CN111867602A - 输送靶向呼吸道的两亲性生物活性物质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于靶向呼吸系统，特别是上呼吸道系统的水基制剂，包括羟丙基‑β‑环糊精、选自由蓝桉油和鱼腥草油所组成的群组的精油。该制剂通过具有受控的加热器的吸入器作为蒸气输送。

Description

输送靶向呼吸道的两亲性生物活性物质的方法
技术领域
本发明涉及用于治疗呼吸道的炎性疾病，特别是用于治疗上呼吸道的炎性疾病的组合物。
背景技术
哮喘和慢性阻塞性肺脏疾病(COPD)是影响全球数以百万人的阻塞性气道疾病。支气管扩张剂和抗炎药是缓解与这些疾病相关的轻微至中度症状的常见药物。然而，这些药物只在短期内对患者有效，并与一些全身性副作用相关。同时，由市面上的吸入器装置输送的药物仅限于水溶性药物，而非水溶性药物不能被有效地输送以缓解呼吸道不适。另外，通过吸入器进行的药物输送不与吸入同步，在施用时可能导致剂量过度或不足。有需要研发有效的新型药物输送系统，更佳地管理呼吸道疾病。
发明内容
本发明涉及一种组合物，当该组合物处于65至75℃的温度时，其蒸发成液滴尺寸为1至10微米的蒸气。
一个示例性实施例是一种组合物，其包括羟丙基-β-环糊精(HP-CD)、精油、水，任选地包括表面活性剂，并任选地包括稳定剂。精油选自由蓝桉油(Eucalyptus Globulusoil)和鱼腥草油(Houttuynia cordata oil)所组成的群组。表面活性剂是聚山梨醇酯(polysorbate)。稳定剂是多羟基醇(polyhydroxy alcohol)。
本文讨论了其他示例性实施例。
附图说明
图1示出了加热至65℃、80℃和90℃时来自制剂1(a)、2(b)和3(c)的α-蒎烯(α-pinene)、柠檬烯(limonene)和桉油醇(eucalyptol)的蒸发量(n＝3)。
图2示出了最大蓝桉油装载(loading)与聚山梨醇酯20比HP-CD(T20/HP-CD)的关系。曲线拟合通过OriginLab完成。
图3示出了在65℃下来自制剂5的蒸气的一般尺寸分布。
图4示出了在37L/min的泵流量率下，在不同NGI阶段(n＝3)中来自制剂5的沉积蒸发含量的重量分布。阶段1至7的截止(cut-off)尺寸分别为10.464、5.735、3.591、2.083、1.215、0.735和0.470微米。
图5示出了加热30分钟期间制剂5的蒸发。(a)：α-蒎烯；(b)：柠檬烯；(c)：桉油醇。
图6示出了体内蒸气液滴沉积研究中在不同吸入时间中沉积在器官中的API量(n＝4-5；排除了离群值以便平均计算)。
图7示出了体内蒸气沉积研究中在不同吸入时间上呼吸道系统(URS)和整个呼吸系统(RS)中的API分布(n＝4-5；排除了离群值以便平均计算)。
具体实施方式
示例性实施例涉及一种组合物/制剂，其包括羟丙基-β-环糊精(HP-CD)、精油、水，任选地包括表面活性剂，并任选地包括稳定剂。精油是蓝桉油或鱼腥草油。表面活性剂是聚山梨醇酯。稳定剂是多羟基醇。当组合物/制剂处于65至75℃的温度时，它可以以液滴尺寸为1至10微米的蒸气的形式输送到患者的呼吸道。
桉树油抑制花生四烯酸(arachidonic acid)代谢和炎症中涉及的细胞因子生产，并具有一些医学功能，例如祛痰(expectorant)、镇咳(antitussive)、去鼻塞(nasaldecongestant)、镇痛(analgesic)、抗菌、抗氧化、抗炎和抗痉挛(antispasmodic)。桉树油提供了缓解哮喘和COPD症状的另选方法。包括桉油醇、蒎烯和柠檬烯的桉树油中的官能化合物(或活性药物成分)具有抗炎、支气管扩张和免疫刺激特性。吸入桉树油中的活性成分对哮喘和COPD患者是有利的。
鱼腥草油具有加强免疫系统、抗病原细菌、抗敏和抗炎的作用。鱼腥草油对治疗哮喘和COPD患者有效。鱼腥草油可以治疗或减轻上呼吸道不适。
为了通过吸入将精油输送到呼吸道中以治疗诸如哮喘和COPD的疾病，精油必须以蒸气形式输送，这可以透过煮沸来实现。然而，精油的沸点非常高。例如，在大气压力下，桉树油的沸点在176至177℃的范围内，这是难以实现的，并且会导致热解(pyrolysis)和形成毒素和有害物质。示例性实施例通过在水基溶剂中配制蓝桉油或鱼腥草油，将精油的沸点降低至低于75℃的温度，并且在这个较低温度(即，低于75℃)的加热期间产生足够量的制剂蒸气，从而解决上述问题。鉴于精油不与水混溶，使用两亲性赋形剂(包括环糊精(cyclodextrin)和任选地包括聚山梨醇酯/多羟基醇)来使蓝桉油/鱼腥草油溶于制剂中。
环糊精是衍生自淀粉的环状低聚糖。环形结构的内表面是疏水的，而外表面是亲水的。疏水腔可以困住非水溶性分子，而亲水性表面令精油-环糊物复合物可溶于水。
在一个示例性实施例中，环糊精包括α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。在一个示例中，环糊精包括羟丙基-β-环糊精(HP-CD)。HP-CD将蓝桉油或鱼腥草油包封在内表面中，而它的外表面是疏水的，使得HP-CD提高蓝桉油或鱼腥草油在水中的可溶性，并减少存储期间油的降解和蒸发。当HP-CD将蓝桉油或鱼腥草油包封在内表面中时，包含HP-CD、精油和水的溶液可以是清澈的溶液。
在一个示例性实施例中，聚山梨醇酯(也称为
Figure BDA0002686044150000031
)使精油(例如蓝桉油)可溶于水性制剂。不同链长的分子具有不同的亲水亲油平衡(HLB)值。聚山梨醇酯20、40和60的HLB值分别是16.7、15.6和14.9。在一个示例性实施例中，组合物/制剂包括聚山梨醇酯20。在一个示例性实施例中，多羟基醇是丙二醇。
在一个示例性实施例中，以组合物的重量％计算，组合物/制剂包括1.6％至28％的HP-CD、3％至25％的聚山梨醇酯20、0.8％至7％的蓝桉油，以及41％至94％的水。在一个示例性实施例中，以组合物的重量％计算，组合物基本上由1.65％至27.2％的HP-CD、3.24％至24.4％的聚山梨醇酯20、0.825％至6.8％的蓝桉油，以及41.52％至93.57％的水组成。
在一个示例性实施例中，以组合物的重量％计算，组合物基本上由约3.6％的HP-CD、约3.24％的聚山梨醇酯20、约0.825％的蓝桉油，以及约92.26％的水组成。在一个示例性实施例中，以组合物的重量％计算，组合物基本上由约1.65％的HP-CD、约3.96％的聚山梨醇酯20、约0.825％的蓝桉油，以及约93.57％的水组成。
在一个示例性实施例中，以组合物的重量％计算，组合物基本上由约27.2％的HP-CD、约24.4％的聚山梨醇酯20、约6.8％的蓝桉油，以及约41.52％的水组成。在一个示例性实施例中，以组合物的重量％计算，组合物基本上由约9.06％的HP-CD、约8.13％的聚山梨醇酯20、约2.27％的蓝桉油，以及约80.54％的水组成。
在一个示例性实施例中，组合物基本上由约14.8％的HP-CD、约0.68％的蓝桉油、约79.52％的水，以及约5％的丙二醇组成。在一个示例性实施例中，组合物基本上由约11％的HP-CD、约0.18％的鱼腥草油，以及约88.82％的水组成。
在一个示例性实施例中，以组合物的重量％计算，组合物包括0.3％至0.7％的鱼腥草油、5％至11％的聚山梨醇酯20、5％至11％的HP-CD，以及77％至89％的水。
在一个示例性实施例中，以组合物的重量％计算，组合物基本上由0.35％至0.7％的鱼腥草油、5.5％至10.9％的聚山梨醇酯20、5.5％至10.9％的HP-CD，以及77.58％至88.65％的水组成。在一个示例性实施例中，以组合物的重量％计算，组合物基本上由约0.35％的鱼腥草油、约5.5％的聚山梨醇酯20、约5.5％的HP-CD，以及约88.65％的水组成。
在一个示例性实施例中，制剂/组合物采用蒸气的形式，蒸气的液滴尺寸是1至10μm。在一个示例性实施例中，蒸气处于约65至75℃的温度。组合物/制剂在吸入器中形成。在一个示例性实施例中，组合物/制剂包含在喷雾器(nebulizer)中。
在一个示例性实施例中，当制剂/组合物处于65至75℃的温度时，制剂/组合物蒸发成1至10微米的液滴/粒子尺寸。液滴/粒子尺寸是可吸入的尺寸，其提升了将液滴/粒子输送到用户的呼吸道的效率。尺寸为1至10微米的液滴/粒子可以有效地沉积在用户的呼吸道中，因此可以治疗与呼吸道相关的炎性疾病。
在一个示例性实施例中，多于50％从制剂/组合物产生的液滴/粒子具有4至10μm的尺寸，这使液滴/粒子有效沉积在用户的上呼吸道中，用于治疗与上呼吸道相关的疾病。在一个示例性实施例中，与上呼吸道相关的疾病包括哮喘和COPD等。
在一个示例性实施例中，组合物/制剂处于低于70℃的温度。在一个示例性实施例中，组合物/制剂处于的温度是65℃。在一个示例性实施例中，在65℃下来自制剂的蒸气具有7.20±0.36微米的液滴尺寸。在37L/min的泵流量率下，蒸气的质量中数气动粒径(massmedian aerodynamic diameter)被测量为8.48±0.26μm，而超过70％的沉积物大于4微米。
在一个示例性实施例中，HP-CD将精油完全包封于HP-CD的疏水腔中，使得精油可溶于水。
示例性实施例提供了包含或存储有本文所述的制剂/组合物的吸入器。制剂/组合物通过吸入器作为蒸气输送，当制剂/组合物处于65至75℃的温度时，蒸气具有1至10微米，特别是4至10微米的液滴/粒子尺寸。在一个示例性实施例中，吸入器是喷雾器或计量吸入器(MDI)。
现有喷雾器通常透过振动其中的药物溶液来产生蒸气液滴。然而，需要额外的附件例如超声波发生器或压缩机来产生喷雾剂，整个装置的尺寸庞大，并且仅限于医院或家庭使用。此外，喷雾器仅与亲水性药物相容，因为疏水性药物即使通过振动释放也不能有效地分散在药物水溶液中。示例性实施例通过配制本文所述的组合物，使蓝桉油/鱼腥草油可溶于水，并且能够在低于75℃、低于70℃或优选地在65℃下作为蒸气输送，从而解决上述问题。
MDI可携带粉末或溶液形式的药物，通过压缩的推进剂输送，以形成喷雾剂。然而，装置仅可通过口部吸入。因此，大部分药物将困在口腔中，不能被输送至呼吸系统的目标位置。示例性实施例通过提供与吸入同步并防止施用期间剂量过度或不足的吸入器，解决上述问题。
一个示例性实施例提供包括荚体(pod)和加热器的吸入器。Pod包括本文所述的组合物/制剂。加热器被配置成将组合物/制剂加热至65至75℃。
在一个示例性实施例中，加热器被配置成将组合物/制剂加热至低于70℃。在一个示例性实施例中，加热器被配置成将组合物/制剂加热至65℃。
示例性实施例提供了治疗有需要的对象的呼吸道的炎性疾病的方法。该方法包括对对象施用本文所述的组合物/制剂。该组合物/制剂包含在吸入器中。在一个示例性实施例中，炎性疾病可以是哮喘或慢性阻塞性肺脏疾病。
在一个示例性实施例中，当制剂/组合物被加热至65至75℃、低于70℃，或65℃的温度时，它蒸发成尺寸为1至10微米的液滴。包含精油的活性药物成分的1至10微米的液滴可以沉积在对象的呼吸道中，从而治疗呼吸道疾病。
在一个示例性实施例中，当制剂/组合物被加热至65至75℃、低于70℃，或65℃的温度时，它蒸发成尺寸为4至10微米的液滴。包含精油的活性药物成分的4至10微米的液滴可以沉积在对象的上呼吸道中，从而治疗上呼吸道疾病。
在一个示例性实施例中，组合物的蒸气由对象吸入1至10分钟，以治疗上呼吸道的炎性疾病。在一个示例性实施例中，组合物的蒸气由对象吸入1至5分钟，以治疗上呼吸道的炎性疾病。
在一个示例性实施例中，在1至5分钟的吸入时间中，多于50％的API沉积在上呼吸道中。对象吸入组合物/制剂的蒸气1至5分钟，以治疗上呼吸道的炎性疾病。在一个示例性实施例中，对象吸入组合物/制剂的蒸气10至15分钟，以治疗整个呼吸道的炎性疾病。在一些实施例中，API代表活性药物成分。在一些实施例中，它代表精油中的一个或多个功能化合物。例如，在蓝桉油中，API是α-蒎烯、柠檬烯和桉油醇。
示例性实施例提供了制造本文所述的组合物/制剂的方法。将HP-CD混入水中，以获得HP-CD溶液。在室温下对HP-CD溶液添加精油，并且任选地添加表面活性剂/任选地添加稳定剂，以获得混合物。在一些实施例中，将混合物涡旋，然后脱气，以获得制剂/组合物。在一些实施例中，表面活性剂是聚山梨醇酯。在一些实施例中，稳定剂是多羟基醇。
在一个示例性实施例中，将1.6％至28％(w/w)的HP-CD混入41％至94％(w/w)的水，以获得HP-CD溶液。在室温下将0.8％至7％(w/w)的蓝桉油和3％至25％(w/w)的聚山梨醇酯20添加到HP-CD溶液中，并持续地搅拌，以获得混合物。将混合物涡旋1分钟和脱气30秒，以获得制剂/组合物。
在一个示例性实施例中，将1.65％至27.2％(w/w)的HP-CD混入41.52％至93.57％(w/w)的水，以获得HP-CD溶液。在室温下将0.825％至6.8％(w/w)的蓝桉油和3.24％至24.4％(w/w)的聚山梨醇酯20添加到HP-CD溶液中，并持续地搅拌，以获得混合物。将混合物涡旋1分钟和脱气30秒，以获得制剂/组合物。
如本文和权利要求所用，在数字标示(例如温度、时间、量、百分比和浓度，包括范围)前使用术语“约”时，表示近似值可以有±10％、±5％或±1％的差异。
如本文和权利要求所用，术语“精油”表示包括一个或多个API的浓缩疏水性液体。
如本文和权利要求所用，术语“对象”在本文中以其最广泛的含义使用。在特定实施例中，对象可以是动物，特别是选自哺乳类种类的动物，包括大鼠类、兔类、牛类、绵羊类、猪类、犬类、猫类、小鼠类、马类和灵长类，特别是人类。
示例
示例1--仪器
气相层析火焰游离检测器(GC-FID)
GC-FID分析在Agilent 7890A仪器上进行，该仪器配备有火焰游离检测器和DB-5MS柱(30m x 0.32mm x 0.25μm)毛细管柱。以1mL/min的流量率将氮气用作载气，在不分流模式下注入的体积为1μL。开始时将烘箱温度设为45℃ 3分钟，然后以8℃/min提升至85℃并保持1分钟。然后柱温度以5℃/min提升至100℃，随后以4℃/min提升至120℃。以40℃/min将温度升温至280℃并保持5分钟。注入口和检测器温度分别保持在200℃和280℃。从在谱上不同保留时间的峰面积构建的校准曲线分析分析物含量。参考标准的保留时间(min)：14.02(α-蒎烯)、17.00(柠檬烯)、17.14(桉油醇)。
气相层析质谱仪(GC-MS)
GC-MS分析在Agilent 7890B仪器上进行，该仪器配备有Agilent 5977B质谱检测器和DB-5MS柱(30m x 0.25mm x 0.25μm)毛细管柱。以1.2mL/min的流量率将氦气用作载气，在不分流模式下注入的体积为1μL。开始时将烘箱温度设为45℃3分钟，然后以8℃/min提升至85℃并保持1分钟。然后柱温度以5℃/min提升至100℃，随后以4℃/min提升至120℃。以40℃/min将温度升温至280℃并保持5分钟。运行后的温度保持在45℃4分钟。注入口和辅助加热器温度分别保持在300℃和280℃。在5分钟的溶剂延迟时间后由质谱仪检测分析物。使用选择离子监测(SIM)模式从在谱上不同保留时间及质荷比(m/z)的峰面积构建的校准曲线分析分析物含量。在SIM时间段＝5分钟的参考标准的质荷比(m/z)和数量(quantifier)：α-蒎烯[77、93(数量)]；柠檬烯[93、121(数量)]；桉油醇[111(数量)、154]。
激光衍射系统
蒸气的液滴尺寸由激光衍射系统(Malvern)表征。该仪器在开放式配置下操作，并配备有5mW的氦-氖激光器，以在633nm散射液滴，以供测量。从激光衍射软件获得液滴的粒子尺寸分布。Dn(10)、Dn(50)和Dn(90)反映了散射粒子的数量分布，它们对应于分离分布的最低10％、50％和90％的粒子的直径。
新一代撞击器(NGI)
通过NGI(科普利科技)表征蒸气的空气动力液滴尺寸。
仪器的出口连接到HCP5高流量真空泵(科普利科技)以产生通过撞击器的气流。NGI系统以37L/min运行。在阶段1至7和微孔收集仪(MOC)的收集杯的截止直径相应地为10.464μm、5.735μm、3.591μm、2.083μm、1.215μm、0.735μm和0.470μm。沉积的蒸气的质量中数气动粒径(MMAD)由科普利吸入试验分析软件(CITDAS)(科普利科技)确定。
示例2
制剂1的制备：
首先在室温下将HP-CD(1.0g)溶于水(10g)中，将蓝桉油(0.1mL)添加至该HP-CD溶液，并持续地搅拌。将混合物涡旋1分钟，并允许搅拌15分钟，以得出清澈的制剂。
制剂2至5的制备：
在室温下将HP-CD溶于水中，将蓝桉油与聚山梨醇酯20(T20)的混合物添加至该HP-CD溶液，并持续地搅拌。将混合物涡旋1分钟，然后脱气30秒，以得出淡黄色的制剂。下面的表1总括了制剂的组成。
表1制剂2至5的制备
Figure BDA0002686044150000101
Figure BDA0002686044150000111
制剂6的制备：
将HP-CD(16.28g)溶于蒸馏水(87.47g)中，并以600rpm搅拌15分钟。通过0.2微米的PES膜过滤溶液。将蓝桉油(0.680g)添加至滤液(94.32g)，并以600rpm搅拌18小时，以得出清澈的溶液。将丙二醇(PG)(5g)添加至该溶液，然后以600rpm搅拌10分钟，以得出清澈的溶液。表2总括了制剂6的制备。
表2制剂6的制备
Figure BDA0002686044150000112
制剂7的制备：
将HP-CD(12.10g)溶于蒸馏水(97.70g)中，并以600rpm搅拌15分钟。然后通过0.2微米的PES膜过滤溶液。将鱼腥草油(0.180g)添加到滤液(99.82g)，并以600rpm搅拌18小时，以得出清澈的溶液。表3总括了制剂7的制备。
表3示出了制剂7的制备
Figure BDA0002686044150000121
制剂8的制备：
通过搅拌5分钟，混合鱼腥草油(0.035g)与聚山梨醇酯20(0.55g)。将溶液标记为“溶液A”。在单独的小瓶中，通过涡旋1分钟将HP-CD(0.55g)溶于鱼腥草(8.865g)的芳香水剂中。将溶液标记为“溶液B”。然后混合溶液A与溶液B，随后涡旋1分钟和脱气30秒，以得出清澈的溶液。
示例3--GC-FID对不同温度下的蒸发量的分析
通过GC-FID分析来自加热的制剂的蒸气中的活性药物成分(API)含量。将吸入器装置预加热至65℃、80℃或90℃。吸入器装置的排气管连接到泵(流量率＝1.2L/min)，其出口连接到空气采样袋的阀门。然后将约1mL制剂加入吸入器的荚体中并加热至指定温度1分钟。然后打开泵40秒以将所产生的蒸气引导到空气采样袋中。密封空气采样袋后，将5mL正己烷注入袋中，以溶解所收集的蒸气。然后收集漂洗过的己烷溶液，以用于α-蒎烯、柠檬烯和桉油醇含量的GC-FID分析。
示例4--确定来自制剂/组合物的蒸气的液滴尺寸
通过激光衍射系统测量蒸气的液滴尺寸。将其中三分之一填充有制剂的玻璃培养皿在仪器的发射器和接收器之间加热至65℃，并持续地搅拌。收集来自蒸气的信号至少5分钟。计算1分钟间隔的结果的平均值。对所有样品进行三次测量。
示例5--来自制剂/组合物的蒸气的气动液滴尺寸的体外评估
通过体外撞击器模型测量蒸气的气动液滴尺寸。将含有20mL制剂的100mL圆底烧瓶连接至NGI系统。将制剂加热至65℃，并且以37L/min的流量率将其泵送至NGI系统10分钟。在整个泵送过程中，制剂的温度保持在65℃。在泵送后，立即将收集阶段1至7和MOC的沉积含量称重，以避免蒸发。通过使用科普利吸入试验分析软件(CITDAS)分析残留物的重量，获得蒸气的平均质量中数气动粒径(MMAD)。对所有样品进行三次测量。
示例6--筛查(screening)加热期间制剂中产生的有害化学物质
通过外包(outsourcing)，筛查制剂/组合物的蒸气中的有害有机化学物质。将制剂在100℃下回流1小时，并送至认可的试验和认证实验室进行分析。筛查根据修改的美国药典(USP)章节<467>方案进行，即，使用顶空GC-MS，而不使用顶空GC-FID检测系统。
示例7--加热30分钟期间来自制剂的蒸气的API含量的评估
通过GC-MS分析加热30分钟期间从制剂释放的蒸气中的API含量。首先将吸入器装置预加热至65℃。吸入器装置的排气管连接到泵(流量率＝6.0L/min)。然后将约1mL制剂加入至吸入器的荚体中并加热至指定温度1分钟。然后持续地打开泵30分钟。在1、5、10、15、20、25和30分钟的时间点，通过将空气采样袋连接至泵的出口，收集约0.4至0.5L的蒸气。密封空气采样袋后，将5mL正己烷注入袋中，以溶解所收集的蒸气。然后收集漂洗过的己烷溶液以用于GC-MS分析。
示例8--结果
1.制剂的制备：
制备了一系列的水基蓝桉油制剂和鱼腥草油制剂。通过添加HP-CD和/或聚山梨醇酯20和/或丙二醇，使精油可溶于水。这需要在室温下混合各成分，直至溶液变得清澈。在没有聚山梨醇酯20的情况下，含有HP-CD的制剂需要更长的制备时间。额外15分钟的混合步骤确保了所有精油被包封在HP-CD的疏水腔中，这可见于溶液在混合期间从浑浊变得清澈。
制剂1显示HP-CD本身也能够使相同量的精油溶于水中，而不需使用表面活性剂。然而，由于HP-CD的成本昂贵，且摩尔取代度高，因此大规模生产该制剂将涉及相对高的生产成本。由于聚山梨醇酯成本相对地低，部分HP-CD能被HLB为16.7的聚山梨醇酯(即，聚山梨醇酯20)取代来使精油溶于水中。当使用较少量HP-CD时，制剂加入表面活性剂可改善精油的水溶性。制剂2证明了添加3.24％(w/w)的表面活性剂会使HP-CD含量降低60％(w/w)，以溶解0.825％(w/w)的精油。当聚山梨醇酯20的含量增加至3.96％时，观察到HP-CD含量进一步减少22％(w/w)，得出如制剂3中观察到的清澈溶剂。
2.制剂在不同温度下的蒸发：
通过研究在不同温度下的API的蒸发，确定制剂的工作温度。这通过收集由吸入器装置加热的制剂所产生的蒸气而实现，当中使用1.2L/min的泵来将蒸气从吸入器引导到空气采样袋以进行收集。α-蒎烯、柠檬烯和桉油醇的蒸发量通过将所收集的蒸气溶于己烷来研究，并通过GC-FID分析。
制剂1、2和3各自在65℃、80℃和90℃下通过吸入器装置试验。这三个制剂含有相同量的蓝桉油(即，0.825％w/w)，但聚山梨醇酯20比HP-CD的比率不同，分别为0、0.9和2.4。图1呈现了来自制剂的α-蒎烯、柠檬烯和桉油醇的蒸发量。在65℃下，制剂1、2和3在蒸气中释放～0.013至0.015mg的α-蒎烯。将加热温度提高至80℃和90℃不会显著地提高API的浓度。制剂1和3呈现类似的趋势，在三个加热温度下释放0.002至0.007mg的柠檬烯。相较于这两个制剂，制剂2在65℃和80℃下所释放的柠檬烯蒸气分别增加六倍和两倍。然而，制剂1和3在90℃下释放的柠檬烯蒸气量大致相似。由于桉油醇是蓝桉油的主要成分，蒸气释出量较三种API相对多。当制剂1从65℃加热至90℃时，蒸气中的桉油醇量从0.17mg增加至0.54mg。来自制剂2的桉油醇蒸气在65℃和90℃下保持在0.2至0.3mg。当制剂加热至80℃时，该量增加至0.4mg。制剂3在65℃下释放0.14mg桉油醇蒸气。将加热温度提高至80℃和90℃使桉油醇量增加至0.23至0.25mg。
虽然制剂在90℃下释放相对大量API，但是进一步示例将65℃选择为加热温度，因为在该条件下可释放类似量的API。此外，工作温度低于75℃，优选65℃可以降低吸入蒸发的制剂期间上呼吸区域烧伤的风险。特别地，在65℃下可释放类似量的制剂2的API。
3.制剂的油装载：
基于蓝桉油的最大装载与聚山梨醇酯20比HP-CD的重量比之间的关系，研究制剂。通过以不同聚山梨醇酯20比HP-CD的比率对制剂引入最大可能量的精油，同时不会在搅拌后使溶液混浊，从而进行分析。在聚山梨醇酯20比HP-CD的比率为0至11.4时，制剂中的水含量保持在60％至45％，以确保HP-CD完全溶解于水。
图2总括了最大精油装载与聚山梨醇酯20比HP-CD的比率之间的关系。当聚山梨醇酯20比HP-CD的比率为2.4时，油装载增加至约8％。当聚山梨醇酯20比HP-CD的比率增加至11.4时，最大油装载保持在～8％。从拟合的曲线得出等式A，以确定每个聚山梨醇酯20比HP-CD的比率下制剂中的最大油装载，其中术语“CR”表示聚山梨醇酯20比HP-CD。
等式A：
Figure BDA0002686044150000151
制剂的另一个示例基于聚山梨醇酯20比HP-CD的比率为0.9的制剂2。若以0.9取代等式A中的CR，将得出6.8％的最大油装载，得出制剂4。对于通过吸入35mg蓝桉油的每日剂量，假设每个剂量使用1g制剂，制剂4将提供68mg精油。为了将精油供给保持在安全吸入限制中，将制剂4稀释三倍，命名为制剂9。这个制剂9中的精油浓度是23mg/g，其在建议每日剂量内。
4.确定来自制剂的蒸气的液滴尺寸：
通过激光衍射系统测量在65℃下从制剂9产生的蒸气液滴的尺寸。在培养皿中加热样品以便测量。这确保了样品表面产生足够蒸气以供检测。图3示出了所测量的蒸气呈现单峰粒子，平均Dn(50)粒子直径为7.20±0.36微米(表4)。
表4在65℃下来自制剂5的蒸气的液滴尺寸(n＝3)
Figure BDA0002686044150000161
1Dn(10)＝分离分布的最低10％的粒子的直径
2Dn(50)＝分离分布的最低50％的粒子的直径
3Dn(90)＝分离分布的最低90％的粒子的直径
4跨距＝[Dn(90)-Dn(10)]/Dn(50)
5.来自制剂的蒸气的气动液滴尺寸的体外评估：
通过新一代撞击器(NGI)在体外分析来自制剂5的蒸气的气动液滴尺寸。以37L/min的流量率将制剂在加热至65℃期间产生的蒸气泵入NGI中10分钟。来自制剂的蒸发含量沉积在NGI阶段中，对应于所试验的流量率的不同截止尺寸。
图4总括了在收集阶段中沉积的蒸发含量的重量分布。阶段1示出了来自蒸气的沉积含量的最大量，随后是阶段2至7。沉积的蒸气的分布给出8.48±0.26微米的平均MMAD，其中超过70％含量大于4微米(表5)。所测量的空气动力液滴尺寸与通过激光衍射系统测量的蒸气的液滴尺寸相关。
表5通过NGI/CITDAS分析的蒸发的制剂5的粒子尺寸分布(n＝3)。
Figure BDA0002686044150000171
5MMAD＝质量中数气动粒径，这是在50％的粒子质量较大和50％的粒子质量较小时定义的直径。
6.筛查制剂加热期间产生的有害物质：
选用制剂4进行有害化学物质的筛查，因为它与其他制剂相比油含量最高。将制剂在100℃下回流1小时，以确保产生了挥发性化学物质以进行表征。根据USP章节<467>筛查了总共59种所列的有机化学物质(属于类别1至类别3)。试验报告指出，这些有机化学物质都不超过USP建议的相应上限。
7.加热30分钟期间来自制剂的蒸气中的API含量的评估
研究了加热期间从制剂5释放的API的蒸发轮廓(profile)。这可以通过使用吸入器将制剂持续地于65℃加热30分钟来实现，其中加热期间每5分钟收集蒸气样品，并通过GC-MS分析这些样品。实验装置通过使用6L/min的泵将蒸气从吸入器引导出去来模拟正常人类呼吸状态，其中在每个时间点收集大约0.4至0.5L的蒸发样品。所选的泵流量率类似于人体静止时的每分钟通气量(由每分钟进出呼吸系统的空气总量定义)。在每个时间点收集的蒸发样品量等于正常人静止时每次呼吸吸入的空气体积(也称为潮气量)。
图5总括了制剂的蒸发轮廓。发现释放的API量在加热1分钟至30分钟之间呈指数下降。由于API是精油的主要成分，因此在蒸气中检测到相对高水平的桉油醇。在一方面，发现柠檬烯含量在蒸气中的三种API中最低。除了它在精油内的含量低之外，这是因为与固定温度下的其他API相比，它的蒸气压相对较低。整体而言，蒸发趋势显示吸入1mL制剂的最佳时间是在15分钟内，因为大多数API在该时间范围内释放。
实施例9--制剂的体内研究
本示例探讨制剂5的体内表现。动物模型被允许吸入从加热至65℃的制剂释放的蒸气。比较了大鼠器官，特别是上呼吸系统和组织中API及其相应代谢物的沉积和生物可用度。还确定了体内试验中动物模型中的API的沉积效率。
对6至8周龄雄性史-道二氏大鼠(香港中文大学罗桂祥综合生物医学大楼)进行体内试验，每只重量为200至220g。在施用制剂之前，用氯胺酮(75mg/kg)/甲苯噻嗪(10mg/kg)混合物麻醉大鼠。
1.动物模型中的蒸气液滴沉积
简言之，将1mL制剂5加入吸入器装置中并在65℃下在固定时间内加热。将20只被麻醉的大鼠分成4组，并允许它们吸入来自加热的制剂的蒸气1、5、10或15分钟(每个时间点n＝5)。在相同的测试条件下，另外四只大鼠在每个时间点吸入超纯水而非制剂，作为阴性对照(每个时间点n＝1)。通过以1.5L/min的流量率对吸入器装置的出口泵气，将来自制剂/水的蒸气输送到低轮廓麻醉面罩(型号VetFlo-0803，Kent Scientific Corporation)。在每个吸入时间点后，立即用过量的氯胺酮-甲苯噻嗪混合物牺牲大鼠。收获喉、气管和肺并在-80℃下储存。
2.从器官和组织中提取API
2.1喉和气管
将冷冻的喉和气管在室温下解冻并记录它们的重量。
整个喉被用于提取API和代谢物，而气管被切成五块以便提取。(所切割的)器官在3mL己烷中涡旋1分钟，上层被转移到10mL的容量瓶中。对这两个器官再重复提取步骤两次。结合上澄液，添加己烷以达到10mL，然后混合。样品通过0.45微米PTFE过滤器过滤，并通过GC-MS分析。
2.2肺
冷冻的肺在室温下解冻。
分别地记录左肺和右肺的重量。获取约0.3g左肺，并切成小片以便提取。通过在冰浴中以100％振幅进行超声波处理(超声波探针声波振动器500瓦，Ultra Autosonic)3分钟，将切割的器官与2mL水混合。然后将混合的器官在3mL己烷中涡旋1分钟，再以7000rcf进行离心分离8分钟。将上澄液转移到10mL容量瓶中。再重复提取步骤两次。结合上澄液，添加己烷，然后混合。样品通过0.45微米PTFE过滤器过滤，并通过GC-MS分析。
3.结果
3.1动物模型中的蒸气液滴沉积
评估制剂5的体内蒸气液滴沉积表现。这是通过使用吸入器装置将1mL制剂加热至65℃以为大鼠产生蒸气来实现的。大鼠吸入制剂1、5、10、15分钟后立即被犠牲。收集来自呼吸系统的器官以分析API含量。
图6总括了呼吸系统中的API的分布轮廓。一般而言，柠檬烯和桉油醇沉积随着吸入时间而增加。发现α-蒎烯的沉积从吸入1分钟到吸入10分钟有所减少。吸入15分钟时，没有发现α-蒎烯沉积。评估了上呼吸区域(URS)对于整个呼吸系统(RS)的沉积API的总量。URS由喉和气管表示，而RS包括喉、气管和肺。图7比较了URS与RS之间三种API的分布。当制剂被吸入1分钟和5分钟时，三种API中超过50％沉积在URS中。在10分钟和15分钟的吸入时间，少于50％的柠檬烯沉积在URS中。

Claims (35)

1.一种组合物，包括：羟丙基-β-环糊精(HP-CD)、精油、水，任选地包括表面活性剂，并任选地包括稳定剂，
其中所述精油选自由蓝桉油和鱼腥草油所组成的群组，
其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯，和
其中所述稳定剂是多羟基醇。
2.如权利要求1所述的组合物，其中以所述组合物的重量％计算，所述组合物包括1.6％至28％的HP-CD、3％至25％的聚山梨醇酯20、0.8％至7％的蓝桉油，以及41％至94％的水。
3.如权利要求1所述的组合物，其中以所述组合物的重量％计算，所述组合物基本上由1.65％至27.2％的HP-CD、3.24％至24.4％的聚山梨醇酯20、0.825％至6.8％的蓝桉油，以及41.52％至93.57％的水组成。
4.如权利要求3所述的组合物，其中以所述组合物的重量％计算，所述组合物基本上由约3.6％的HP-CD、约3.24％的聚山梨醇酯20、约0.825％的蓝桉油，以及约92.26％的水组成。
5.如权利要求3所述的组合物，其中以所述组合物的重量％计算，所述组合物基本上由约1.65％的HP-CD、约3.96％的聚山梨醇酯20、约0.825％的蓝桉油，以及约93.57％的水组成。
6.如权利要求3所述的组合物，其中以所述组合物的重量％计算，所述组合物基本上由约27.2％的HP-CD、约24.4％的聚山梨醇酯20、约6.8％的蓝桉油，以及约41.52％的水组成。
7.如权利要求3所述的组合物，其中以所述组合物的重量％计算，所述组合物基本上由约9.06％的HP-CD、约8.13％的聚山梨醇酯20、约2.27％的蓝桉油，以及约80.54％的水组成。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物基本上由约14.8％的HP-CD、约0.68％的蓝桉油、约79.52％的水，以及约5％的丙二醇组成。
9.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物基本上由约11％的HP-CD、约0.18％的鱼腥草油，以及约88.82％的水组成。
10.如权利要求1至9中任一项所述的组合物，采用蒸气的形式，
其中所述蒸气的液滴尺寸是1至10微米，
其中所述蒸气处于约65至75℃的温度，
其中所述组合物在吸入器中形成。
11.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中当所述组合物处于65至75℃范围内的温度时，所述组合物的蒸气具有1至10微米的液滴尺寸。
12.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中当所述组合物处于65至75℃范围内时，所述组合物的蒸气具有4至10微米的液滴尺寸。
13.如权利要求11和12中任一项所述的组合物，其中所述温度低于70℃。
14.如权利要求11和13中任一项所述的组合物，其中所述温度是65℃。
15.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述HP-CD将所述精油包封于所述HP-CD的疏水腔中，使得所述精油可溶于水。
16.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述聚山梨醇酯是亲水亲油平衡值为14.9至16.7的聚山梨醇酯。
17.如权利要求1所述的组合物，其中以所述组合物的重量％计算，所述组合物包括0.3％至0.7％的鱼腥草油、5％至11％的聚山梨醇酯20、5％至11％的HP-CD，以及77％至89％的水。
18.如权利要求1所述的组合物，其中以所述组合物的重量％计算，所述组合物基本上由0.35％至0.7％的鱼腥草油、5.5％至10.9％的聚山梨醇酯20、5.5％至10.9％的HP-CD，以及77.58％至88.65％的水组成。
19.如权利要求1所述的组合物，其中以所述组合物的重量％计算，所述组合物基本上由约0.35％的鱼腥草油、约5.5％的聚山梨醇酯20、约5.5％的HP-CD，以及约88.65％的水组成。
20.一种靶向有需要的对象的呼吸道的炎性疾病的方法，包括：对所述对象施用包含在吸入器中的前述权利要求中任一项所述的组合物。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述呼吸道是上呼吸道。
22.如权利要求20所述的方法，其中所述吸入器包括加热器，所述加热器加热所述组合物，以形成液滴尺寸为1至10微米的蒸气。
23.如权利要求20至21中任一项所述的方法，其中所述吸入器包括加热器，所述加热器加热所述组合物，以形成液滴尺寸为4至10微米的蒸气。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述组合物的蒸气由所述对象吸入1至10分钟，以靶向上呼吸道的炎性疾病。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述组合物的蒸气由所述对象吸入1至5分钟。
26.一种吸入器，包括：荚体，所述荚体包括前述权利要求中任一项所述的组合物；以及加热器，所述加热器配置成将所述组合物加热至65至75℃范围内的温度。
27.如权利要求26所述的吸入器，其中所述温度低于70℃。
28.如权利要求26所述的吸入器，其中所述温度是65℃。
29.一种制造前述权利要求中任一项所述的组合物的方法，包括：
将HP-CD混入水中，以获得HP-CD溶液；和
在室温下对所述HP-CD溶液添加所述精油，并且任选地添加所述表面活性剂/任选地添加所述稳定剂，以获得混合物。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述将HP-CD混入水中还包括：
将占所述组合物的重量的1.6％至28％的HP-CD混入占所述组合物的重量的41％至94％的水中，以获得所述HP-CD溶液；
其中所述添加所述精油还包括：
在室温下将占所述组合物的重量的0.8％至7％的蓝桉油和占重量的3％至25％的聚山梨醇酯20添加到所述HP-CD溶液中，并持续地搅拌，以获得所述混合物；
将所述混合物涡旋1分钟，并将所述混合物脱气30秒，以获得所述组合物。
31.如权利要求29所述的方法，其中所述将HP-CD混入水中还包括：
将占所述组合物的重量的1.65％至27.2％的HP-CD混入占所述组合物的重量的41.52％至93.57％的水中，以获得所述HP-CD溶液；
其中所述添加所述精油还包括：
在室温下将占所述组合物的重量的0.825％至6.8％的蓝桉油和占重量的3.24％至24.4％的聚山梨醇酯20添加到所述HP-CD溶液中，并持续地搅拌，以获得所述混合物；
将所述混合物涡旋1分钟，并将所述混合物脱气30秒，以获得所述组合物。
32.如权利要求29所述方法，其中所述将HP-CD混入水中还包括：
将占所述组合物的重量的14.8％的HP-CD混入占所述组合物的重量的79.52％的水中，以获得所述HP-CD溶液；
以600rpm搅拌所述HP-CD溶液15分钟；和
通过0.2微米膜过滤所述HP-CD溶液，以获得滤液，
并且其中所述添加蓝桉油还包括：
将占所述组合物的重量的0.68％的蓝桉油添加到所述滤液，并且以600rpm搅拌18小时，以获得溶液；和
将占所述组合物的重量的5％的丙二醇添加到所述溶液中，并且以600rpm搅拌10分钟，以获得所述组合物。
33.如权利要求29所述的方法，其中所述将HP-CD混入水中还包括：
将占所述组合物的重量的11％的HP-CD混入占所述组合物的重量的88.82％的水中，以获得所述HP-CD溶液；
以600rpm搅拌所述HP-CD溶液15分钟；和
通过0.2微米膜过滤所述HP-CD溶液，以获得滤液，
并且其中所述添加鱼腥草油还包括：
将占所述组合物的重量的0.18％的鱼腥草油添加到所述滤液，并且以600rpm搅拌18小时，以获得所述组合物。
34.如权利要求29所述的方法，其中所述将HP-CD混入水中还包括：
将占所述组合物的重量的5％至11％的HP-CD混入占所述组合物的重量的77％至89％的水中，以获得所述HP-CD溶液；
将所述HP-CD溶液涡旋1分钟；
并且其中所述添加鱼腥草油还包括：
通过搅拌5分钟，将占所述组合物的重量的0.3％至0.7％的鱼腥草油添加到占重量的5％至11％的聚山梨醇酯20，以获得油溶液；以及通过涡旋1分钟和脱气30秒，混合所述HP-CD溶液与所述油溶液，以获得所述组合物。
35.如权利要求29所述的方法，其中所述将HP-CD混入水中还包括：
将占所述组合物的重量的5.5％的HP-CD混入占所述组合物的重量的88.65％的水中，以获得所述HP-CD溶液；
将所述HP-CD溶液涡旋1分钟；
并且其中所述添加鱼腥草油还包括：
通过搅拌5分钟，将占所述组合物的重量的0.35％的鱼腥草油添加到占重量的5.5％的聚山梨醇酯20，以获得油溶液；以及通过涡旋1分钟和脱气30秒，混合所述HP-CD溶液与所述油溶液，以获得所述组合物。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE1030599B1 (fr) * 2022-11-23 2024-01-09 Erck Emmanuelle Van Composition à base d'huiles essentielles pour le traitement et la prévention des maladies inflammatoires des voies aériennes chez les animaux

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4106026A1 (de) * 1991-02-26 1992-08-27 Plantamed Arzneimittel Gmbh Pharmazeutische zubereitungen enthaltend eine gallussaeureverbindung und/oder quercetin sowie verfahren zur isolierung dieser verbindungen
CN101028323A (zh) * 2007-02-08 2007-09-05 中国药品生物制品检定所 一种治疗咳嗽哮喘的中药组合物
CN101036771A (zh) * 2006-03-15 2007-09-19 北京琥珀光华医药科技开发有限公司 一种用于治疗肺炎和上呼吸道感染的中药喷雾剂
CH703437A2 (fr) * 2010-07-01 2012-01-13 Guenter Holzner Mélange d'huiles essentielles comme thérapie accompagnante pour le traitement de la tuberculose pulmonaire.
CN204684370U (zh) * 2015-04-21 2015-10-07 惠州市锦好电子有限公司 一种基于模块控制的药物雾化吸入器

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101234168B (zh) * 2008-03-11 2010-09-29 浙江大学 一种复方当归制剂及制备方法和用途
CN106729011A (zh) * 2016-11-28 2017-05-31 医源堂（北京）科技有限公司 一种外用组合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4106026A1 (de) * 1991-02-26 1992-08-27 Plantamed Arzneimittel Gmbh Pharmazeutische zubereitungen enthaltend eine gallussaeureverbindung und/oder quercetin sowie verfahren zur isolierung dieser verbindungen
CN101036771A (zh) * 2006-03-15 2007-09-19 北京琥珀光华医药科技开发有限公司 一种用于治疗肺炎和上呼吸道感染的中药喷雾剂
CN101028323A (zh) * 2007-02-08 2007-09-05 中国药品生物制品检定所 一种治疗咳嗽哮喘的中药组合物
CH703437A2 (fr) * 2010-07-01 2012-01-13 Guenter Holzner Mélange d'huiles essentielles comme thérapie accompagnante pour le traitement de la tuberculose pulmonaire.
CN204684370U (zh) * 2015-04-21 2015-10-07 惠州市锦好电子有限公司 一种基于模块控制的药物雾化吸入器

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M. OCHOWIAK ET AL.: "Characterization of sprays for thermo-stabilized pneumatic nebulizer" *
熊晓莉;李宁;陈锦锦;: "环糊精包合技术研究进展" *
王业;裴丽娟;杨树民;宋凤兰;: "桉叶油β-环糊精包合物的制备" *

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