PT95190B - Processo para a preparacao de um meio de contraste - Google Patents
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Description
Descrição
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de meios de contraste, em particular meios de contraste para Raios-X e especialmente os designados meios de contraste não iónicos.
Os meios de contraste em geral pertencem a um de dois grupos, o grupo designado como iónico e o grupo dos meios de contraste não iónicos. Neste último grupo, o agente de contraste, num fluído de transporte, encontra-se sob forma iónica ou sob forma molecular ou ainda em partículas.
Os meios de contraste podem ser administrados em técnicas de produção de imagem módica, como por exemplo as do Raio-X, de ressonância magnética ou de ecografia ultra-sónica, para intensificar o contraste da imagem nas imagens de um sujei to, geralmente o corpo de um ser humano ou o corpo de um animal não humano, 0 contraste intensificado resultante permite que di· ferentes orgãos e tipos de tecidos de compartimentos do corpo possam ser mais claramente observados ou identificados. Ao produzirem-se imagens radiológicas os meios de contraste funcionam
J.M.
= ^¾.
pela modificação das características de absorção do Raio-X dos vários locais do corpo nos quais eles se distribuem; os meios de contraste utilizados em ressonância magnética de um modo geral funcionam através da modificação das características dos tempos de relaxamento e dos núcleos, de um modo geral dos protões da água, dos sinais da ressonância a partir dos quais as imagens são geradas; e os meios de contraste utilizados em ecografia ultra-sónica funcionam pela modificação da velocidade do som ou da densidade dos sítios do corpo nos quais os meios de contraste se distribuem.
Claramente, contudo, a utilidade de um material como meio de contraste é função, em grande parte, da sua toxici. dade e de quaisquer efeitos adversos que possa ter no sujeito ao qual ele é administrado. Dado que tais meios de contraste são convencionalmente utilizados para fins de diagnóstico muito mais do que para se conseguir um efeito terapêutico directo, ao desenvolver-se novos meios de contraste há, de um modo geral, um desejo de desenvolver um meio de contraste que possua efeitos tão pequenos quanto possível sobre os vários mecanismos bijo lógicos das células, ou do corpo, dado que isto de um modo geral levará a uma menor toxicidade animal e a uma menor incidência de efeitos clínicos adversos,
A toxicidade e os efeitos adversos de um meio de contraste são dependentes dos componentes desse meio, isto é do solvente ou veículo bem como do agente de contraste e dos seus componentes (por exemplo, os iões, no caso de ele ser iónico) e dos respectivos metabolitos.
Identifiçaram-se os seguintes factores como sendo os que mais significativamente contribuem para a toxidade dos meios de contraste e para os seus efeitos adversos:
- a quimiotoxicidade do agente de contraste,
- a esmolaridade do meio de contraste, e
- a composição iónica (ou a falta dela) do meio de contraste.
Deste modo, na angiografia coronária, por exemplo, a injecção no seio do sistema circulatório de meios de con traste está claramente associada a diversos efeitos graves so2 bre a função cardíaca, efeitos suficientemente intensos para que se imponham certas limitações à utilização de certos meios de contraste na angiografia.
No decurso deste processo, durante um curto período de tempo, uma dose maciça de um meio de contraste circula através do sistema circulatório em vez do sangue que normalmente aí circula e as diferenças nas naturezas química e físico-química do meio de contraste e o sangue que é temporariamente substituído pelo contraste podem dar origem a efeitos indesejáveis, como por exemplo as arritmias, um aumento de QT, e, especialmente, uma redução da força contráctil cardíaca e a ocorrên cia de fibrilação ventricular. Realizaram-se numerosas investigações destes aspectos negativos sobre a função cardíaca que re sultam da infusão de meios de contraste no sistema circulatório como por exemplo durante a angiografia, e sobre os meios de reduzir ou eliminar esses efeitos que foram muito generalizadamen te pesquisados.
Assim por exemplo, Tragardh e colaboradores.
(ver Investigative Radiology 10ϊ 231-238 (l975) ) verificaram que os efeitos sobre a função cardíaca podiam ser reduzidos se se adicionassem iões de cálcio ao meio de contraste e num pedido de Patente Internacional n9. PCT/EP9O/OO393 refere-se que a diminuição da força de contracção cardíaca e a ocorrência da fi brilação ventricular podem ser reduzidas pela inclusão de iões de sódio no meio de contraste na concentração de 20-40 mM de Na/litro, isto ó, bem abaixo das concentrações normais no plasma sanguíneo*
Trãgárdh e colaboradores também investigaram o efeito da oxigenação do meio de contraste sobre a redução da força de contracção (PC) que ocorre durante a infusão do meio de contraste no sistema circulatório mas concluiram, apartir dos seus resultados, que a oxigenação não diminuía os efeitos negativos do meio de contraste sobre a função cardíaca e deste modo os seus resultados e as suas conclusões claramente indicavam que a oxigenação não era um método de melhorar a bio-tolera bilidade dos meios de contraste.
Contudo, verificou-se agora, surpreendentemente, = 3 = (-
que os efeitos adversos dos meios de contraste podem ser reduzi dos pela oxigenação desses meios.
A presente invenção reside no aspecto surpreendente de que a oxigenação origina uma diminuição do efeito de redução da força de contracção induzida por um meio de contraste. Isto surge associado ao facto de que o risco de fibrilação ventricular não é aumentado pela oxigenação.
Assim, num dos seus aspectos, a presente invenção proporciona um meio de contraste constituído por um agente de contraste, preferencialmente um agente de contraste iodado para Raios-X e especialmente, de preferência, um agente de contraste não iónico, num veículo líquido, fisiologioamente tolera vel e preferencialmente aquoso, que se caracteriza por tal meio de contraste ser oxigenado e com a condição de o referido meio de contraste ser constituído por um agente de contraste referido diferente da metrizamida.
No parágrafo anterior faz-se uma referência ao agente de contraste não iónico metrizamida; esta referência é feita tendo em consideração a publicação anteriormente referida, por Trãgárdh e seus colaboradores, de um meio de contraste que contenha matrizamida saturada com uma mistura de oxigénio/ /dióxido de carbono. As investigações de Trâgádh e colaboradores, no entanto, não revelaram nenhum efeito benéfico de oxigenação .
Os meios de contraste da presente invenção podem ser oxigenados de qualquer modo conveniente, isto é, pela passa gem de oxigénio ou de uma mistura gasosa que contenha oxigénio através do meio, por exemplo durante 5 minutos ou mais.
O meio oxigenado pode então ser utilizado para encher um recipiente farmacêutico vedado, possuindo de preferên cia um espaço superior que contenha oxigénio. Numa variante alternativa e simplificada, a oxigenação do meio de contraste pode ser efectuada depois do meio de contraste ter sido embalado num recipiente farmacêutico vedado, tal como por exemplo uma âm pola, um frasco, um balão ou uma garrafa, ^este modo verifica. -se que, quando o espaço no topo do recipiente farmacêutico ve dado contiver oxigénio ou um gás que contenha oxigénio (preferencialmente um gás rico em oxigénio), o tratamento dos recipien tes farmacêuticos vedados, em autoclave, serve para oxigenar o meio de contraste. Num outro aspecto, a presente invenção também proporciona um processo para a preparação de um meio de contraste de acordo com a presente invenção, consistindo o referido processo em oxigenar uma composição constituída por um veículo líquido fisiologicamente tolerável e pelo menos um agente de con traste diferente da matrizamida.
A utilização de oxigénio puro pode ser, de um modo geral, preferida. Todavia, a oxigenação pode ser convenientemente efectuada utilizando uma mistura gasosa que contém oxigénio e dióxido de carbono com um conteúdo de dioxido de carbono de ou menos, especialmente 2% ou menos (pressão parcial). A tensão do oxigénio do meio (que pode, por exemplo, ser medida utilizando um analisador de gás do sangue (por exemplo um analisador de PH/gás do sangue ABL 330 produzido pela Radiometer de Copenhague, Dinamarca)) é aumentada por oxigenação, convenientemente até pelo menos 3θ kPa, preferencialmente pelo menos 5θ kPa, preferindo-se especialmente pelo menos 60 kPa e ainda mais especialmente pelo menos 70 kPa. As tensões de oxigénio de 70 a 85 kPa ou mesmo superiores tal como 115 ou 120 kPa, são particularmente vantajosas.
Como é evidente, é particularmente conveniente sa turar um meio de contraste simplesmente com oxigénio (utilizando oxigénio puro ou um gás que contenha oxigénio), á pressão ambien te ou a uma pressão próxima dela e à temperatura do corpo ou, al ternativamente, durante um tratamento térmico que se liga à fase de vedação, por exemplo, conforme descrito antes.
Como é evidente, os meios de contraste oxigenados a que se refere a presente invenção são preferencialmente armaze nados em recipientes estanques para gás. Para este fim verificou -se que são adequados os recipientes de vidro para uso farmacêutico com rolhas de borracha convencionais (por exemplo as PH 7O1/45C que se podem adquirir junto da Pharma- gummi).
Nos meios de contraste da presente invenção, o
veículo ó preferencialrnente ura meio aquoso convencional; todavia, poderão ser utilizados veículos líquidos fisiologicamenJfce toleráveis nos quais o oxigénio seja mais solúvel do que na água, como por exemplo uma emulsão de fluorocarbono.
A presente invenção ó espeeialmente aplicável aos meios de contraste de Raio-X, em particular aos meios de contraste não iónicos e espeeialmente aos meios que contenham agen tes de contraste de rácio 3 ou superior, tais como os que a seguir se mencionam, espeeialmente io-hexol, ioversol, iopamidol, iotrelano, ioxaglato, e, particularmente, iodixanol, (Ver os pe, didos de patente GB-A-1548594, EP-A-83964, BE-A-836355, EP-A-33^26, e EP-A-IO8638).
Outros agentes de contraste de Raios-X não ionicos, que podem ser oxigenados de acordo com a presente invenção incluem; metrazamida (ver o pedido de patente DE-A-2031724), iodecimol (ver opedido de patente EP-A-497^-5)» ioglucol (ver o pedido de patente US-A-431^055)j ioglucamida (ver o pedido de patente BE-A-846657)j a ioglunida (ver o pedido de patente DE-A-2456685), ioglumida (ver o pedido de patente BE-A-882309), iomeprol (ver o pedido de patente EP-A-26281), iopentol (ver o pedido de patente EP-A-105752), iopromida (ver o pedido de patente DE-A-2909439) t iosarcol (ver o pedido de patente DE-A-34O473Í iosimida (ver o pedido de patente DE-A-3001292), iotasul (ver o pedido de patente EP-A-22056), e ioxilano (ver o pedido de pater te WO-A-87/OO757).
A maior parte dos meios de contraste de Raios-X convencionais incorporam como agente de contraste um material que contenha iodo. (O iodo tem um peso atómico relativamente elevado e, por esse motivo, tem uma secção transversal aos Raios-X relativamente grande.
Deste modo, o meio de contraste utilizado na angiografia pode conter uma concentração em iodo da ordem de 250-4-50 mg i/ml e para essa concentração iónica, os agentes de contraste de rácio 1.5 (tais como o diatrizoato, a iotalamato, o ioxitalamato, a iodamida e o metrizoato) possuem uma osmolaridade 5 a 9 vezes superior à do plasma humano normal, os agentes = 6 = de contraste iónicos de rácio 3 (por exemplo o ioxaglato) ou os agentes de contraste não iónicos de rácio 3 (por exemplo a metrizamida, a isopromida, o iopentol, o iopamidol e o io-hexol) possuem uma osmolaridade de cerca de metade dessa, e os agentes de contraste não iónicos de rácio 6 (por exemplo o iotrolano e o iodixanol) têm uma osmolaridade de cerca de um quarto da que corresponde aos agentes de contraste iónicos de rácio 1,5 para as mesmas concentrações de iodo* Os agentes de contraste não iónicos de rácio 6 podem ató ser utilizados com concentrações de iodo em que eles se tornam hipotónicos de tal modo que ó possível adicionar iões que se encontram no plasma normal para que se produza uma isotonicidade com o plasma normal.
Por “rácio 3” no parágrafo anterior entende-se que a razão entre os átomos de iodo e as partículas do agente de contraste (isto ó, iões ou moléculas) ó de 3· Os agentes de contraste iónicos de rácio 1,5 e 3 e os agentes de contraste não iónicos de rácio 3 e 6 contêm, em geral, um ou dois radicais triiodofenilo respeetivamente.
Assim, para a maior parte, para concentrações de iodo de, por exemplo, 250 mg de i/ml, os meios de contraste de Raios-X serão hipertónicos. Esta hipertonicidade provoca efeitos osmóticos tais como a drenagem de água das células eritrocítas, das células endoteliais, das células musculares do mioeárdio e dos vasos sanguíneos. A perda de água faz com que os glóbulos vermelhos se tornem rígidos e a hipertonicidade, a quimio toxicidade e as concentrações iónicas não óptimas, separadamente ou juntas, reduzem a força contráctil das células musculares e provocam a dilatação dos pequenos vasos sanguíneos e uma diminuição, daí resultante, da pressão sanguínea.
No caso de os meios de contraste da presente invenção conterem agentes de contraste iodados, serão particularmente preferenciais aqueles que contiverem tais agentes em concentrações de pelo menos 100 mg de l/ml. Além disso, enquanto a limitação geral do desvio da isotonicidade impõe que ela seja minimizada, sucede que de um modo geral é preferível que a osmo laridade dos meios de contraste da presente invenção seja menor do que 1 osm/Kg de HgO, sendo especialmente preferido o valor
de 850 mosm/Kg de H^O ou menos.
Tal como se referiu anteriormente, o pedido de Patente Internacional PCT/EP90/00393 descreve como os efeitos negativos dos meios de contraste sobre a função cardíaca podem ser diminuídos por uma adição de iões de sódio ao meio de contraste, para se obter uma concentração em sódio compreendida en tre 20 e 60 mM Na/litro, pelo menos.
De aoordo com a presente invenção, verificou-se que a inclusão de iões de sódio, especialmente para concentrações de 20-30 mM de Na/litro, em conjunto com a oxigenação do meio de contraste, origina uma diminuição particularmente benéfica do decréscimo da FC.
Os iões de sódio podem convenientemente ser incorporados no meio de contraste da presente invenção na forma de sais sódicos com iões simétricos fisiologicamente toleráveis. Os iões simétricos particularmente adequados incluem os aniões do plasma, tais como os iões cloretos, fosfatos, e hidrogeno-carbonatos. Todavia, o sódio pode ser alternativamente incorporado, pelo menos em parte, sob a forma de um sal de um agente quelífero fisiologicamente tolerável, como por exemplo, o edetato de sódio, ou o edetato de cálcio di- sódico (por exemplo de modo a contribuir com 0,5 a 1,5 mM de Na/litro para a concentração total em ião sódico). Além dos iões de sódio, outros catiões fisio logicamente toleráveis podem ser incorporados nos meios de contraste da presente invenção, como por exemplo os iões de cálcio, de potássio e de magnésio. Por conseguinte, os meios de contraste da presente invenção podem ser produzidos convenientemente pela adição de sais de sódio aos meios de contraste existentes, quer no estado sólido, quer em solução prévia, ou de misturas de sais que contenham sódio ou suas soluções, e oxigenando os meios de contraste resultantes.
Além disso, se se desejar, os meios de contraste da presente invenção podem também conter um tampão, por exemplo, um tampão susceptível de manter o pH do meio de contraste entre
6,6 e 7,5.
De acordo com outro aspecto da presente invenção = 8 =
também se proporciona um método de se proceder à obtensão de ims. gens de corpos animais, humanos ou não humanos (de preferência os de mamíferos), o qual consiste em introduzir um meio de contraste oxigenado no sistema circulatório do referido corpo com a obtenção de uma imagem de pelo menos parte do referido corpo com a condição de o referido meio de contraste conter pelo menos um agente de contraste diferente da metrizamida.
A presente invenção será agora descrita mais por menorizadamente com referência às seguintes investigações e exemplos não limitativos.
INVESTIGAÇÃO DO EFEITO SOBRE A FORÇA DE CONTRACÇÃO CARDÍACA
PROVOCADA PELA SATURAÇÃO EM OXIGÉNIO DOS MEIOS PB CONTRASTE
Obtiveram-se corações de coelho a partir de coelhos de ambos os sexos que foram anestesiados por via intraveno. sa com pentobarbitona (Mebumal Vet, ACO) e heparinizados (Heparin, KabiVitrum, 1000 IU/Kg). 0 coração, os pulmões e a aorta foram rapidamente removidos e colocados numa taça que continha, a 4° C, uma solução de Krebs modificada pela adição de glicose na concentração de 11,0 mmol/l e sacarose na concentração de 12,0 mmol/l. Após a remoção dos pulmões e do tecido mediastínico, a aorta ascendente foi objecto de montagem numa cânula metálica (diâmetro interno/diâmetro externo 1,6/2,0 mm) de acordo com a técnica de Langendorff, Para perfusão do coração utilizou -se a selução de Krebs modificada, que foi saturada com uma mistura gasosa feita de 95$ de oxigénio e 5$ de dióxido de carbono (pressão parcial). 0 sistema de perfusão tinha a sua temperatura sob controlo a 37° C,
Quando a perfusão coronária foi começada, a artéria pulmonar foi incisada para se permitir uma drenagem óptima e para permitir que se recolhessem amostras para medição das respectivas tensões de oxigénio.
fluido de perfusão das soluções de Krebs foi oxigenado (com misturas com 95$ de oxigénio e 5$ de dióxido de carbono) e armazenado em recipientes de vidro. Desses recipien• tes o fluido de perfusão foi retirado através de dois tubos de . plástico paralelos ligados com uma válvula em T ao catéter aér= 9 =
tico logo acima da sua entrada na aorta ascendente. A válvula em T foi manipulada de tal maneira que a conexão entre um dos tubos plásticos e o catéter aórtico estivesse fechada. 0 meio de contraste foi então injectado para dentro do tubo fechado enquanto o fluido de perfusão fluia simultaneamente através do outro tubo. Então a válvula em T foi rodada de maneira que o fluxo do fluido de perfusão para o catéter aórtico parasse e o fluxo do meio de contraste se iniciasse. Se ocorresse fibrilação ventricular (FV), a válvula em T tornava possível a paragem da fibrilação pela troca do fluxo da solução de ensaio por fluido de perfusão. A preparação cardiaca ficou assim presumivelmente tegida de lesões devidas a fibrilações prolongadas. Is to também quer dizer que se a FV ocorresse a totalidade do volu me do meio de contraste não perfundia o coração.
Depois de o coração ter sido montado em preparação, era-lhe permitido que repousasse durante 20 minutos com uma pressão de perfusão de 75 o® d® H^O. utilizou-se uma sonda aferidora de tensão (Dept of Medicai Technology, Malmo General Hospital) que foi suturada à parede do ventrículo esquerdo para se medir a força contráctil (FC) do miooárdio. 0 miocárdio foi submetido a um ligeiro estiramento entre as duas suturas. Colocou-se eléctrodos de agulha para electrocardiografia (ECG) nos resíduos dos tecidos mediastínicos por trás do coração. Utilizou-se um equipamento Mingograph 800 (Elema Schonender) para se registar a FC e o ECG.
Criou-se uma baixa pressão de perfusão (para imi tar o efeito da arteriosclerose coronária) através da elevação da preparação em que se encontrava montado o coração de coelho até se atingir uma pressão de perfusão de 35 cm d® H^O. 0 cora“ ção foi perfundido a baixa pressão durante 5 minutos antes de se proceder à infusão do meio de contraste. Depois da solução do meio de contraste ter passado através do coração, ou depois da FV ter ocorrido, baixou-se o coração até à pressão de perfusão normal de 75 cm H^O, a in:Zus^0 d® meio de contraste seguinte tinha de ser efectuada a uma pressão de perfusão de 75 cm de H^O, deixava-se então o coração em repouso durante 10 minutos, Se a infusão do meio de contraste seguinte devesse ser ί^:
efectuada a pressão de perfusão baixa, deixava-se o coração em repouso durante 7 minutos a uma pressão de 75 cm de HgO antes de voltar a ser levantado para que a pressão fosse de 35 cm de HgO. 0 coração foi então perfundido a baixa pressão durante 5 minutos antes da infusão do meio de contraste. Depois fez-se a infusão do meio de contraste para dentro do coração a 37° C.
Durante a perfusão feita sob pressão normal, o débito médio da solução de Krebs através do coração foi de 29 ml/min. Durante as perfusões feitas com pressão de perfusão reduzida o débito médio da solução de Krebs foi de 15 ml/min,
A oxigenação foi efectuada enchendo-se uma garrafa vazia de 5θ ml com gargalo apertado com a quantidade desejada de meio de contraste e procedendo à perfusão desse meio de contraste com oxigénio a 100$. Fez-se borbulhar o oxigénio através de um tubo de plástico com 3 mm de secção, que se encon trava perfurado na sua extremidade distai. Colocou-se o tubo no fundo da garrafa e fez-se borbulhar 0,5 litros de oxigénio por minuto através da solução durante 5 minutos, a 37° C, imediatamente antes da sua infusão no coração. Colheram-se amostras para medição da tensão de oxigénio a partir do meio de con traste antes e depois da saturação com oxigénio. Colherara-se também amostras do fluido nutritivo que estava no reservatório, imediatamente antes da entrada do referido fluido para o coração e, depois de ter passado através do coração, a partir da incisão feita na artéria pulmonar. Utilizou-se um equipamento de análise de ρΗ/gás sanguíneo ABL 330 (Radiometer, Copenhague, Dinamarca) para as medições da tensão de oxigénio.
No reservatório da solução de Krebs, a tensão de oxigénio era de 80-85 kPa. A tensão de oxigénio da solução de Krebs imediatamente antes da sua entrada no coração era de 73-80 kPa e depois de ter passado através do coração era de 6,4-14,1 kPa. A tensão do oxigénio do meio de contraste antes da saturação com oxigénio era de 23-24 kPa e depois da saturação com oxigénio era de 7θ“77 kPa.
A diminuição em FC foi meidda com a força de con tracção mínima durante a infusão do meio de contraste em percen tagem da força de contracção existente antes da infusão. Mediu= 11 =
-se também o período de tempo até se atingir a força de contracção mínima. Quando ocorreu FV mediu-se o tempo decorrido entre o iní<io da infusão do meio de contraste e o início da FV.
Foram efectuadas as seguintes investigaçõesí
TESTE 1
Utilizou-se dezasseis coelhos (peso de 2,3 a 2,8 kg). Diluiu-se io-hexol (300 mg de l/ml) com água destilada para se atingir uma concentração em iodo de 150 mg de l/ml, Infundiu-se o io-hexol na concentração de 130 mg de l/ml com e sem saturação de oxigénio e em regime de perfusão normal e de pressão de perfusão reduzida, isto é, fez-se quatro infusões em cada coração. Infundiu-se aleatoriamente o meio de contraste em doses de
7,5 »1·
TESTE 2
Utilizou-se dezasseis coelhos (peso de 2,3 a 3»1 kg). Diluiu-se io-hexol (300 mg de l/ml) com água destilada de maneira a alcançar a concentração em iodo de 150 mg de l/ml. Infundiu-se io-hexol a 150 mg de l/ml sem adição de sódio ou com a adição de 28 mmol de Na^/l sob a forma de NaCl sólido, Infundiu-se os meios de contraste com ou sem saturação de oxigénio duran te o regime de pressão de perfusão reduzida (35 cm de HgO), isto é, fez-se quatro infusões para oada preparação de coração. Infun diu-se aleatoriamente os meios de contraste em doses de 7,5 ml, (N.B. a solução armazenada de io-hexol contém menos de 1 mmol de Na+/l).
TESTE 3
Diluiu-se io-hexol (Omnipaque 300 mg de l/ml, Nycomed AS) em água destilada até se obter uma concentração final de 160 mg de l/ml.
Também se infundiu ioxaglano na concentração de l60 mg l/ml (Hexabrix, Laboratório Guerbet). Infundiu-se os medoe de contraste com e sem saturação de oxigénio e mediu-se a FC» In fundiu-se aleatoriamente um volume de 10 ml de cada um dos quatro meios de contraste em 10 preparações de coração de coelho ou seja, num total de 40 infusões. Os pesos dos coelhos eram de 2,7 =
a 3,5 kg.
TESTE 4
Diluiu-se io-hexol (300 mg i/ml) com uma solução armazenada de NaCl até se obter uma concentração em iodo de 150 mg/ml e uma concentração em sódio de 20 mmol/l. Infundiu-se tam bém iodíxanol na concentração de 3^0 mg de i/ml (Nycomed A/s) contendo NaCl na concentração de 24 mmol/l. Pez-se a infusão dos dois meios de contraste com e sem saturação de oxigénio e procedeu-se ao registo da FC. Infundiu-se aleatoriamente um volume de 7,5 ml de cada um dos quatro meios de contraste para dentro de cada uma das preparações de coração de coelho, isto é, procedeu-se a um total de Ó0 infusões. Os pesos dos coelhos eram de 2,6 a 3,1 kg.
TESTE 5 z
Adicionou-se 20 ou 3θ mmol Na /1 sob a forma de NaCl sólido ao io-hexol (300 mg de i/ml). Fez-se a infusão dos meios de contraste com ou sem saturação de oxigénio e procedeu-se à medição da FC. Procedeu-se à infusão aleatória de um volu me de 10 ml de cada um dos quatro meios de contraste para dentro de cada uma das quinze preparações de coração de coelho, is to é, fez-se um total de 60 infusões. Os pesos dos coelhos eram de 2,5 a 3,2 kg.
TESTE 6
Não se adicionou ao io-hexol (300 mg de i/ml) qualquer quantidade de sódio ou então adicionou-se 10 mmol de Na /1 sob a forma de NaCl solido. Fez-se a infusão dos meios de contraste com e sem saturação de oxigénio. Mediu-se a frequência das fibrilações ventriculares ou de outras arritmias importantes, Fez-se a infusão de um volume de 7,5 ml de cada um dos quatro meios de contraste para dentro de cada uma das dez prepa rações de coração de coelho, ou seja procedeu-se a um total de 40 infusões. Os pesos dos coelhos eram de 2,4 a 3,^ kg.
Para as análises estatísticas da força de contrac ção do miocárdio e dos tempos necessários para se alcançar a FC mínima ou o tempo para se desencadear a FV foi utilizado o tes= 13 ·
te das somas ordenadas de Wilcoxom,
Utilizou-se o teste da tabela quádrupla com a correcção de Yate para a análise estatística da FC, Considerou-se significativo um valor p 0,05·
RESULTADOS
Todas as infusões de meios de contraste causaram uma diminuição média da FC,
TESTE 1
Na figura 1 dos desenhos anexos indica-se a força contráctil (diminuição média e variação interquartil) depois da infusão do meio de contraste com ou sem oxigenação e com pressão normal (75 cm HgO) ou pressão de perfusão reduzida (35 cm H^O) · Tanto com a pressão de perfusão normal como com a pre_s são de perfusão reduzida, a oxigenação provocou uma diminuição significativamente menor da FC quando comparada com a que se re gistava quando se utilizavam meios de contraste não oxigenados (p £ 0,0l). Com o regime de pressão de perfusão normal, a oxige nação originou uma melhoria da FC de 37$ para -ló,5$í durante o regime de perfusão sob pressão reduzida, a oxigenação originou uma melhoria da FC de -42$ para -25,5$.
A diminuição média da FC quando se procedeu à in fusão de meios de contraste contendo io-hexol sem oxigenação foi significativamente menor em regime de pressão de perfusão normal do que em regime de pressão de perfusão reduzida (p £ 0,02), A diminuição média da FC quando se procedeu à infusão de meios de contraste oxigenados contendo io-hexol foi significati vamente menor em regime de pressão de perfusão normal do que em regime de pressão de perfusão reduzida (p £ 0,05).
TESTE 2
Na figura 2 que faz parte dos desenhos em anexo indica-se a força de contracção do miocárdio (diminuição média β variação interquartil) apés a infusão de meios de contraste com ou sem a adição de sódio, para uma concentração de NaCl de 28 mmol/l, Todos os meios de contraste foram infundidos em regi me de pressão de perfusão reduzida (35 cm HgO). Quando se proce = 14 =
deu à infusão de meio de contraste sem sódio, e sem oxigenação, a diminuição da FC foi de 4θ$· Quando se procedeu à infusão de meios de contraste com 28 mmol de NaCl, a oxigenação originou uma diminuição da FC significativamente menor (-25$) do que aquela que se observou com meios de contraste não oxigenados mas que continham sódio (-35$) (p «£ 0,05)*
A diminuição média da FC quando se procedeu â in fusão de meios de contraste não oxigenados contendo io-hexol foi significativamente menor para os meios de contraste conten do NaCl na concentração de 28 mmol/l do que no caso em que esses meios de contraste não continham sódio (p £ 0,0l). A dimi nuição média du FC quando se infundiu meios de contraste oxigenados contendo io-hexol foi significativamente menor quando os referidos meios de contraste continham NaCl na concentração de 28 mmol/l do que para os meios de contraste sem adição de sódio (p 0,0l). Em particular, os meios de contraste oxigenados con tendo io-hexol e contendo NaCl na concentração de 28 mmol/l ori ginaram uma diminuição da FC de 25$ que foi significativamente inferior à diminuição de 47$ ocorrida com os meios de contraste que continham io-hexol mas que não foram oxigenados e aos quais não se havia adicionado NaCl (p £ 0,00l),
TESTE 3
Na figura 3 que faz parte dos desenhos em anexo indica-se a força de oontracção (diminuição média e variação in terquartil) depois da infusão com meios de contraste contendo io-hexol ou ioxaglate, com e sem oxigenação. A oxigenação dos meios de contraste contendo io-hexol originou uma melhoria da redução da FC de -35$ para -23$ (ρ 0,0l). A oxigenação dos meios de contraste que continham ioxaglato originou uma melhoria na redução da FC de -54,5$ para -43$ (p 0,0l).
TESTE 4
Na figura 4 que faz parte dos desenhos anexos in dica-se a diminuição da força de oontracção do miocárdio (decréscimo médio e variação interquartil) após a infusão com meios de contraste contendo io-hexol ou iodixanol, com ou sem oxigenação. Os meios de contraste continham NaCl na concentra» 15 -
ção de 20-24 mmol/l. À oxigenação dos meios de contraste que continham io-hexol a 150 mg/ml induziram uma melhoria da redução da FC de -20$ para -13$ (p 0,0l). A oxigenação dos meios de contraste contendo iodixanol induziu uma melhoria da redução da FC de -47$ para -38$ (p <. 0,05).
A melhoria da redução da FC conseguida com a oxi, genação foi significativamente superior com o iodixanol do que com o io-hexol*
TESTE 5
Na figura 5 Que faz parte dos desenhos anexos in dica-se a diminuição da força de contracção do miocárdio (decréscimo médio e variação interquartil) após a infusão com meios de contraste que continham io-hexol, com e sem oxigenação. Foram utilizados meios de contraste contendo NaCl na concentração de 20 ou 30 mmol/l. A oxigenação dos meios de contraste contendo NaCl na concentração de 30 mmol/l induziu uma melhoria signi ficativa da redução da FC de -80$ para -73$ (ρ < 0,05). A oxige nação do meio de contraste contendo NaCl na concentração de 2o mmol/l originou uma variação da FC de -74$ para -69$· Quando os meios de contraste que continham io-hexol com NaCl na concentra ção de 20 mmol/l foram infundidos numa das preparações de coração, surgiram graves arritmias que tornaram a avaliação da FC impossível. Isto aconteceu tanto com oxigenação como sem oxigenação do meio de contraste e as duas infusões não foram incluídas no cálculo dos resultados finais.
Quando se compara as infusões dos meios de contraste oxigenados que continham io-hexol com todas as infusões dos meios de contraste não oxigenados que continham io-hexol, verifica-se uma melhoria significativa da redução da FC para os meios oxigenados. Quando se compara todas as infusões de meios decontraste que continham io-hexol com todas as infusões dos meios de contraste que continham io-hexol com NaCl na concentra ção de 30 mmol/l a mais pequena diminuição de FC é provocada por meios de contraste com io-hexol contendo NaCl na concentração de 20 mmol/l.
TESTE 6
Quando se fez a comparação entre os meios de contraste com oxigenação e sem oxigenação não se verificou qualquer diferença significativa quanto às frequências da FV ou das ESV (Extra sístoles ventriculares) múltiplas. Os meios de contraste que não continham sódio originaram uma frequência significativamente mais alta de FV e de ESV múltiplas do que os meios, de contraste com NaCl na concentração de 10 mmol/l.
Exemplo 1
Fez-se passar oxigénio através de um filtro pnau mático esterilizado, de 0,2 micra, e depois fez-se borbulhar através de 5 litros de uma solução aquosa de io-hexol (OMNIPAQUE, 35θ mg i/ml, da Nycomed AS) com um débito de 5 a é litros/minuto. A solução oxigenada foi introduzida em garrafas de vidro de 50 ml (32 mm), acrescentou-se oxigénio ao espaço do topo e vedou-se as garrafas com tampas de borracha PH 7θΐ/45θ (provenientes da Pharma-gummi),
De forma semelhante oxigenou-se e embalou-se io-hexol para concentrações de ΐ4θ,3θθ θ 35θ mg de i/ml adicionado de NaCl na concentração de 28 mM/l.
Exemplo 2
Com uma solução aquosa de io-hexol (OMNIPAQUE,
35θ mg de l/ml) encheu-se garrafas de vidro de 5θ mi (32 ml), adicionou-se oxigénio ao espaço do topo e vedou-se as garrafas com rolhas de borracha PH 7O1/45C. As garrafas vedadas foram de pois tratadas em autoclave a 121° C (para Fq = 15)· 0 aquecimen to/tratamento em autoclave foi feito durante um período compreendido entre 30 e 4θ minutos.
conteúdo em oxigénio do espaço de topo e do meio de contraste foi subsequentemente determinado por cromatografia gasosa e utilizando um analisador dos gases sanguíneos (Tipo ABL 330 da Radiometer) respectivamente. Os valores a seguir indicados são as médias das três amostrass
Conteúdo em oxigénio do espaço do topo : 95,7$
Conteúdo em oxigénio do meio de contraste : 90,3 kPa = 17 =
Tratou-se e testou-se de maneira análoga as soluções da OMNIPAQUE a lUO e 300 mg}/ml tendo-se obtido os seguintes resultados:
mg i/ml Conteúdo de oxigénio do espaço do topo
1J+0 93#
300 96%
Conteúdo em oxigénio do meio de contraste
109 kPa 96 kPa
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES- 15 Processo para a preparação de um meio de contraste caracterizado por se oxigenar uma composição constituída por um veículo líquido fisiologicamente aceitável e pelo menos por um agente de contraste diferente da metrizamida.- 25 Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se efectuar a oxigenação fazendo passar através da composição oxigénio ou uma mistura gasosa contendo oxigénio» . 35 Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se efectuar a oxigenação por aquecimento da referida composição num contentor farmacêutico vedado, o qual contém também oxigénio ou uma mistura gasosa contendo oxigénio.- M Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 3 caracterizado por se efectuar a oxigenação produzindo uma tensão de oxigénio, na referida composição, de pelo me nos 30 kPa.- 55 Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por se efectuar a oxigenação produzindo-se uma tensão de18 = oxigénio de pelo menos 6θ kPa»- 6* Processo de acordo com qualquer das reivindicaç5es de 1 a 5 caracterizado por a referida composição conter um agente iodado de contraste de raio X,- 7* Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 6 caracterizado por a referida composição conter um agente de contraste não iónico.- 8* Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 7 caracterizado por a referida composição conter um agente de contraste seleccionado entre io-hexol, ioversol, iopamidol, iotroiano, ioxaglato e iodixanol._ ça _Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 8 caracterizado por a referida composição conter uma composição do ião de sodio com 20 a 60 mM/litro.- 10* Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 9 caracterizado por a referida composição conter um pH com um valor compreendido entre 6,6 e 7,5·- lis Processo para a obtenção de uma imagem de um corpo de um ser humano ou não humano, caracterizado por se introduzir um meio de contraste oxigenado preparado pelo processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 10 e se gerar uma imagem de pelo menos uma parte do referido corpo.A requerente reivindica a prioridade do pedido de = 19 = patente Britânico apresentado em 4 de Setembro de 1989,NS. 8919929.3.sob oLisboa, 3 de Setembro de 199θ
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