KR20010013980A - 유방의 투사 조영술용 장치 - Google Patents

Abstract

본 발명은 정맥 투여용 조영제의 유방의 투사 조영술용 용도 및 유방 투사 조영술을 수행하기 위한 신규한 장치에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 유방 투사 조영술용 진단제를 제조하기 위한 정맥 투여용 조영제의 용도에 관한 것이다. 조영제를 정맥내 추가로 투여함으로써 자기 공명 단층촬영술(MRT)과 같은 가장 현대적인 방법과 견줄 만한 감도를 얻는 반면에 상당히 보다 다방면에 사용될 수 있고 MRT의 비용을 피할 수 있다. 신규한 방법은 환자에 특별한 불편함을 주지 않으면서 간단히 수행할 수 있으며,

a) 유방의 국소적 병변을 검출하는 감도를 상당히 개선시키고,

b) 상기 검출된 병변의 특성에 대한 추가의 정보를 제공한다.

Description

유방의 투사 조영술용 장치 {Device for Projection Mammography}

지난 10년 동안, 유방 종양의 초기 진단, 방사선 확인, 특성화 및 위치 확인을 위해 유방조영술이 행해져 왔으며, X-선 기술을 꾸준히 향상시켜 왔다. 많은 측면에서, 유방 조영술은 환자에 대한 수행 및 이용면에서 월등하다. 가장 큰 결점은 검출성 마이크로라임(microlime) 없이는 작은 종양에 대한 검출 감도가 불완전하다는 것이다.

초기로 부터, 유방 투사 조영술을 개선시키기 위하여 조영제를 사용하고자 하였다. 이 목적으로, 적합한 제제를 유관내에 도입하고, 그것이 유방내에서 분산하는 것을 병변을 검출하고 특성화하는데 사용하였다. 이에 대한 문헌(R. Bjoern-Hansen, Contrast-Mammography, Brit. J. Radiol. 38, 947-951, 1965)이 있다. 이러한 기술은 또한 갈락토그래피(galactography)로서도 공지되어 있다. 대비(contrast)는 농축된 요오드-함유 조영제(＞100 mg 요오드/ml)에 의해 일어난다. 또한, 의심스럽거나 또는 종양성 유방의 병변내에 조영제를 직접 주사하여 종양성 병변을 특성화하거나(예를 들어, Lehto, M. 및 Mathiesen, T. I.: Adenography: An Ancillary Diagnostic Method of Circumscribed Lesions of the Breast with a Positive Contrast Agent, Breast Dis, 6, 259-268, 1993) 또는 표지화하였다(예를 들어, Raininko, R.; Linna, M. I.; Rasanen, O: Preoperative Localization of Nonpalpable Breast Tumors. Acta. Chir. Scand, 142, 575-578, 1976). 상기 경우 모두에서, 가시화하기 위한 수단으로 희석되지 않은, 상업적으로 시판되는 조영제를 직접 사용한다.

투사 방사선 사진술에서 실질성(parenchymatous) 진행과정을 가시화하기 위하여 X-선 조영제를 정맥내 투여하는 것은 매우 이례적이다. 조영제는 조직 또는 기관에 활성적으로 축적되는 경우에만 성공적이다. 이러한 측면에서, 두가지 예가 있다: 현재 통상적으로 사용되는 요로조영제에 의한 건강한 직장 실질(parenchyma)의 가시화, 및 X-선-불투명 물질의 에멀젼 또는 현탁액에 의한 건강한 간 및 비장 실질의 가시화가 그것이다. 상기 방법 모두는 더 이상 사용되지 않거나(간, 비장) 또는 단지 예외적인 경우(신장)에만 사용된다. 투사 방사선 사진술에서 적절한 크기의 종양을 직접 대비시키기 위하여 정맥내 X-선 조영제 투여 방법을 사용하는 것은 불가능하였었다.

컴퓨터 단층촬영술, 특히 자기 공명 단층촬영술은 조영제에 대하여 매우 높은 측정 감도를 나타내는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 정맥내에 조영제를 주사한 후 상기 기술에 의해 유방 종양을 큰 신뢰도로 검출해 낼 수 있다는 것은 여전히 놀라웠다(Gisvold, J. J.; Karsell, P. R.; Reese, E.C.: Clinical Evaluation of Computerized Tomographic Mammography. Mayo Clin Proc 52, 181-185, 1977; Teifke, A.; Schweden, F.; Cagil, H.; Kanczor, H. U; Mohr, W.; Thelen, M.: Spiral-Computertomographie der Mamma[Spiral Computer tomography of the Breast]. Fortschr. Roentgenstr 161, 495-500, 1994; Heywang, S. H.; Hahn, D.; Schmidt, H.; Krischke, I.; Eiermann, W.; Bassermann, R.; Lissner, J.: MR Imaging of the Breast Using Gadolinium DTPA. J. Comp Ass Tomogr 10, 199-204, 1986).

심지어, 컴퓨터 단층 촬영에서 정맥내 조영제 투여에 의해 유방 종양의 대비가 향상되었다는 사실이 공개된 후에도, 요오드-함유 조영제를 사용한 유방 투사 조영술의 검출 감도는 이러한 컴퓨터 단층 촬영술-검출 효과를 유방조영술에 사용하기에는 너무 낮다고 종래 간주되어 왔다.

따라서, X-선-불투명도가 보다 낮은 것으로 공지된 브롬-함유 조영제 또는 낮은 농도에서만 유효한 금속 킬레이트 용액을 이러한 용도에는 더욱 사용할 가능성은 없어 보였다. 따라서, Fritz, S. L.; Chang, C. H. J.; 및 Livingston, W. H.: (Scatter/Primary Ratios for X-Ray Spectra Modified to Enhance Iodine Contrast in Screen-film Mammography, Med Phys 10, 866-870, 1983)은 요오드의 흡수 스펙트럼에 더욱 적합한 방사선 품질을 다양한 물리적 수단으로 생성시킬 수 있는지를 조사하였다. 이러한 연구의 결과가 여전히 만족스러운 것으로 생각되지는 않으나, X-선 스펙트럼을 더욱 최적화할 수 있는 몇몇 가능성이 있다고 믿어진다.

1980년대 중반에, 조영제를 정맥내 투여하는 디지탈 차분 혈관조영술(DSA)을 사용하고자 하였다. 이 방법은 신뢰도 및 감도가 너무 낮으므로 허용되지 않았고, 어느 경우라도 추가의 시험이 필요하였다(Dean, P.B.; Sickles, E.A.: Invest Radiol 20, 698-699, 1985).

상기 언급된 방법은 통상적인 유방 투사 조영술에 비해 이점이 있으나, 또한 고비용 및 제한된 이용성, 종양 진단에 중요한 마이크로라임의 부적절한 검출, 낮은 스페이스 해상도, 장시간의 시험 시간, 생검에 대한 불량한 이용성, 또는 높은 방사선 노출과 같은 상당한 결점을 갖는다. 상기 모든 결점이 모든 기술에 해당되는 것은 아니지만, 자기 공명 단층촬영술 및 더욱이 컴퓨터 단층촬영술은 현재 아주 적은 비율의 환자에만 사용되고 있으며, 디지탈 차분 혈관조영술은 유방 종양을 검출하는데 사실상 전혀 사용되고 있지 않다.

유방 투사 조영술의 거의 일반적인 이용성, 저비용 및 많은 측면에서의 고성능 때문에, 유방 투사 조영술의 개선은 종양의 더욱 신뢰할 만한 검출을 위하여 매우 중요하다. 이러한 측면에서, 많은 시험들이 이미 행해졌다. 특히, 기록 기술 및 사용된 필름 물질이 수십년에 걸쳐 최적화되었고, 건조 X-선 촬영술이 시도되었고 시험되었다. 신규한 수신기 시스템 및 디지탈화가 더욱 진전되고 있다. 그럼에도 불구하고, 현재까지는 투사 유방조영술의 감도가 현재까지 최상의 방법인 대비-향상된 자기 공명 단층촬영술의 감도보다 낮다.

본 발명은 정맥 투여용 조영제의 유방의 투사 조영술용 용도 및 이를 위한 신규한 장치에 관한 것이다.

조영제가 심장 및 폐를 통한 경로에서 매우 많이 희석되고 유방 종양에 활성적으로 축적된다는 것은 공지되어 있지 않지만, 매우 조영제-불감성인 것으로 공지된 투사 방사선 사진술이 특별한 경우에 조영제를 정맥내 투여함으로써 유방 투사 조영술을 개선시킬 수 있다는 것이 본 발명에 따라 밝혀졌다.

따라서, 본 발명은 유방 투사 조영술용 진단제를 제조하기 위한 정맥 투여용 조영제의 용도에 관한 것이다.

조영제를 정맥내 추가로 투여함으로써 자기 공명 단층촬영술(MRT)과 같은 가장 현대적인 방법과 견줄 만한 감도를 얻는 반면에 상당히 보다 다방면에 사용될 수 있고, MRT의 비용을 피할 수 있다. 신규한 방법은 환자에 특별한 스트레스를 주지 않고 간단히 수행할 수 있으며,

a) 유방의 국소적 병변을 검출하는 감도를 상당히 개선시키고,

b) 상기 검출된 병변의 특성에 대한 추가의 정보를 제공한다.

본 발명에 따른 그의 용도는, 투사 유방조영술에서 통상적인 바와 같이 저 방사선 에너지로 장치가 동작되는 경우, 예를 들어, 하기에 기재된 현재 유효한 장치 및 제제로 수행될 수 있다.

측정 방법은 바람직하게는 하기 기재된 바와 같이 수행된다.

1) 정상의 유방 영상을 기록한다(대비전의 영상).

2) 통상적으로 사용되는 요로조영술의 X-선 조영제를 체중 kg당 약 0.5 g 내지 1.5 g의 요오드의 투여량으로 환자에게 신속히 정맥내 주사하거나 주입한다.

3) 주사를 종료한 지 30초 내지 1분 후, 제2 유방 영상을 기록한다(대비후의 영상). 필요한 경우, 주사를 종료한 지 약 5분까지 임의로 다른 영상을 기록하여 병변의 특성에 대한 추가적인 정보를 얻는다.

장치 및 50 kV 미만의 장치 설정이 본 발명에 따른 용도에 적합하다; 20 kV 내지 40 kV에 해당하는 방사선을 사용하는 것이 바람직하고, 25 kV 내지 35 kV의 방사선 에너지가 특히 바람직하다.

수용성 요로조영술의 조영제를 제조하는데 통상적으로 사용되는 모든 화합물이 본 발명에 따른 용도에 적합하다. 예를 들어, 메글루민 또는 리신 디아트리조에이트, 이오탈라메이트, 이옥시탈라메이트, 이오프로미드, 이오헥솔, 이오메프롤, 이오파미돌, 이오베르솔, 이오비트리돌, 이오펜톨, 이오트롤란, 이오딕사놀 및 이옥실란(INN)이 언급될 수 있다.

그러나, 예를 들어 요오드-유리 화합물이 또한 사용될 수 있다:

1) 영상화 원소로서 브롬을 함유하는 조영제,

2) 영상화 원소로서 원자번호 34, 42, 44-52, 54-60, 62-79, 82 또는 83의 원소를 함유하는 조영제,

3) 영상화 원소로서 원자번호 56-60, 62-79, 82 또는 83의 원소의 킬레이트 화합물을 함유하는 조영제.

따라서, 본 발명은 또한 그러한 요오드-유리 화합물의 용도에 관한 것이다.

현재 통상적으로 사용되는 요로조영술의 X-선 조영제는 상기 설명된 방법에 매우 적합하다. 놀랍게도, 본 발명으로 거의 모든 X-선 방법에서와는 달리, 유방 투사 조영술에서 요오드 원소는 브롬 원소로 완전히 또는 부분적으로 치환될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이것은 또한 과거에 구체적으로 논의되었지만 요오드와 비교할 때 브롬의 방사선 흡수가 상당히 낮기 때문에 임의의 X-선 방법에서 그의 가치가 입증되지 않았다. 이러한 측면에서, 유방 투사 조영술은 이례적이다. 이것은 예를 들어 EP 0 118 348 A1에 기재된 화합물에 대한 신규하고 놀라운 용도이다.

또한, 다른 불투명화 원소, 분자 및 초분자 구조를 기재로 한, 분비될 수 있으며 내성이 있는 조영제가 또한 본 발명에 따른 용도에 적합하다.

불투명화 원소로서, 주로 원자번호 34, 42, 44-60, 62-79, 82 또는 83인 것이 적합하다. 불투명화 원소는 유기 분자와 공유결합할 수 있거나, 또는 착물로서 존재하거나 거대분자 구조로 합성될 수 있다. 10,000 내지 80,000 D의 분자량를 갖는 물질이 특히 유리하다. 또한, 개별적인 조영제 분자 성분은 회합체, 리포좀, 에멀젼 액적 및 마이크로입자 또는 나노입자와 같은 더 큰 구조일 수 있다(Parvez, Z.; Moncada, R.; Sovak, M., edts.: Contrast Media: Biological Effects and Clinical Application. Vol. III, CRC Press, Boca Raton, Florida 1987, 73-130).

조영제는 생리적으로 상용성이 있는 부형제, 바람직하게는 물의 일반적인 제약 형태로 제조될 수 있으나, 안정화제(예를 들면, 착물, 착화제, 산화방지제), 완충제(예를 들면, 트리스, 시트레이트, 비카르보네이트), 유화제, 및 삼투압 및 필요한 전해질 함량 적응을 위한 물질과 같은 통상적으로 사용되는 보조제를 사용할 수 있다.

바람직한 것은 100 mg 요오드/ml 내지 500 mg 요오드/ml 농도를 갖는 조영제이고, 특히 바람직한 것은 200 mg 요오드/ml 내지 400 mg 요오드/ml 농도를 갖는 비이온성 X-선 조영제이거나, 또는 또다른 방사선-흡수 원소가 선택되는 경우 해당 X-선 불투명도를 갖는 비이온성 X-선 조영제이다. 조영제는 체중(KG) 1 kg당 요오드 150 내지 1500 mg 투여량으로 투여될 수 있다.

브롬-함유 화합물이 본 발명에 따라 사용되는 경우, 조영제는 100 내지 500 mg 브롬/ml 농도가 바람직하다. 투여될 수 있는 투여량은 체중 1 kg당 브롬 100 내지 1500 mg이다.

본 발명에 따라 원자번호 34, 42, 44-52, 54-60, 62-79, 82 또는 83인 원소의 화합물이 사용되는 경우, 조영제는 10 mmol 내지 2 mol/l 영상화 원소의 농도가 바람직하다. 투여될 수 있는 투여량은 체중 1 kg당 0.1 내지 2 mmol(영상화 원소)이다. 체중 1 kg당 바람직한 범위는 0.2 내지 0.6 mmol이다.

본 발명에 따라 원자번호 56-60, 62-79, 82 또는 83인 원소의 킬레이트 화합물이 사용되는 경우, 조영제는 10 mmol 내지 2 mol/l 영상화 원소의 농도가 바람직하다. 투여될 수 있는 투여량은 체중 1 kg당 0.1 내지 2 mmol(영상화 원소)이다. 체중 1 kg당 바람직한 범위는 0.2 내지 0.6 mmol이다.

본 발명에 따른 용도에 있어서 정맥내 대비-유방 투사 조영술의 매우 유리한 변형은 현재까지 유방 투사 조영술에 도입된 적이 없는 차분 기술의 사용에 관한 것이다. 그러나, 해당 방법은 혈관조영술에 있어서 그의 가치를 매우 잘 입증하였다. 그러나, 혈관조영술에서는, 유방 종양에서 달성될 수 있는 상당히 높은 국소적 요오드 농도(혈액에서)가 또한 필요하다. 이러한 측면에서, 작은 병변을 검출하기 위한 이러한 기술의 사용 가능성을 예상할 수 없었다. 따라서, 이 방법은, 유방조영술에서 이러한 시험 방법에 충분한 위치 해상도를 갖는 디지탈 화상 수신기를 사용하는 것을 기본으로 한다. 따라서, 유방조영술에 필요한 이러한 디지탈 화상 해상도를 얻기 위하여 작은 픽셀 크기의 디지탈 화상 수신기로 작업하거나 또는 직접-방사선 사진술 자기 기술과 함께 디지탈 화상 수신기를 사용할 수 있다. 대비 해상도 및 위치 해상도 모두는 디지탈 화상 수신기와 자기 기술을 함께 사용함으로써 상당히 개선된다. 그 결과로서 특히 작은 병변을 상당히 용이하게 검출한다. 이 방법은 기본적으로 하기 단계로 이루어져 있다:

1) 정상의 유방 영상(대비전의 영상)을 기록한다. 자료를 저장한다.

2) 적합한 조영제를 충분한 투여량으로 환자에게 신속히 정맥내 주사한다.

3) 주사를 종료한 지 30초 후, 하나 이상의 추가의 유방 영상을 기록하고 저장한다.

4) 1)에서 얻은 자료를 3)에서 얻은 자료와 상관시키고(바람직하게는 차분함), 상응하게 그 결과의 질을 높여 영상으로 나타낸다.

5) 임의로, 조영제의 속도 및 증가 정도, 및 세척 과정의 반응속도론에 대한 자료를 계산하고 별도로 가시화한다.

또한, 본 발명은 유방조영술 시험에 충분한 위치 해상도를 특징으로 하는 유방 투사 조영술용 장치에 관한 것이다. 이러한 충분한 위치 해상도는 디지탈 화상 수신기의 해상도 용량을 통해 직접적으로 달성되거나 또는 디지탈 화상 수신기 및 직접-방사선 사진 자기 기술을 함께 사용하여 달성된다. 또한, 장치는 대비전의 영상 저장을 위한 하나 이상의 저장 장치, 대비후의 영상 저장을 위한 하나 이상의 저장 장치, 다양한 영상을 상관(특히 차분)시키기 위한 하나 이상의 계산 장치 및 계산된 유방 영상용 출력 장치를 포함한다.

시간-순서 영상의 상관 관계 또는 자료 기록을 제외하고는, 다양한 방사선 에너지로 생성된 영상을 상관시키는 것이 또한 유리하다. 따라서, 예를 들어, 본 발명에 따른 브롬-함유 화합물의 용도에서, 방사선 에너지 ξ₁= 35 kV의 영상, 방사선 에너지 ξ₂= 25 kV의 영상 및 저장된 영상을 서로 상관시킬 수 있다(특히, 서로 차분할 수 있음). 이 경우, 선택된 에너지에서 조직의 방사선 흡수가 조영제의 방사선 흡수와 상이하므로, 정맥내 주입된 불투명화 원소에 유리하게 정상적인 조직 구조가 또한 억제된다. 또한, 반복 측정에 의해, 조영제 농도의 시간에 따른 변화를 상기 장치를 사용하여 검출할 수 있고 평가할 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 방사선 에너지 ξ₁에서의 영상 저장을 위한 하나 이상의 저장 장치, 방사선 에너지 ξ₂에서의 영상 저장을 위한 하나 이상의 저장 장치, 다양한 영상을 상관(특히 차분)시키기 위한 하나 이상의 계산 장치, 및 계산된 유방 영상용 출력 장치를 특징으로 하는 유방 투사 조영술용 장치에 관한 것이다.

각 경우, 표준 유방 투사 조영술로 단지 하나의 유방만을 시험하였다. 조영제의 필요량을 한정하기 위하여, 본 발명에 따른 용도에서 양쪽 유방을 동시에 시험하는 것이 유리하다. 그러한 시험을 할 수 있는 장치는 아직 공지되어 있지 않다. 따라서, 본 발명은 또한 양쪽 유방을 가능한 동시에 시험하는 것을 특징으로 하는 장치에 관한 것이다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이고, 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.

＜실시예 1＞ 모형 연구

비스무트-, 요오드- 및 브롬-함유 조영제 용액((4S)-4-(에톡시벤질)-3,6,9-트리스(카르복실레이토메틸)-3,6,9-트리아자운데칸산, 비스무트 착물, 이나트륨염, 이오트롤란(INN) 또는 N-세틸-N,N,N-트리메틸암모늄 브로마이드)을 2% 한천중의 9.8 mg Bi/ml, 6 mg 요오드/ml 또는 3.8 mg Br/ml 농도로 제조하였다. 한천 겔을 두께 3 mm, 5 mm 또는 10 mm의 층으로 절단하였다. 조영제-함유 겔 및 2.8 mg NaCl/ml의 대조 겔을 두께 5 cm의 한천 블록으로 통합하였다. 이러한 전체 모형을 유방 영상에 해당하는 28 kV 및 63 mA의 X-선을 방사함으로써, 각 경우에 X-선은 약 4 cm 내지 5 cm의 조영제-없는 한천 및 3 mm 내지 10 mm의 조영제-함유 한천을 통과하였다.

결과: 단지 약 3 mm 두께인 조영제-함유 한천 조각도 쉽게 검출될 수 있었다. 등몰 농도에서, 브롬은 놀랍게도 요오드의 약 2배로 효과적이고, 비스무트는 요오드의 3배 이상으로 효과적이었다(도 1).

도 1은 두께 5 mm를 갖는 좌측 배열, 두께 10 mm를 갖는 중간 배열 및 두께 3 mm를 갖는 우측 배열의 조영제-함유 한천 블록이 포함되어진 한천 모형을 28 kV, 63 mA로 X-선 방사한 영상을 나타낸다. 상부 배열의 블록은 3.8 mg Br/ml를 함유하고, 중간 배열의 블록은 6 mg 요오드/ml를 함유하고, 하부 배열의 블록은 9.8 mg Bi/ml를 함유하였다.

NaCl이 있는 블록은 가시성이 없었다.

＜실시예 2＞ 정맥 투여용 조영제 유방조영술

환자에게서 구조, 마이크로라임, 생검에 근거한 유방조영술로 1.5 cm ×0.8 cm 유방암을 검출하였다. 수술전 여러 병소를 확인하였다; 이러한 측면에서, 주입용 제1 캐눌라를 환자의 왼팔 정맥(V. 척골근(cubitalis))에 넣었다. 조영제를 투입하기 전에 유방 투사 조영술을 반복 수행하였다. 초기 영상 직후, 3 ml/kg의 울트라비스트(등록상표명)-300(베를린 소재 Schering AG; 활성 성분: 이오프로미드(INN))을 3 ml/초의 속도로 자동 주사기를 사용하여 주입하기 시작했다. 조영제를 투입한 후 주입 종료 1분 후 제1 영상을 얻었다. 이 동안, 환자의 체위 및 영상화 장치는 28 kV 관 전압 및 63 mA의 영상화 조건과 똑같이 완전히 불변된 상태를 유지했다.

조영제 주사 후 영상은 조영제 투입전 종양 영역으로 한정된 조직에 비해 상당히 확장된 영역의 조영제 영상을 나타내나, 유방에 축적된 별도의 추가적인 병소는 없다는 것을 나타낸다.

Claims (6)

1. 대비전의 영상 저장을 위한 하나 이상의 저장 장치, 대비후의 영상 저장을 위한 하나 이상의 저장 장치, 다양한 영상을 상관시키기 위한 하나 이상의 계산 장치 및 출력 장치를 포함하는 것을 특징으로 하는 유방 투사 조영술용 장치.
2. 방사선 에너지 ξ₁에서의 영상 저장을 위한 하나 이상의 저장 장치, 방사선 에너지 ξ₂에서의 영상 저장을 위한 하나 이상의 저장 장치, 다양한 영상을 상관시키기 위한 하나 이상의 계산 장치 및 출력 장치를 포함하는 것을 특징으로 하는 유방 투사 조영술용 장치.
3. 제1항에 있어서, 유방 투사 조영술을 50 kV 미만에서 수행하는 것을 특징으로 하는 장치.
4. 제2항에 있어서, 방사선 에너지 ξ₁및 ξ₂중 적어도 하나가 50 kV 미만인 것을 특징으로 하는 장치.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 양쪽 유방을 동시에 시험하는 것이 가능한 장치.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조영제에 의해 생성된 방사선 흡수의 시간에 따른 변화를 검출하는 장치.