DE2327902A1 - Halocyclopropane - Google Patents

Halocyclopropane

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DE2327902A1
DE2327902A1 DE19732327902 DE2327902A DE2327902A1 DE 2327902 A1 DE2327902 A1 DE 2327902A1 DE 19732327902 DE19732327902 DE 19732327902 DE 2327902 A DE2327902 A DE 2327902A DE 2327902 A1 DE2327902 A1 DE 2327902A1
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anesthetic
compound
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anesthetics
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Application number
DE19732327902
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English (en)
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Charles A Billings
Gerald J O'neill
Charles W Simons
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WR Grace and Co
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WR Grace and Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C23/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C23/02—Monocyclic halogenated hydrocarbons
    • C07C23/04—Monocyclic halogenated hydrocarbons with a three-membered ring

Description

Halocyclopropane
Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte als Anästhetika geeignete Halocyclopropane, ein Verfahren zur Herstellung derselben, ferner diese Verbindungen enthaltende anästhetische Mischungen und ein Verfahren zur Anästhesierung von Säugetieren, und Menschen unter Verwendung dieser Verbindungen.
Wenngleich einige Halogenkohlenwasserstoffe "als geeignete Anästhetika bekannt geworden sind, so ist doch deren Wirkungsmechanismus in physiologischer Hinsicht und der Zusammenhang der toxischen und therapeutischen Eigenschaften in Bezug auf die Unterschiede der verhältnismäßig ähnlich aufgebauten Verbindungen kaum erforscht. Aufgrund dieser Situation liegt das Auffinden weiterer Subtitanzen mit einer gewünschten Kombination von Eigenschaften für Anästhesiezwecke außerhalb jeder Routinearbeit.
3 0 9 8 5 1/116
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel I
X
Br
in der X ein Wasserstoff- oder Bromatom bedeutet, wie beispielsweise l,l-Dibrom-2,2-difluoreyclopropan und l-Brom-2,2-difluorcyclopropan, welches eine neue Verbindung ist, eine ausgezeichnete Wirksamkeit als allgemeines Anästhetikum für Menschen und Säugetiere besitzen und als Inhalationsanasthetika verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft demzufolge ein Anästhesieverfahren für Tiere und Menschen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man dem Lebewesen eine Vex^bindung der allgemeinen Formel I verabfolgt.
Die neue Verbindung kann durch Umsetzung eines CFp-Carbens mit einem Olefin nach dem Verfahren von Sargent (J. Org. Chem., 1970, 35(3), 678-82) hergestellt werden. Das CFg-Carben wird durch thermische Spaltung aus Hexafluorpropylenoxxd erhalten; diese Verbindung kann verhältnismäßig einfach synthetisiert werden wie es in J. Org. Chem. 1966, 31, 2312, beschrieben ist. Die Umsetzung verläuft nach folgendem Schema:
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CF3CF CF2O 1850C • CF2 + CF3C(O)F
: CF2 \ /
+ C=C- -
I 		C
A		 -C-
A		 CF2
Es mui6 bemerkt werden, daß diese Synthese nicht immer die gewünschte Verbindung ergibt, vermutlich weil in einigen Fällen entweder die Cyclisierung nicht auftritt oder bei einer Cyclisierung die erhaltenen cyclischen Verbindungen bei den carbenerzeugenden Temperaturen instabil sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur
Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I in der X
ein Wasserstoffatom ist, indem man Difluorcarben mit Bromäthylen umsetzt.
l,l-Dibrom-2,2-difluoreyelopropan kann durch Umsetzung des entsprechend geeigneten Halocarbens mit Vinylidenfluorid erhalten werden. Das Carben wird in Gegenwart des Vinylidenfluorids
durch thermische Zersetzung der entsprechenden Phenyl-(trihalomethyl)-quecksilberverbindung erzeugt, wie es von Seyferth et al in J. Am. Chem. Soc, 1956, 87, 4259-70, beschrieben ist. Die Gesamtreaktion erfolgt nach dor folgenden Gleichung:
ρ π Wo-PRr. + pt? -PTT Benzol 8O-9O°CV
C6H5HgCBr3 + CF2-CH2 ^
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei Zimmertemperatur flüssig; sie können in Behältern gelagert werden, die auch für konventionelle Anästhetika mit vergleichbarem Siedepunkt gebräuchlich sind wie beispielsweise für Bromchlortrifluoräthan (Halothane); diese Verbindungen können mit üblichen Narkosevorrichtungen verabfolgt werden, mit denen flüssige Anästhetika verdampft und mit Luft, Sauerstoff oder anderen Gasen, die die Respiration unterstützen, vermischt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner in Mischungen mit pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Stabilisatoren wie beispielsweise Thymol oder in Kombination mit ein oder mehreren bekannten Inhalationsanasthetika verwendet werden wie beispielsweise mit Lachgas, Äther, Halothan, Chloroform und 2,2-Dichlor-l,l-difluoräthylmethylather (Methoxyfluoran).
Die Erfindung betrifft ferner eine Anästhesiemischung, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine Verbindung der allgemeinen Formel I und eine andere anästhetische Verbindung und/oder Sauerstoff in einer Menge enthält, die die Respiration unterstützt. Die Anästhesiemischung kann 0,5 bis 10 Vol$ der Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten. Bei Mengen im unteren Konzentrationsbereich wird schnell eine leichte Anästhesie erzeugt, während bei höheren Konzentrationen sehr schnell eine tiefe Anästhesie erreicht wird.
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Weitere verwandte Halocyclopropane die als Anästhetika verwendet werden können, sind in unserer deutschen Patentanmeldung (Akte IO363) vom 28. Mai 1973 beschrieben.
Im folgenden soll die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert werden, wobei sich alle Mengenangaben auf das Gewicht beziehen.
Beispiel 1
Ein mit einem Magnetrührwerk ausgerüsteter Autoklav aus rostfreiem Stahl ohne Füllkörper wurde mit 30 Gewichtsteilen Phenyltribrommethy!quecksilber beschickt, verschlossen und evakuiert. Anschließend wurden 66 Gewichtsteile ^Benzol eingesogen. Der
Autoklav wurde dann bis zu 15S75 kg/cm Druck mit' Vinylidenfluorid, in diesem Fall ^3 Gewichtsteilen, beschickt. Anschließend wurde der Autoklav 2k Stunden auf 80 bis 90 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, die flüchtigen Bestandteile wurden durch Entlüften entfernt- und die zurückbleibende Flüssigkeit isoliert. Diese enthielt das Cyclopropan, das zuerst mit einer Teflonring-Drehbandkolonne und anschließend durch präparative Dampfphasenchromatographie gereinigt wurde. Es wurde l,l-Dibrom-2,2-difluorcyclopropan mit einem Molekulargewicht von 236, einem Siedepunkt von 110 bis 111°C und einer Dichte von d^° = 2,147 g/ml erhalten.
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Beispiel 2
1 Gewichtsteil 4-t-Butylpyrocatechol wurde in einen Autoklaven aus rostfreiem Stahl gegeben, der abgedichtet, evakuiert und auf -78 C gekühlt wurde. Anschließend wurde der Autoklav mit 116,2 Gewichtstellen 1-Vinylbromid und 46,4 Gewichtsteilen Hexafluorpropylenoxid beschickt. Die Mischung wurde 8 Stunden bei 185 C erwärmt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde der Autoklaveninhalt in eine Kühlfalle von -1960C gebracht. Die unter Zimmertemperatur siedenden Bestandteile wurden abgetrieben und der Rest durch präparative Dampfphasenchromatographie gereinigt. Es wurde l-Brom-2,2-difluorcyclopropan mit einem Molekulargewicht von 157, einem Siedepunkt von 68 bis 68,5 C
20
und einer Dichte von du = 1,725 g/ml erhalten.
Beispiel 3
Die physiologischen Wirkungen dieser beiden Cyclopropane wurden wie folgt festgestellt, wobei man nach einem Standardverfahren zur Bewertung von Inhalationsanästhetika arbeitete wie es analog von Robbins in J. Pharmacology and Experimental Therapeutica, 1946, 86, 197? beschrieben ist.
In einer Drehtrommel wurden Mäuse 10 Minuten lang dem Anästhetikum ausgesetzt. Anschließend wurden die Kneifreflexe, die Cornealreflexe und die Rückkehr des Aufrechtreflexes beobachtet.
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Es wurden mindestens vier eingestellte Dosierungen benutzt, um die Mindestkonzentration zu bestimmen, um 50 % der Versuchstiere zu betäuben - der sogenannte AC5Q-Wert - und ferner die Mindestkonzentration um 50 % der Mäuse abzutöten - der LDj-q-Wert. Anschließend wurde der Anästhesieindex (AI) aus diesen Mindestkonzentrationen berechnet. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt.
Tabelle I
Cyclopropan AC50 LD50 AI
(in V0IJ6)
I l,l-Dibrom-2,2-
difluor- 0,25 3,0 12
II l-Brom-2,2-
difluor- <1,5$ *\% 2-3
Zum Vergleich wurde ein übliches Anästhetikum, nämlich das unter der Bezeichnung Halothan bekannte 1,1,l-Trifluor-2-brom-2-chloräthan eingesetzt, das unter den gleichen Versuchsbedingungen einen AI-Wert von 3»2 besaß. Dieses zeigt deutlich, d.aß Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgezeichnete Anästhetika sind, die eine niedrige Toxizität besitzen.
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Beispiel h
Es wurde in Versuchen die Konzentration der Verbindung der allgemeinen Formel I festgestellt, die in Anästhesiemischungen praktisch geeignet sind; die Werte sind in der folgenden Tabelle II wiedergegeben:
Tabelle II Konzentration
in .Vo 156
Cyclopropan 0,1 - 5
0,5 - 10
I
II
309851/1 166

Claims (2)

  1. - 9 - _ 2377902
    Ansprüche
    l-Brom-2,2-difXuorcyclopropan.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von l-Brom-^^-difluorcyclopropan, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Difluorcarben mit Bromäthylen umsetzt.
    3· Eine Anästhesiemischung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der allgemeinen Formel I
    in der X ein Wasserstoff- oder ein Bromatom ist, und ein anderes Anästhetikum und/oder Sauerstoff enthält.
    ue:kö
    309881/1166
DE19732327902 1972-06-02 1973-06-01 Halocyclopropane Pending DE2327902A1 (de)

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US25908672A 1972-06-02 1972-06-02
US00258957A US3825606A (en) 1972-06-02 1972-06-02 Fluorocyclopropanes as inhalation anesthetics

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