JP3049366B2 - 造影剤 - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
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- Steroid Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Eye Examination Apparatus (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Radar Systems Or Details Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は造影剤、詳細にはＸ線造影剤、特にいわゆる
非イオン性造影剤に関する。
非イオン性造影剤に関する。
一般的に言えば造影剤は二つのグループ、いわゆるイ
オン性と非イオン性造影剤に分類される。これらにおい
ては造影剤は、担体液体中でそれぞれイオンの形かまた
は分子または微粒子の形で存在する。
オン性と非イオン性造影剤に分類される。これらにおい
ては造影剤は、担体液体中でそれぞれイオンの形かまた
は分子または微粒子の形で存在する。
造影剤は医療像影操作、例えば、Ｘ線、磁気共鳴およ
び超音波像影の操作にあたり、被験者、一般にヒトまた
はヒト以外の動物の身体の像における像コントラストを
増強するために投与することができる。生成した増強さ
れたコントラストで種々の器官、身体区分の組織の種類
がより明瞭に観察されるかまたは確認することができ
る。造影剤はＸ線像影においてはそれらが分布する身体
部位のＸ線吸収特性を改良するように作用し、核磁気共
鳴造影剤は一般に、像を発生させる共鳴信号からの、ふ
つう水のプロトンである核の、特徴的緩和時間のT1とT2
を改良するように働くものであり、そして超音波造影剤
はそれらが分布する身体部位における音波の速度または
密度を改良するように作用するのである。
び超音波像影の操作にあたり、被験者、一般にヒトまた
はヒト以外の動物の身体の像における像コントラストを
増強するために投与することができる。生成した増強さ
れたコントラストで種々の器官、身体区分の組織の種類
がより明瞭に観察されるかまたは確認することができ
る。造影剤はＸ線像影においてはそれらが分布する身体
部位のＸ線吸収特性を改良するように作用し、核磁気共
鳴造影剤は一般に、像を発生させる共鳴信号からの、ふ
つう水のプロトンである核の、特徴的緩和時間のT1とT2
を改良するように働くものであり、そして超音波造影剤
はそれらが分布する身体部位における音波の速度または
密度を改良するように作用するのである。
しかしながら、造影剤としての物質の有用性は明らか
にその毒性および投与対象に及ぼすであろう何らかの他
の有害な作用によって相当程度決定される。このような
薬剤は通常、直接的な治療効果を達成するよりもむしろ
診療目的で使用されるがために、新しい造影剤が開発さ
れると細胞または身体の種々の生物的機作に対しなるべ
く影響の少ない薬剤の開発が一般的に要望される。とい
うのは、これにより一般に動物への毒性がより低くなり
そして臨床上の有害な作用がより少なくなるからであ
る。
にその毒性および投与対象に及ぼすであろう何らかの他
の有害な作用によって相当程度決定される。このような
薬剤は通常、直接的な治療効果を達成するよりもむしろ
診療目的で使用されるがために、新しい造影剤が開発さ
れると細胞または身体の種々の生物的機作に対しなるべ
く影響の少ない薬剤の開発が一般的に要望される。とい
うのは、これにより一般に動物への毒性がより低くなり
そして臨床上の有害な作用がより少なくなるからであ
る。
造影剤の毒性と有害な作用は媒質の成分、例えば、溶
媒または担体ならびに造影剤とその成分（例えば、イオ
ン性の場合はイオン）および代謝産物によるものであ
る。
媒または担体ならびに造影剤とその成分（例えば、イオ
ン性の場合はイオン）および代謝産物によるものであ
る。
造影剤の毒性と有害な作用の次の主な要因が確認され
ている。
ている。
−造影剤の化学毒性、 −造影剤の重量オスモル濃度、そして −造影剤のイオン性組成物（またはその欠如）。
従って冠動脈血管造影において、例えば、造影剤の循
環系への注射は、ある種の造影剤の血管造影での使用に
制限を設けるほどに苛酷な心臓機能に及ぼすいくつかの
重大な影響を伴なってきた。
環系への注射は、ある種の造影剤の血管造影での使用に
制限を設けるほどに苛酷な心臓機能に及ぼすいくつかの
重大な影響を伴なってきた。
この操作において、短時間の間、循環系を通る血流よ
りもむしろ造影剤の丸剤および、造影剤と一時的に交換
される血液との化学的および物理化学的性質の相違が望
ましくない作用、例えば、不整脈、心電図QT−延長、そ
して特に心臓の収縮力の低下および心室細動の発生をひ
き起し得る。造影剤の循環系への注入、例えば、血管造
影中の心臓機能に対するネガティブの作用に関する多く
の研究がなされてきたのであり、またこれらの作用を少
なくするかまたは排除する手段が広く探求されてきたの
である。
りもむしろ造影剤の丸剤および、造影剤と一時的に交換
される血液との化学的および物理化学的性質の相違が望
ましくない作用、例えば、不整脈、心電図QT−延長、そ
して特に心臓の収縮力の低下および心室細動の発生をひ
き起し得る。造影剤の循環系への注入、例えば、血管造
影中の心臓機能に対するネガティブの作用に関する多く
の研究がなされてきたのであり、またこれらの作用を少
なくするかまたは排除する手段が広く探求されてきたの
である。
すなわち、例えばTrｇrdhら（Investigative Rad
iology 10:231−238（1975）を参照せよ）はもしカルシ
ウムイオンを造影剤に加えるならば心臓機能に対するそ
の作用を低下させうることを見出し、国際特許出願PCT/
EP 90/00393には心臓の収縮力の低下および心室細動の
発生をナトリウムイオンを造影剤中へ20〜40mMナトリウ
ム／で、すなわち通常の血漿濃度より充分に低い濃度
で含有させることによって減少できることを開示されて
いる。
iology 10:231−238（1975）を参照せよ）はもしカルシ
ウムイオンを造影剤に加えるならば心臓機能に対するそ
の作用を低下させうることを見出し、国際特許出願PCT/
EP 90/00393には心臓の収縮力の低下および心室細動の
発生をナトリウムイオンを造影剤中へ20〜40mMナトリウ
ム／で、すなわち通常の血漿濃度より充分に低い濃度
で含有させることによって減少できることを開示されて
いる。
さらに、Trｇrdhらは造影剤を酸素化することの
循環系への造影剤の封入の際の収縮力（CF）の低下に対
する作用を研究したが、彼等の結果から、酸素化は造影
剤の心臓機能に対するネガティブの作用を減少させない
こととの結論に達し、従ってこれらの結果と結論から酸
素化が造影剤の生物耐性を改良する方法でないことを明
瞭に指摘した。
循環系への造影剤の封入の際の収縮力（CF）の低下に対
する作用を研究したが、彼等の結果から、酸素化は造影
剤の心臓機能に対するネガティブの作用を減少させない
こととの結論に達し、従ってこれらの結果と結論から酸
素化が造影剤の生物耐性を改良する方法でないことを明
瞭に指摘した。
しかしながら今や発明者らは驚くべきことに造影剤の
有害な作用が薬剤を酸素化することによって減少できる
ことを見出したのである。
有害な作用が薬剤を酸素化することによって減少できる
ことを見出したのである。
本発明は酸素化をすると造影剤の収縮力低下作用を減
少させるという結果を生ずるという驚くべき発見にあ
る。これは心室細動の危険は酸素化によって増加しない
という発見と結び付いている。
少させるという結果を生ずるという驚くべき発見にあ
る。これは心室細動の危険は酸素化によって増加しない
という発見と結び付いている。
従って、本発明の１つの態様として生理学的に許容し
うる水性の液体担持媒質中の造影薬剤、好ましくはヨー
素化されたＸ線造影剤、特に好ましくは非イオン性造影
剤からなる造影剤を提供するものであり、前記造影剤は
酸素化されていることを特徴とするが、ただし前記造影
剤がメトリザミド（metrizamide）以外の前記造影薬剤
を含有するものであり、そして前記造影薬剤がイオン性
造影薬剤の場合それは少なくとも比３を有する。
うる水性の液体担持媒質中の造影薬剤、好ましくはヨー
素化されたＸ線造影剤、特に好ましくは非イオン性造影
剤からなる造影剤を提供するものであり、前記造影剤は
酸素化されていることを特徴とするが、ただし前記造影
剤がメトリザミド（metrizamide）以外の前記造影薬剤
を含有するものであり、そして前記造影薬剤がイオン性
造影薬剤の場合それは少なくとも比３を有する。
前節で非イオン性造影剤メトリザミドについて言及し
た。この言及は酸素／二酸化炭素混合物で飽和したメト
リザミド含有の造影剤に関する上述のTrｇrdhらに
よる開示に鑑みてなされたものである。しかしながら、
Trｇrdhらの研究は酸素化の有益な作用を開示して
はいない。
た。この言及は酸素／二酸化炭素混合物で飽和したメト
リザミド含有の造影剤に関する上述のTrｇrdhらに
よる開示に鑑みてなされたものである。しかしながら、
Trｇrdhらの研究は酸素化の有益な作用を開示して
はいない。
本発明の造影剤は任意の便利な方法で、例えば、酸素
または酸素−含有ガス混合物を５分間またはそれ以上造
影剤中に通すことにより酸素化させることができる。
または酸素−含有ガス混合物を５分間またはそれ以上造
影剤中に通すことにより酸素化させることができる。
ついで酸素化された造影を製剤用容器に充填し密封で
きるが、最も好ましくは、酸素または酸素−含有ヘッド
スペースを有する容器に詰め、密封するのがよい。代わ
りに簡単化した変法においては、造影剤の酸素化は造影
剤を製剤用容器、例えば、アンプル、バイアル、フラス
コまたはボトル中に充填し、密封した後に行なわれる。
従って密閉した容器のヘッドスペースが酸素または酸素
−含有（好ましくは酸素に富んだ）ガスである場合に、
密閉した容器をオートクレーブ処理することが造影剤を
酸素化するのに役立つことが見出された。
きるが、最も好ましくは、酸素または酸素−含有ヘッド
スペースを有する容器に詰め、密封するのがよい。代わ
りに簡単化した変法においては、造影剤の酸素化は造影
剤を製剤用容器、例えば、アンプル、バイアル、フラス
コまたはボトル中に充填し、密封した後に行なわれる。
従って密閉した容器のヘッドスペースが酸素または酸素
−含有（好ましくは酸素に富んだ）ガスである場合に、
密閉した容器をオートクレーブ処理することが造影剤を
酸素化するのに役立つことが見出された。
本発明のさらなる態様においてはまた本発明による造
影剤の製造方法を提供するものであり、前記方法は生理
学的に許容しうる水性液体担持媒質およびメトリザミド
以外の少なくとも１種の非イオン性造影薬剤または少な
くとも比３のイオン性造影薬剤を含有する組成物を酸素
化することからなる。
影剤の製造方法を提供するものであり、前記方法は生理
学的に許容しうる水性液体担持媒質およびメトリザミド
以外の少なくとも１種の非イオン性造影薬剤または少な
くとも比３のイオン性造影薬剤を含有する組成物を酸素
化することからなる。
一般に純粋な酸素の使用が好ましい。しかしながら、
酸素化は便宜的に酸素と二酸化炭素とを含有するガス混
合物であって、二酸化炭素含量が４％以下、特に２％以
下（分圧で）ガス混合物を使用して行なうことができ
る。造影剤の酸素圧力（血液ガス分析器（例えば、Cope
nhagen Radiometer,DenmarkからのABL 330 pH/血液ガス
分析器）を使用して測定しうる）は酸素化によって都合
よく、少なくとも30kPa、好ましくは少なくとも40kPa、
特に好ましくは少なくとも50kPa、とりわけ好ましくは
少なくとも60kPaそしてさらに特には少なくとも70kPaに
上昇する。70〜85kPaの酸素圧力または115または120kPa
までの高いレベルでも特に有利である。
酸素化は便宜的に酸素と二酸化炭素とを含有するガス混
合物であって、二酸化炭素含量が４％以下、特に２％以
下（分圧で）ガス混合物を使用して行なうことができ
る。造影剤の酸素圧力（血液ガス分析器（例えば、Cope
nhagen Radiometer,DenmarkからのABL 330 pH/血液ガス
分析器）を使用して測定しうる）は酸素化によって都合
よく、少なくとも30kPa、好ましくは少なくとも40kPa、
特に好ましくは少なくとも50kPa、とりわけ好ましくは
少なくとも60kPaそしてさらに特には少なくとも70kPaに
上昇する。70〜85kPaの酸素圧力または115または120kPa
までの高いレベルでも特に有利である。
勿論、大気圧または体温でまたはその近くで、または
代わりに例えば上述したように密閉後の熱処理の間に酸
素（純粋酸素または酸素含有ガス）を用いて造影剤を単
に飽和させることも特に便宜的であろう。
代わりに例えば上述したように密閉後の熱処理の間に酸
素（純粋酸素または酸素含有ガス）を用いて造影剤を単
に飽和させることも特に便宜的であろう。
本発明の酸素化された造影剤は当然ながら気密容器に
貯蔵されるのが好ましい。この目的のために慣用的なゴ
ム栓（例えば、Pharma−gummiから入手しうるPH701/45
C）で密閉した慣用的なガラス製の製剤用瓶が好適であ
ることがわかった。
貯蔵されるのが好ましい。この目的のために慣用的なゴ
ム栓（例えば、Pharma−gummiから入手しうるPH701/45
C）で密閉した慣用的なガラス製の製剤用瓶が好適であ
ることがわかった。
本発明の造影剤では、担持媒質は慣用的な水性媒質で
あることが好ましい。
あることが好ましい。
本発明は特にＸ栓造影剤、特に非イオン性の造影剤、
とりわけ比３またはそれ以上の造影剤を含有する例えば
下記のような造影剤に適用することができる。特にイオ
ヘキソール、イオバーソール、イオパミドール、イオト
ロラン、イオキサグレートおよび特にイオジキサノール
である（GB−Ａ−1548594、EP−Ａ−83964、BE−Ａ−83
6355、EP−Ａ−33426およびEP−Ａ−108638参照）。
とりわけ比３またはそれ以上の造影剤を含有する例えば
下記のような造影剤に適用することができる。特にイオ
ヘキソール、イオバーソール、イオパミドール、イオト
ロラン、イオキサグレートおよび特にイオジキサノール
である（GB−Ａ−1548594、EP−Ａ−83964、BE−Ａ−83
6355、EP−Ａ−33426およびEP−Ａ−108638参照）。
本発明による酸素化されうる他の非イオン性Ｘ線造影
剤は次のものを包含する。
剤は次のものを包含する。
メトリザミド（DE−Ａ−2031724参照）、イオデシモ
ル（EP−Ａ−49745参照）、イオグルコール（US−Ａ−4
314055参照）、イオグルカミド（BE−Ａ−8466457参
照）、イオグルニド（DE−Ａ−2456685参照）、イオグ
ラミド（BE−Ａ−882309参照）、イオメプロール（EP−
Ａ−26281参照）、イオペントール（EP−Ａ−105752参
照）、イオプロミド（DE−Ａ−2909439参照）、イオサ
ーコル（DE−Ａ−3407473参照）、イオシミド（DE−Ａ
−3001292参照）、イオタスル（EP−Ａ−22056参照）お
よびイオキシラン（WO−Ａ−87/00757参照）。
ル（EP−Ａ−49745参照）、イオグルコール（US−Ａ−4
314055参照）、イオグルカミド（BE−Ａ−8466457参
照）、イオグルニド（DE−Ａ−2456685参照）、イオグ
ラミド（BE−Ａ−882309参照）、イオメプロール（EP−
Ａ−26281参照）、イオペントール（EP−Ａ−105752参
照）、イオプロミド（DE−Ａ−2909439参照）、イオサ
ーコル（DE−Ａ−3407473参照）、イオシミド（DE−Ａ
−3001292参照）、イオタスル（EP−Ａ−22056参照）お
よびイオキシラン（WO−Ａ−87/00757参照）。
大部分の慣用的なＸ線造影剤は造影薬剤としてヨー素
含有物質を含有している（相対的に大きい原子量を有す
るヨー素は従ってＸ線に対して相対的に大きい断面積を
有している）。
含有物質を含有している（相対的に大きい原子量を有す
るヨー素は従ってＸ線に対して相対的に大きい断面積を
有している）。
従って血管造影において使用される造影剤は250〜450
mgI/mlの高いヨー素濃度を有してもよく、その濃度範囲
では比1.5のイオン性造影剤（例えば、ジアトリゾアー
ト、イオタラマート、イオキシタラマート、ヨーダミド
およびメトリゾエート）は正常なヒトの血漿の５〜９倍
の重量オスモル濃度を有し、比３のイオン性造影剤（例
えば、イオキサグラート）または比３の非イオン性造影
剤（例えば、メトリザミド、イオプロミド、イオペント
ール、イオパミドールおよびイオヘキソール）は約半分
の重量オスモル濃度を有し、そして比６の非イオン性造
影剤（例えば、イオトロランおよびイオジキサノール）
は同一のヨー素濃度で比1.5のイオン性造影剤のそれの
約1/4の重量オスモル濃度を有する。比６の非イオン性
造影剤は低張性であるヨー素濃度においても使用するこ
とができる。正常な血漿で等張性をうるために正常な血
漿イオンを加えることができる。
mgI/mlの高いヨー素濃度を有してもよく、その濃度範囲
では比1.5のイオン性造影剤（例えば、ジアトリゾアー
ト、イオタラマート、イオキシタラマート、ヨーダミド
およびメトリゾエート）は正常なヒトの血漿の５〜９倍
の重量オスモル濃度を有し、比３のイオン性造影剤（例
えば、イオキサグラート）または比３の非イオン性造影
剤（例えば、メトリザミド、イオプロミド、イオペント
ール、イオパミドールおよびイオヘキソール）は約半分
の重量オスモル濃度を有し、そして比６の非イオン性造
影剤（例えば、イオトロランおよびイオジキサノール）
は同一のヨー素濃度で比1.5のイオン性造影剤のそれの
約1/4の重量オスモル濃度を有する。比６の非イオン性
造影剤は低張性であるヨー素濃度においても使用するこ
とができる。正常な血漿で等張性をうるために正常な血
漿イオンを加えることができる。
前節における「比３」はヨー素原子の造影剤粒子（例
えば、イオンまたは分子）に対する比が３であることを
意味している。比1.5と３のイオン性造影剤および比３
と６の非イオン性造影剤は一般にそれぞれ１個または２
個のトリヨードフェニル部分を含有している。
えば、イオンまたは分子）に対する比が３であることを
意味している。比1.5と３のイオン性造影剤および比３
と６の非イオン性造影剤は一般にそれぞれ１個または２
個のトリヨードフェニル部分を含有している。
従って、大抵は例えば250mgI/mlのヨー素濃度でＸ線
造影剤は高張性であろう。この高張性が赤血球細胞、内
皮細胞および心臓と血管の筋細胞から水分を排出するよ
うな浸透圧作用を生ずる。水分の喪失は赤血球細胞を硬
直させ、高張性、化学毒性および最適でないイオン性構
造がそれぞれでまたは一緒になって筋細胞の収縮力を低
下させ、小血管の膨張をひき起し、結果として血圧を減
少させる。
造影剤は高張性であろう。この高張性が赤血球細胞、内
皮細胞および心臓と血管の筋細胞から水分を排出するよ
うな浸透圧作用を生ずる。水分の喪失は赤血球細胞を硬
直させ、高張性、化学毒性および最適でないイオン性構
造がそれぞれでまたは一緒になって筋細胞の収縮力を低
下させ、小血管の膨張をひき起し、結果として血圧を減
少させる。
本発明の造影剤は、ヨー素化された造影剤を含有する
場合には少なくとも100mgI/mlの濃度でこのような造影
剤を含有するのが特に好ましい。
場合には少なくとも100mgI/mlの濃度でこのような造影
剤を含有するのが特に好ましい。
さらに、等張性からのずれが可能ならば最小限である
べきであるという一般的な制約が適用される一方、一般
に本発明の造影剤の重量オスモル濃度が１オスモル/kg
H2O未満、特に好ましくは850ミリオスモル/kg H2Oまた
はそれ未満であることが好ましい。
べきであるという一般的な制約が適用される一方、一般
に本発明の造影剤の重量オスモル濃度が１オスモル/kg
H2O未満、特に好ましくは850ミリオスモル/kg H2Oまた
はそれ未満であることが好ましい。
上述したように、国際特許出願PCT/EP 90/00393は造
影剤の心臓機能に及ぼすネガティブの作用を、ナトリウ
ムイオンを造影剤に加えて少なくとも20から60mM Na/
までのナトリウム濃度を得ることによって如何に減少
することができるかを記載している。
影剤の心臓機能に及ぼすネガティブの作用を、ナトリウ
ムイオンを造影剤に加えて少なくとも20から60mM Na/
までのナトリウム濃度を得ることによって如何に減少
することができるかを記載している。
発明者らは今やナトリウムイオンを、特に20〜30mM N
a/の濃度で含有し、かつ造影剤を酸素化することと併
せるととりわけCFの減少を有効に抑える結果となること
を見出した。
a/の濃度で含有し、かつ造影剤を酸素化することと併
せるととりわけCFの減少を有効に抑える結果となること
を見出した。
ナトリウムイオンは本発明の造影剤の中に生理学的に
許容しうる対イオンと共にナトリウム塩の形態で混入さ
せることができる。特に好適な対イオンは血漿の陰イオ
ン類、例えば、塩化物、リン酸塩および炭酸水素塩イオ
ンを包含する。しかしながら、代わりにナトリウムを生
理学的に許容しうるキレート化剤の塩、例えばナトリウ
ムエデト酸塩またはカルシウムジナトリウムエデト酸塩
（例えば効果を示すのに0.5〜1.5mM Na/までの総計の
ナトリウムイオン濃度とする）の形で少なくとも部分的
に含有させることができる。ナトリウムイオンのほか
に、他の生理学的に許容しうる陽イオン、例えば、カル
シウム、カリウムおよびマグネシウムイオンを本発明の
造影剤中に含有させることができる。従って、本発明の
造影剤は既存の造影剤に固体かまたは既に液体中かいず
れかのナトリウム塩、またはナトリウム含有塩混合物ま
たはその溶液を加え、そして得られた造影剤を酸素化す
ることによって便宜的に製造することができる。
許容しうる対イオンと共にナトリウム塩の形態で混入さ
せることができる。特に好適な対イオンは血漿の陰イオ
ン類、例えば、塩化物、リン酸塩および炭酸水素塩イオ
ンを包含する。しかしながら、代わりにナトリウムを生
理学的に許容しうるキレート化剤の塩、例えばナトリウ
ムエデト酸塩またはカルシウムジナトリウムエデト酸塩
（例えば効果を示すのに0.5〜1.5mM Na/までの総計の
ナトリウムイオン濃度とする）の形で少なくとも部分的
に含有させることができる。ナトリウムイオンのほか
に、他の生理学的に許容しうる陽イオン、例えば、カル
シウム、カリウムおよびマグネシウムイオンを本発明の
造影剤中に含有させることができる。従って、本発明の
造影剤は既存の造影剤に固体かまたは既に液体中かいず
れかのナトリウム塩、またはナトリウム含有塩混合物ま
たはその溶液を加え、そして得られた造影剤を酸素化す
ることによって便宜的に製造することができる。
その上、所望ならば本発明の造影剤はさらに例えば造
影剤のpHを6.6〜7.5に維持しうる緩衝液を含有してもよ
い。
影剤のpHを6.6〜7.5に維持しうる緩衝液を含有してもよ
い。
本発明の別の態様によれば、ヒトまたはヒト以外（好
ましくは哺乳動物）の身体の像影方法を提供するもので
あり、この方法は酸素化された造影剤を前記身体の循環
系に導入しそして前記身体の少なくとも部分の像を生成
させることからなるものであるが、但し前記造影剤はメ
トリザミド以外の少なくとも１種の非イオン性造影薬剤
または少なくとも比３のイオン性造影薬剤を含有する。
ましくは哺乳動物）の身体の像影方法を提供するもので
あり、この方法は酸素化された造影剤を前記身体の循環
系に導入しそして前記身体の少なくとも部分の像を生成
させることからなるものであるが、但し前記造影剤はメ
トリザミド以外の少なくとも１種の非イオン性造影薬剤
または少なくとも比３のイオン性造影薬剤を含有する。
本発明をさらに次の研究および制限するものではない
が以下の実施例を挙げて記載することとする。
が以下の実施例を挙げて記載することとする。
造影剤の酸素飽和の心臓収縮力に及ぼす作用の研究 ペントバルビトン（Mebumal Vet,ACO）で静脈内麻酔
し、そしてヘパリンで凝血防止した（Heparin,KabiVitr
um,1000 IU/kg）雌雄のウサギから心臓を得た。心臓、
肺、大動脈を素速く取り除き、グルコース11.0mmol/
とスクロース12.0mmol/を加えて調節したKrebsの溶液
が入っているボウルに４℃で入れた。肺と縦隔組織を除
去した後、上行大動脈をLangendorff法に従って金属カ
ニユーレ（内径／外径1.6/2.0mm）に取付けた。95％
（分圧で）酸素と５％の二酸化炭素で飽和された調整Kr
ebs溶液を心臓の灌流のために使用した。灌流システム
は37℃で温度制御された。冠状動脈灌流を開始すると、
肺動脈を切開して最適の排液を可能にさせ、検体が酸素
測定のために取り出せるようにした。
し、そしてヘパリンで凝血防止した（Heparin,KabiVitr
um,1000 IU/kg）雌雄のウサギから心臓を得た。心臓、
肺、大動脈を素速く取り除き、グルコース11.0mmol/
とスクロース12.0mmol/を加えて調節したKrebsの溶液
が入っているボウルに４℃で入れた。肺と縦隔組織を除
去した後、上行大動脈をLangendorff法に従って金属カ
ニユーレ（内径／外径1.6/2.0mm）に取付けた。95％
（分圧で）酸素と５％の二酸化炭素で飽和された調整Kr
ebs溶液を心臓の灌流のために使用した。灌流システム
は37℃で温度制御された。冠状動脈灌流を開始すると、
肺動脈を切開して最適の排液を可能にさせ、検体が酸素
測定のために取り出せるようにした。
Krebs溶液の灌流液は酸素化（95％酸素と５％二酸化
炭素で）され、ガラス容器に貯蔵された。容器から灌流
液を上行大動脈に入る入口の丁度上にある大動脈カテー
テルに、Ｔ−バルブで連結した二本の平行プラスチック
管を通して供給した。Ｔ−バルブをプラスチック管の１
つと大動脈カテーテルとの間の連結が閉じるように回転
させた。次に造影剤を閉じられた管内へ注入し、一方灌
流液は別の管を通って同時に流れた。ついで大動脈カテ
ーテルへの灌流の流れが止まり、造影剤の流れが始まる
ようにＴ−バルブを回転させた。もし心室細動（VF）が
起こっても、Ｔ−バルブは灌流液のための試験溶液の流
れを交換することによって細動を止めることを可能にし
た。従って心臓標本は延長された細動による損傷から防
げると考えられた。さらにこのことは、もしVFが起こっ
ても、造影剤の全容量が心臓を灌流しないことを示して
いる。
炭素で）され、ガラス容器に貯蔵された。容器から灌流
液を上行大動脈に入る入口の丁度上にある大動脈カテー
テルに、Ｔ−バルブで連結した二本の平行プラスチック
管を通して供給した。Ｔ−バルブをプラスチック管の１
つと大動脈カテーテルとの間の連結が閉じるように回転
させた。次に造影剤を閉じられた管内へ注入し、一方灌
流液は別の管を通って同時に流れた。ついで大動脈カテ
ーテルへの灌流の流れが止まり、造影剤の流れが始まる
ようにＴ−バルブを回転させた。もし心室細動（VF）が
起こっても、Ｔ−バルブは灌流液のための試験溶液の流
れを交換することによって細動を止めることを可能にし
た。従って心臓標本は延長された細動による損傷から防
げると考えられた。さらにこのことは、もしVFが起こっ
ても、造影剤の全容量が心臓を灌流しないことを示して
いる。
心臓が取付けられた後、75cm H2Oの灌流圧力で20分間
停止させた。心筋層の収縮力（CF）を測定するために左
心室壁にひずみ計（Malm General Hospital,医療技術
部）を縫合した。心筋層は二つの縫い目の間でわずかに
伸長した。心電図検査（ECG）のための針状電極を心臓
の背後の縦隔組織の残余部に入れた。Mingograph 800
（Elema Schnander）を用いてCFとECGを記録した。
停止させた。心筋層の収縮力（CF）を測定するために左
心室壁にひずみ計（Malm General Hospital,医療技術
部）を縫合した。心筋層は二つの縫い目の間でわずかに
伸長した。心電図検査（ECG）のための針状電極を心臓
の背後の縦隔組織の残余部に入れた。Mingograph 800
（Elema Schnander）を用いてCFとECGを記録した。
低い灌流圧力（冠状動脈硬化症の作用に似させるた
め）を35cm H2Oの灌流圧力に到達するまで取付けたウサ
ギの心臓を引き揚げることにより生じさせた。造影剤が
注入される前に心臓を５分間低圧で灌流させた。造影剤
溶液が心臓を通過したかまたはVFが起こった後、心臓は
通常の灌流圧力75cm H2Oに低められた。次の造影剤の注
入が75cm H2Oの灌流圧力で実施される場合は、心臓は10
分間停止させた。次の造影剤の注入が低い灌流圧力で実
施される場合は、心臓を再び35cm H2Oの圧力に上昇させ
る前に75cm H2Oの圧力で７分間停止させた。ついで造影
剤を注入する前に心臓を５分間低い圧力で灌流させた。
造影剤は37℃で心臓に注入された。
め）を35cm H2Oの灌流圧力に到達するまで取付けたウサ
ギの心臓を引き揚げることにより生じさせた。造影剤が
注入される前に心臓を５分間低圧で灌流させた。造影剤
溶液が心臓を通過したかまたはVFが起こった後、心臓は
通常の灌流圧力75cm H2Oに低められた。次の造影剤の注
入が75cm H2Oの灌流圧力で実施される場合は、心臓は10
分間停止させた。次の造影剤の注入が低い灌流圧力で実
施される場合は、心臓を再び35cm H2Oの圧力に上昇させ
る前に75cm H2Oの圧力で７分間停止させた。ついで造影
剤を注入する前に心臓を５分間低い圧力で灌流させた。
造影剤は37℃で心臓に注入された。
正常な灌流圧力の間に心臓を通過するKrebs溶液の流
速の中央値は29ml/minであった。低下させた灌流圧力の
間のKrebs溶液の流速の中央値は15ml/minであった。
速の中央値は29ml/minであった。低下させた灌流圧力の
間のKrebs溶液の流速の中央値は15ml/minであった。
所望量の造影剤を細い瓶頸を有する、空の50ml瓶に充
填し、100％酸素で造影剤を灌流することにより酸素化
を行なった。末端に穿孔のある3mm太さのプラスチック
管を通して酸素をバブルさせた。管を瓶の底部に入れ、
心臓に注入する直前に毎分0.5の酸素を37℃で溶液を
通して５分間バブルさせた。酸素圧力の測定用検体を酸
素飽和の前後に造影剤から採取した。検体をまた容器中
の栄養液が心臓に入る直前に液から採取し、そして心臓
を通過した後、肺動脈における切開部から採取した。AB
L330pH/血液ガス分析計（Radiometer,Copenhagen,Denma
rk）が酸素圧力の測定に使用された。
填し、100％酸素で造影剤を灌流することにより酸素化
を行なった。末端に穿孔のある3mm太さのプラスチック
管を通して酸素をバブルさせた。管を瓶の底部に入れ、
心臓に注入する直前に毎分0.5の酸素を37℃で溶液を
通して５分間バブルさせた。酸素圧力の測定用検体を酸
素飽和の前後に造影剤から採取した。検体をまた容器中
の栄養液が心臓に入る直前に液から採取し、そして心臓
を通過した後、肺動脈における切開部から採取した。AB
L330pH/血液ガス分析計（Radiometer,Copenhagen,Denma
rk）が酸素圧力の測定に使用された。
Krebs溶液用の容器中、酸素圧力は80〜85kPaであっ
た。Krebs溶液の心臓に入る直前の酸素圧力は73〜80kPa
であり、心臓を通過した後の酸素圧力は6.4〜14.1kPaで
あった。酸素飽和前の造影剤の酸素圧力は23〜24kPaで
あり、酸素飽和後の酸素圧力は70〜77kPaであった。
た。Krebs溶液の心臓に入る直前の酸素圧力は73〜80kPa
であり、心臓を通過した後の酸素圧力は6.4〜14.1kPaで
あった。酸素飽和前の造影剤の酸素圧力は23〜24kPaで
あり、酸素飽和後の酸素圧力は70〜77kPaであった。
CFにおける減少は造影剤の注入前の収縮力の百分率で
の造影剤注入の間の最小収縮力として測定された。最小
収縮力に到達するまでの時間も測定した。VFが起こった
場合の、造影剤の注入の開始からVFの発生までの時間が
測定された。
の造影剤注入の間の最小収縮力として測定された。最小
収縮力に到達するまでの時間も測定した。VFが起こった
場合の、造影剤の注入の開始からVFの発生までの時間が
測定された。
次の研究を行なった。
試験１ 16羽のウサギを使用した（体重2.3〜2.8kg）。イオヘ
キソール（300mgI/）を蒸留水で希釈し、150mgI/mlの
ヨー素濃度に達するようにした。イオヘキソール150mgI
/mlを酸素を飽和させるかまたは飽和させることなく、
正常な灌流圧力かまたは低下させた灌流圧力の下で注入
した。すなわちそれぞれの心臓へ４通りの注入を行なっ
た。造影剤を無作為の順序で7.5mlの用量で注入した。
キソール（300mgI/）を蒸留水で希釈し、150mgI/mlの
ヨー素濃度に達するようにした。イオヘキソール150mgI
/mlを酸素を飽和させるかまたは飽和させることなく、
正常な灌流圧力かまたは低下させた灌流圧力の下で注入
した。すなわちそれぞれの心臓へ４通りの注入を行なっ
た。造影剤を無作為の順序で7.5mlの用量で注入した。
試験２ 16羽のウサギを使用した（体重2.3〜3.1kg）。イオヘ
キソール（300mgI/ml）を蒸留水で希釈し、150mgI/mlの
ヨー素濃度に達するようにした。イオヘキソール150mgI
/mlをナトリウムの添加なしでか、または固体の塩化ナ
トリウムとして添加された28mmolのNa+/と共に注入し
た。造影剤を酸素を飽和させるかまたは飽和させること
なく、低下させた灌流圧力（35cm H2O）の下で注入し
た。すなわちそれぞれの心臓へ４通りの注入を行なっ
た。造影剤を無作為の順序で7.5mlの用量で（N.b.イオ
ヘキソール原液は1mmol Na+/未満を含有する）注入し
た。
キソール（300mgI/ml）を蒸留水で希釈し、150mgI/mlの
ヨー素濃度に達するようにした。イオヘキソール150mgI
/mlをナトリウムの添加なしでか、または固体の塩化ナ
トリウムとして添加された28mmolのNa+/と共に注入し
た。造影剤を酸素を飽和させるかまたは飽和させること
なく、低下させた灌流圧力（35cm H2O）の下で注入し
た。すなわちそれぞれの心臓へ４通りの注入を行なっ
た。造影剤を無作為の順序で7.5mlの用量で（N.b.イオ
ヘキソール原液は1mmol Na+/未満を含有する）注入し
た。
試験３ イオヘキソール（Omnipaque 300mgI/ml、Nycomed A
S）を蒸留水で希釈し、160mgI/mlのヨー素濃度に達する
ようにした。
S）を蒸留水で希釈し、160mgI/mlのヨー素濃度に達する
ようにした。
イオキサグレート160mgI/ml（Hexabrix,Laboratoire
Guerbet）をさらに注入した。造影剤を酸素を飽和させ
るかまたは飽和させることなく注入し、CFを測定した。
４通りの造影剤のそれぞれ10ml容量を無作為の順序で10
羽のウサギの心臓に注入した。すなわち総計で40回注入
した。ウサギの体重は2.7〜3.5kgであった。
Guerbet）をさらに注入した。造影剤を酸素を飽和させ
るかまたは飽和させることなく注入し、CFを測定した。
４通りの造影剤のそれぞれ10ml容量を無作為の順序で10
羽のウサギの心臓に注入した。すなわち総計で40回注入
した。ウサギの体重は2.7〜3.5kgであった。
試験４ イオヘキソール（300mgI/ml）を塩化ナトリウムの原
液で希釈し、150mgI/mlのヨー素濃度および20mmol/の
ナトリウム濃度に達するようにした。24mmol/の塩化
ナトリウムを含有するイオジキサノール320mgI/ml（Nyc
omed A/S）をさらに注入した。二つの造影剤を酸素飽和
させるかまたは飽和させることなく注入し、CFを測定し
た。４通りの造影剤のそれぞれの7.5ml容量を無作為の
順序で15羽のウサギの心臓に注入した。すなわち総計で
60回注入した。ウサギの体重は2.6〜3.1kgであった。
液で希釈し、150mgI/mlのヨー素濃度および20mmol/の
ナトリウム濃度に達するようにした。24mmol/の塩化
ナトリウムを含有するイオジキサノール320mgI/ml（Nyc
omed A/S）をさらに注入した。二つの造影剤を酸素飽和
させるかまたは飽和させることなく注入し、CFを測定し
た。４通りの造影剤のそれぞれの7.5ml容量を無作為の
順序で15羽のウサギの心臓に注入した。すなわち総計で
60回注入した。ウサギの体重は2.6〜3.1kgであった。
試験５ イオヘキソール（300mgI/ml）に20または30mmolのNa+
/を固体の塩化ナトリウムとして加えた。造影剤を酸
素飽和させるかまたは飽和させることなく注入し、CFを
測定した。４通りの造影剤のそれぞれ10ml容量を無作為
の順序で15羽のウサギの心臓に投与した。すなわち総計
60回注入した。ウサギの体重は2.5〜3.2kgであった。
/を固体の塩化ナトリウムとして加えた。造影剤を酸
素飽和させるかまたは飽和させることなく注入し、CFを
測定した。４通りの造影剤のそれぞれ10ml容量を無作為
の順序で15羽のウサギの心臓に投与した。すなわち総計
60回注入した。ウサギの体重は2.5〜3.2kgであった。
試験６ イオヘキソール（350mgI/ml）にナトリウムを少しも
加えないかまたは10mmolのNa+/を固体の塩化ナトリウ
ムとして加えた。造影剤を酸素飽和させるかまたはさせ
ないで注入した。心室細動のまたは他の主要な不整脈の
頻度を測定した。４通りの造影剤のそれぞれ7.5ml容量
を10羽のウサギの心臓に注入した。すなわち総計で40回
注入した。ウサギの体重は2.4〜3.4kgであった。
加えないかまたは10mmolのNa+/を固体の塩化ナトリウ
ムとして加えた。造影剤を酸素飽和させるかまたはさせ
ないで注入した。心室細動のまたは他の主要な不整脈の
頻度を測定した。４通りの造影剤のそれぞれ7.5ml容量
を10羽のウサギの心臓に注入した。すなわち総計で40回
注入した。ウサギの体重は2.4〜3.4kgであった。
収縮力および最小CFへの到達時間またはVF到達時間の
統計解析のためにWilcoxonの有符号順位検定を使用し
た。Yate'sの補正を用いる４重の表試験をCFの統計解析
に使用した。ｐ−値0.05は有意と考えられた。
統計解析のためにWilcoxonの有符号順位検定を使用し
た。Yate'sの補正を用いる４重の表試験をCFの統計解析
に使用した。ｐ−値0.05は有意と考えられた。
結果 全ての造影剤の注入はCFにおける中央値の低減をひき
起した。
起した。
試験１ 酸素化するかまたは酸素化しない造影剤を通常（75cm
H2O）または低下させた（35cm H2O）灌流圧力下で注入
後の収縮力（中央値の減少および四分位数間領域）を添
付図面の図１に示す。正常な灌流圧力および低下させた
灌流圧力の両方の圧力では酸素化は非酸素化（ｐ0.0
1）の場合に比べるとCFのはるかに少ない減少を生じ
た。正常な灌流圧力では酸素化はCFにおいて−37パーセ
ント〜−16.5パーセントの改良を生じた。低下した灌流
圧力の下で酸素化はCFにおいて−42パーセント〜−25.5
パーセントの改良を生じた。
H2O）または低下させた（35cm H2O）灌流圧力下で注入
後の収縮力（中央値の減少および四分位数間領域）を添
付図面の図１に示す。正常な灌流圧力および低下させた
灌流圧力の両方の圧力では酸素化は非酸素化（ｐ0.0
1）の場合に比べるとCFのはるかに少ない減少を生じ
た。正常な灌流圧力では酸素化はCFにおいて−37パーセ
ント〜−16.5パーセントの改良を生じた。低下した灌流
圧力の下で酸素化はCFにおいて−42パーセント〜−25.5
パーセントの改良を生じた。
酸素化されないイオヘキソール含有造影剤を注入する
場合のCFにおける中央値の減少は低下した灌流圧力（ｐ
0.02におけるよりも正常な灌流圧力においてはるかに
少なかった。酸素化されたイオヘキソール含有造影剤を
注入した場合のCFにおける中央値の減少は低下した灌流
圧力（ｐ0.05）におけるよりも正常な灌流圧力におい
てはるかに少ないものであった。
場合のCFにおける中央値の減少は低下した灌流圧力（ｐ
0.02におけるよりも正常な灌流圧力においてはるかに
少なかった。酸素化されたイオヘキソール含有造影剤を
注入した場合のCFにおける中央値の減少は低下した灌流
圧力（ｐ0.05）におけるよりも正常な灌流圧力におい
てはるかに少ないものであった。
試験２ 28mmol/ NaClのナトリウムを添加するかまたは添加
しない造影剤を注入した後の収縮力（中央値の減少およ
び四分位数間領域）を添付図面の図２に示す。全ての造
影剤を低下した（35cm H2O）灌流圧力で注入した。ナト
リウムを加えることなく、酸素化させない造影剤を注入
した場合に、CFにおける減少は47パーセントであり、そ
れに反して酸素化させた造影剤の場合のCF減少は40パー
セントであった。28mmolの塩化ナトリウムを加えた造影
剤を注入した場合には、酸素化しないナトリウム含有造
影剤で認めた減少（−35％）（ｐ0.05）に比べると酸
素化はCFにおいてはるかに少ない減少（−25％）を生じ
た。
しない造影剤を注入した後の収縮力（中央値の減少およ
び四分位数間領域）を添付図面の図２に示す。全ての造
影剤を低下した（35cm H2O）灌流圧力で注入した。ナト
リウムを加えることなく、酸素化させない造影剤を注入
した場合に、CFにおける減少は47パーセントであり、そ
れに反して酸素化させた造影剤の場合のCF減少は40パー
セントであった。28mmolの塩化ナトリウムを加えた造影
剤を注入した場合には、酸素化しないナトリウム含有造
影剤で認めた減少（−35％）（ｐ0.05）に比べると酸
素化はCFにおいてはるかに少ない減少（−25％）を生じ
た。
酸素化しないイオヘキソール含有造影剤を注入した場
合、CFにおける中央値の減少はナトリウムを加えない造
影剤（ｐ0.1）についてよりも28mmol/の塩化ナトリ
ウムを含有する造影剤の方がはるかにより少なかった。
酸素化させたイオヘキソール含有造影剤を注入した場合
のCFにおける中央値の減少はナトリウムを加えない造影
剤（ｐ0.01）についてよりも28mmol/の塩化ナトリ
ウムを加えた造影剤の方がはるかに少なかった。特に、
28mmol/の塩化ナトリウムを加えた酸素化させたイオ
ヘキソール含有の造影剤はCFの減少が25％であり、これ
は塩化ナトリウムを加えない酸素化しないイオヘキソー
ル含有造影剤（ｐ0.001）についての47％の減少より
もはるかに少なかった。
合、CFにおける中央値の減少はナトリウムを加えない造
影剤（ｐ0.1）についてよりも28mmol/の塩化ナトリ
ウムを含有する造影剤の方がはるかにより少なかった。
酸素化させたイオヘキソール含有造影剤を注入した場合
のCFにおける中央値の減少はナトリウムを加えない造影
剤（ｐ0.01）についてよりも28mmol/の塩化ナトリ
ウムを加えた造影剤の方がはるかに少なかった。特に、
28mmol/の塩化ナトリウムを加えた酸素化させたイオ
ヘキソール含有の造影剤はCFの減少が25％であり、これ
は塩化ナトリウムを加えない酸素化しないイオヘキソー
ル含有造影剤（ｐ0.001）についての47％の減少より
もはるかに少なかった。
試験３ 酸素化するかまたは酸素化しないイオヘキソールまた
はイオヘキサグレート含有造影剤を注入した後の収縮力
（中央値の減少および四分位数間領域）を添付図面の図
３に示す。イオヘキソール含有造影剤の酸素化はCFの低
下における−35〜−23％の改良（ｐ0.01）を生じた。
イオキサグレート含有造影剤の酸素化はCFの低下におけ
る−54.5％〜−43％の改良（ｐ0.01）を生じた。
はイオヘキサグレート含有造影剤を注入した後の収縮力
（中央値の減少および四分位数間領域）を添付図面の図
３に示す。イオヘキソール含有造影剤の酸素化はCFの低
下における−35〜−23％の改良（ｐ0.01）を生じた。
イオキサグレート含有造影剤の酸素化はCFの低下におけ
る−54.5％〜−43％の改良（ｐ0.01）を生じた。
試験４ 酸素化したおよび酸素化しないイオヘキソール含有造
影剤またはイオジキサノール含有造影剤を注入後の収縮
力（中央値の減少および四分位数間領域）を添付図面の
図４に示す。これらの造影剤は20〜24mmol/のNaClを
含有していた。150mgI/mlイオヘキソール含有造影剤の
酸素化はCF低下における−20％〜−13％の改良（ｐ0.
01）を生じた。イオジキサノール含有造影剤の酸素化は
CF低下における−47％〜−38％の改良（ｐ0.05）を生
じた。
影剤またはイオジキサノール含有造影剤を注入後の収縮
力（中央値の減少および四分位数間領域）を添付図面の
図４に示す。これらの造影剤は20〜24mmol/のNaClを
含有していた。150mgI/mlイオヘキソール含有造影剤の
酸素化はCF低下における−20％〜−13％の改良（ｐ0.
01）を生じた。イオジキサノール含有造影剤の酸素化は
CF低下における−47％〜−38％の改良（ｐ0.05）を生
じた。
酸素化によるCF低下における改良はイオヘキソールの
場合よりもイオジキサノールの方がはるかにより大きか
った。
場合よりもイオジキサノールの方がはるかにより大きか
った。
試験５ 酸素化したおよび酸素化しないイオヘキソール含有造
影剤を注入後の収縮力（中央値の減少および四分位数間
領域）を添付図面の図５に示す。20または30mmol/の
塩化ナトリウムを加えた造影剤を使用した。30mmol/
の塩化ナトリウムを含有する造影剤の酸素化はCF低下に
おける−80％〜−73％の有意な改良（ｐ0.05）を生じ
た。20mmol/の塩化ナトリウムを含有する造影剤の酸
素化はCFにおける−74％〜−69％の変化を生じた。20mm
ol/の塩化ナトリウムを含有するイオヘキソール含有
造影剤を心臓の１つに注入すると、激しい不整脈でCFの
計算を不可能になった。これは造影剤を酸素化した場合
および酸素化しない場合共に起ったが、この両者の注入
は計算結果に包含しなかった。
影剤を注入後の収縮力（中央値の減少および四分位数間
領域）を添付図面の図５に示す。20または30mmol/の
塩化ナトリウムを加えた造影剤を使用した。30mmol/
の塩化ナトリウムを含有する造影剤の酸素化はCF低下に
おける−80％〜−73％の有意な改良（ｐ0.05）を生じ
た。20mmol/の塩化ナトリウムを含有する造影剤の酸
素化はCFにおける−74％〜−69％の変化を生じた。20mm
ol/の塩化ナトリウムを含有するイオヘキソール含有
造影剤を心臓の１つに注入すると、激しい不整脈でCFの
計算を不可能になった。これは造影剤を酸素化した場合
および酸素化しない場合共に起ったが、この両者の注入
は計算結果に包含しなかった。
全ての酸素化されたイオヘキソール含有造影剤の注入
を全ての酸素化しないイオヘキソール含有造影剤の注入
と比較するとCF低下において有意な改良が酸素化された
造影剤について見出された。全てのイオヘキソール含有
造影剤の注入を30mmol/塩化ナトリウムを含有する全
てのイオヘキソール含有造影剤の注入と比較すると、CF
における最小の低下が20mmol/塩化ナトリウムを含有
するイオヘキソールによって生じる。
を全ての酸素化しないイオヘキソール含有造影剤の注入
と比較するとCF低下において有意な改良が酸素化された
造影剤について見出された。全てのイオヘキソール含有
造影剤の注入を30mmol/塩化ナトリウムを含有する全
てのイオヘキソール含有造影剤の注入と比較すると、CF
における最小の低下が20mmol/塩化ナトリウムを含有
するイオヘキソールによって生じる。
試験６ VFまたは多重のVESの振動数における顕著な差は酸素
化されたかまたは酸素化されない造影剤の間で見出せな
かった。ナトリウムを加えない造影剤は10mmol/塩化
ナトリウムを加えた造影剤よりVFと多重VESの頻度が有
意に高くなった。
化されたかまたは酸素化されない造影剤の間で見出せな
かった。ナトリウムを加えない造影剤は10mmol/塩化
ナトリウムを加えた造影剤よりVFと多重VESの頻度が有
意に高くなった。
実施例１ 酸素を滅菌した0.2マイクロメーター空気フィルター
に通し、次いで水性のイオヘキソール溶液（Nycomed AS
からのOMNIPAQUE,350mgI/ml）５に流速５〜６／分
でバブルさせた。酸素化された溶液を50ml（32mm）のガ
ラス瓶に入れ、酸素をヘッドスペースに加え、瓶をPH70
1/45Cゴム栓（Pharma−gummiから）を用いて密封した。
に通し、次いで水性のイオヘキソール溶液（Nycomed AS
からのOMNIPAQUE,350mgI/ml）５に流速５〜６／分
でバブルさせた。酸素化された溶液を50ml（32mm）のガ
ラス瓶に入れ、酸素をヘッドスペースに加え、瓶をPH70
1/45Cゴム栓（Pharma−gummiから）を用いて密封した。
28mM/塩化ナトリウム加えたイオヘキソール140、30
0および350mgI/mlを同様に酸素化し、包装した。
0および350mgI/mlを同様に酸素化し、包装した。
実施例２ 水性のイオヘキソール（OMNIPAQUE,350mgI/ml）を50m
l（32mm）のガラス瓶に入れ、酸素をヘッドスペースに
加え、瓶をPH701/45Cゴム栓を用いて密封した。次に密
封した瓶を121℃（FO＝15に対し）でオートクレーブ処
理をした。加熱／オートクレーブ処理時間を約30〜40分
間続けた。
l（32mm）のガラス瓶に入れ、酸素をヘッドスペースに
加え、瓶をPH701/45Cゴム栓を用いて密封した。次に密
封した瓶を121℃（FO＝15に対し）でオートクレーブ処
理をした。加熱／オートクレーブ処理時間を約30〜40分
間続けた。
ヘッドスペースの酸素含量および造影剤の酸素含量を
それぞれガスクロマトグラフィーによっておよび血液ガ
ス分析計（Radiometerからのtype ABL 330）を用いてひ
き続き測定した。下の数値は三つの検体の平均値であ
る。
それぞれガスクロマトグラフィーによっておよび血液ガ
ス分析計（Radiometerからのtype ABL 330）を用いてひ
き続き測定した。下の数値は三つの検体の平均値であ
る。
ヘッドスペースの酸素:95.7％ 造影剤中の酸素:90.3kPa OMNIPAQUE 140および300mgI/ml溶液を処理し、そして
試験して同じように次の結果を得た。mgI/ml ヘッドスペースの酸素 造影剤中の酸素 140 93％ 109kPa 300 96％ 96kPa
試験して同じように次の結果を得た。mgI/ml ヘッドスペースの酸素 造影剤中の酸素 140 93％ 109kPa 300 96％ 96kPa
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 オエクセンダル，アエウドン・ネシエア イム ノールウエー国エン―0550 オスロ５. マルクヴエアイエン 56セー (56)参考文献 特開 昭55−100312（ＪＰ，Ａ) Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｒａｄ ｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．10，Ｎｏ．３ （1975）Ｐ．231−238 Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｒａｄ ｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．23，Ｓｕｐｐ ｌ．２（1988）Ｓ340−Ｓ345 Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｒａｄ ｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．23，Ｓｕｐｐ ｌ．１（1988）Ｓ140−Ｓ143 Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈ ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐ ｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕ ｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．244（1988）Ｐ. 1139−1144 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 49/04 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】生理学的に許容しうる水性液体担持媒質中
に造影薬剤を含有する造影剤であって、該造影剤が酸素
化されていることを特徴とするが、ただし該造影剤はメ
トリザミド以外の造影薬剤を含有し、そして該造影薬剤
がイオン性造影薬剤である場合、それは少なくとも比３
を有するものとする、上記造影剤。 - 【請求項２】ヨー素化されたＸ線造影薬剤を含有する請
求項１記載の造影剤。 - 【請求項３】非イオン性造影薬剤を含有する請求項１お
よび２のいずれか１項に記載の造影剤。 - 【請求項４】イオヘキソール、イオバーソール、イオパ
ミドール、イオトロラン、イオキサグレートおよびイオ
ジキサノールから選ばれた造影薬剤を含有する請求項１
〜３のいずれか１項に記載の造影剤。 - 【請求項５】少なくとも30kPaの酸素圧力を有する水性
担持媒質を含有する請求項１〜４のいずれか１項に記載
の造影剤。 - 【請求項６】少なくとも60kPaの酸素圧力を有する請求
項５に記載の造影剤。 - 【請求項７】6.6〜7.5の範囲のpHを有する請求項１〜６
のいずれか１項に記載の造影剤。 - 【請求項８】20〜60mM/のナトリウムイオン濃度を有
する請求項１〜７のいずれか１項に記載の造影剤。 - 【請求項９】生理学的に許容しうる水性液体担持媒質と
メトリザミド以外の少なくとも１種の非イオン性造影薬
剤または少なくとも比３のイオン性造影薬剤を含有する
組成物を酸素化することからなる、請求項１〜８のいず
れか１項に記載の造影剤の製造方法。 - 【請求項１０】さらに酸素または酸素含有ガス状混合物
を含有する密封した製剤用容器中で前記組成物を熱処理
しそれによって前記組成物の酸素圧力を少なくとも30kP
aに上げることによって酸素化が行なわれる、請求項９
記載の方法。
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