SI20152A - Uporaba intravenoznih kontrastnih sredstev za projekcijsko mamografijo - Google Patents

Abstract

Izum se nanaša na uporabo intravenoznih kontrastnih sredstev za projekcijsko mamografijo kot tudi na nove priprave za projekcijsko mamografijo. Izum se zato nanaša na uporabo intravenoznih kontrastnih sredstev za pripravo diagnostičnega sredstva za projekcijsko mamografijo. Z dodatnim intravenoznim dajanjem kontrastnega sredstva doseže projekcijska mamografija občutljivost, ki je primerljiva z najsodobnejšimi postopki, kot je magnetna rezonančna tomografija (MRT), pri izrazito vsestranski uporabnosti in brez takih stroškov kot MRT. Novi postopek je izvedljiv enostavno in brez posebne obremenitve za pacientke ter nudi bistveno izboljšanje a) občutljivosti za dokaz fokalnih lezij v prsih (dojkah) ter b) dodatne informacije o značaju predhodno ugotovljenih lezij.ŕ

Description

Uporaba intravenoznih kontrastnih sredstev za projekcijsko mamografijo

Predmetni izum se nanaša na uporabo intravenoznih kontrastnih sredstev za projekcijsko mamografijo kot tudi na nove priprave za projekcijsko mamografijo.

Stanje tehnike

Mamografija je že desetletja uveljavljena in vedno bolj izpopolnjena rentgenska tehnika za zgodnje razpoznavanje, za rentgenološko dokazovanje, za karakterizacijo in lokaliziranje tumorjev dojke (prsi). V več pogledih je še nedosežena glede učinkovitosti in dostopnosti za pacientke. Največja hiba je nepopolna občutljivost pri dokazovanju tumorjev neznatne velikosti ter brez razpoznavne mikrokalcifikacije.

Že zgodaj so poizkušali uporabljati kontrastna sredstva za izboljšanje projekcijske mamografije. V ta namen so vnašali primerne pripravke v mlečne vode ter izrabljali njihovo porazdelitev v dojki za dokaz in karakterizacijo lezij. Pregled o tem daje delo R.Bjorn-Hansen: Contrastmammography, Brit.J.Radiol. 38, 947-951, 1965. Tehnika je znana tudi kot galaktografija. Kontrast je dosežen tudi s koncentriranimi, jod vsebujočimi kontrastnimi sredstvi (>100 mg joda/mL). Nadalje injicirajo kontrastna sredstva direktno v sumljive ali tumorske lezije dojke, da so le-te bodisi karakterizirane (npr. Lehto M. in Mathiesen T.I.: Adenography: An ancillary diagnostic method of circumscribed lesions of the breast with a positive contrast agent, Breast Dis, 6, 259-268, 1993), ali markirane (npr. Raininko R., Linna M.I., Rasanen O.: Preoperative localization of nonpalpable breast tumors. Acta Chir Scand, 142, 575-578, 1976). V obeh primerih pa nerazredčena, na tržišču običajna kontrastna sredstva, uporabijo direktno za slikanje.

Intravenozno dajanje rentgenskih kontrastnih sredstev za prikaz parenhimatoznih procesov v projekcijski radiografiji je zelo redka izjema. Posreči se samo takrat, kadar se v tkivu ali organu kontrastno sredstvo aktivno nakopiči. Doslej obstajata dva taka primera: prikaz zdravega ledvičnega parenhima z danes običajnimi urografijami, in prikaz zdravega jetrnega ali vraničnega parenhima z emulzijami ali suspenzijami rentgensko opačnih (neprepustnih) snovi. Obe metodi se bodisi ne uporabljata več (jetra, vranica), ali pa samo v izjemnih primerih (ledvice). Nikoli se ni posrečilo, da bi intravenozno aplicirana rentgensko kontrastna sredstva uporabili v projekcijski radiografiji za direktno kontrastno slikanje tumorjev relevantne velikosti.

Računalniška tomografija (Computer Tomography) in zlasti magnetna rezonančna tomografija sta znani po svoji mnogo večji merilni občutljivosti za kontrastna sredstva. Vendar pa je bilo presenetljivo, da se je dalo z obema tehnikama dokazati tumorje dojke po intravenozni injekciji kontrastnega sredstva z veliko zanesljivostjo (Gisvold J.J., Karsell P.R., Reese E.C.: Clinical evaluation of computerized tomographic mammography. Mayo Ciin Proč 52, 181-185, 1977; Teifke A., Schvveden F., Cagil H., Kanczor H.U., Mohr W., Thelen M.: Spiral-Computertomographie der Mamma. Fortschr Rontgenstr 161, 495-500, 1994; Heywang S.H., Hahn D., Schmidt H., Krischke I., Eiermann W., Bassermann R., Lissner J.; MR imaging of the breast using Gadolinium DTPA. J Comp Ass Tomogr 10, 199-204, 1986.

Tudi po objavi o povečanju kontrasta pri tumorjih dojke z intravenoznim dajanjem kontrastnih sredstev v CT so doslej menili, da je dokazna občutljivost projekcijske mamografije za jod vsebujoča kontrastna sredstva premajhna, da bi se dalo ta v CT zaznaven učinek izrabiti v mamografiji. Uporabnost brom vsebujočih kontrastnih sredstev, ki so znana kot rentgensko manj neprepustna, ali raztopin kovinskih kelatov, ki so na voljo samo v manjših koncentracijah, je za ta namen zato še manj verjetna. Fritz S.L., Chang C.H.J. in Livingston W.H.; (Scatter/primary ratios for X-ray spectra modified to enhance iodine contrast in screen-film mammography,

Med Phys 10, 866-870,1983) zato raziskujejo vprašanje, ali se da z različnimi fizikalnimi ukrepi doseči tako kakovost sevanja, ki bolje ustreza absorpcijskemu spektru joda. Rezultatov njihovega dela še ne smatrajo kot zadovoljivih, nadaljnje izboljšanje rentgenskega spektra pa ima še nekaj možnosti.

V sredini 80-tih let so poizkušali uporabiti digitalno subtrakcijsko angiografijo (DSA) z intravenozno injekcijo kontrastnih sredstev. Postopek pa se ni uveljavil, ker sta zanesljivost in občutljivost premajhna in je v vsakem primeru potrebna dodatna preiskava (Dean P.B., Sickles E.A.: Invest Radiol 20, 698699, 1985).

Navedene metode imajo prednosti pred običajno projekcijsko mamografijo, vendar pa tudi znatne hibe, kot so visoki stroški in omejena razpoložljivost, pomanjkljiv dokaz za v tumorski diagnostiki važno mikrokalcifikacijo, neznatna prostorska ločljivost, dolgotrajnost preiskave, težavna dosegljivost za biopsije oz. višja izpostavljenost sevanju. Čeprav nima vsaka tehnika prav vsake hibe, pa MR in še zlasti CT danes uporabljajo le pri zelo neznatnem delu pacientk, DSA pa praktično sploh ne uporabljajo več za dokaz tumorjev dojke.

Zaradi skoraj univerzalne razpoložljivosti, neznatnih stroškov in v mnogih pogledih visoke storilnosti, je izboljšanje veljavne projekcijske mamografije glede na zanesljiv dokaz tumorja velikega pomena. V tem pogledu doslej ni manjkalo poskusov. Zlasti tehnika snemanja (slikanja) in uporabljeni filmski material sta bila optimirana v teku desetletij; preizkušali so kseroradiografijo. Novi sprejemni sistemi in digitaliziranje obetajo nadaljnji napredek. Kljub temu pa je projekcijska mamografija, kolikor je doslej razvidno, razločno pod občutljivostjo doslej najboljše metode, namreč s kontrastom ojačene magnetno-rezonančne tomografije.

Opis izuma

Sedaj pa smo popolnoma presenetljivo ugotovili, da se da projekcijsko radiografijo, ki je znana kot prav neobčutljiva za kontrastna sredstva, v posebnem primeru projekcijske mamografije izboljšati z intravenoznim dajanjem kontrastnih sredstev, čeprav se kontrastna sredstva na poti skozi srce in pljuča zelo močno razredčijo in ni znano aktivno kopičenje v tumorjih dojke.

Izum se zato nanaša na uporabo intravenoznih kontrastnih sredstev za pripravo diagnostičnega sredstva za projekcijsko mamografijo.

Z dodatnim intravenoznim dajanjem kontrastnega sredstva dosežemo pri projekcijski mamografiji občutljivost, primerljivo z najmodernejšimi postopki, kot je magnetna rezonančna tomografija (MRT), pri razločno bolj vsestranski uporabnosti, izognemo pa se stroškom za MRT. Novi postopek je izvedljiv enostavno in brez posebne obremenitve za pacientke ter nudi bistveno izboljšanje:

a) občutljivosti za dokaz fokalnih lezij na dojki in

b) dodatnih informacij o značaju predhodno ugotovljenih lezij.

Postopek po predmetnem izumu je mogoče izvajati z danes razpoložljivimi pripravami in sredstvi, npr. na naslednji način, v kolikor obratujejo priprave pri nizki energiji sevanja - kot je to običajno pri projekcijski mamografiji.

Merilne postopke izvajamo prednostno kot sledi:

1) posnamemo normalen mamogram (posnetek pred kontrastom);

2) pacientka dobi hitro intravenozno injekcijo ali infuzijo običajnega urografskega rentgensko-kontrastnega sredstva v dozi okoli 0,5 g do

1,5 g joda/kg telesne mase;

3) 30 sekund do 1 minuto po končani injekciji posnamemo drugi mamogram (posnetek po kontrastu). Po potrebi posnamemo nadaljnje posnetke do približno 5 minut po končanem injiciranju, iz katerih po potrebi lahko dobimo dodatne informacije o lastnostih lezij.

Za uporabo po predmetnem izumu so primerne priprave in nastavitve priprav pod 50 kV; prednostna je uporaba sevanja ustrezno 20 kV do 40 kV, posebno prednostna je energija sevanja 25 kV do 35 kV.

Za uporabo po predmetnem izumu so primerne vse spojine, ki so običajno v rabi za pripravo vodotopnih urografskih kontrastnih sredstev. Kot primere naj navedemo: meglumin ali lizin diatrizoat, iotalamat, ioksitalamat, iopromid, ioheksol, iomeprol, iopamidol, ioversol, iobitridol, iopentol, iotrolan, iodiksanol in ioksilan (INN).

Lahko pa uporabimo tudi spojine, ki ne vsebujejo joda, na primer:

1. kontrastna sredstva, ki vsebujejo brom kot slikotvorni element,

2. kontrastna sredstva, ki vsebujejo elemente z atomskim številom 34, 42, 44-52, 54-60, 62-79, 82 ali 83 kot slikotvorni element;

3. kontrastna sredstva, ki vsebujejo kelatne spojine elementov z atomskim številom 56-60, 62-79, 82 ali 83 kot slikotvorni element.

izum se zato nanaša tudi na uporabo tovrstnih spojin, ki ne vsebujejo joda.

Urografska rentgensko-kontrastna sredstva, ki so danes v rabi, so izvrstno primerna za opisani postopek. Presenetljivo smo ugotovili, da je - drugače kot pri skoraj vsakem drugačnem rentgenskem postopku - pri projekcijski mamografiji možno v celoti ali delno zamenjati element jod z elementom bromom. O tem so sicer v preteklosti tudi diskutirali, vendar pa se ni obneslo pri nobenem rentgenskem postopku, zaradi razločno manjše absorpcije sevanja pri bromu v primerjavi z jodom. Projekcijska mamografija v tem predstavlja izjemo. Je presenetljiv, nov način uporabe, npr. za spojine opisane v EP 0 118 348 A1.

Nadalje so za uporabo po predmetnem izumu primerna tudi izločljiva in prenesljiva kontrastna sredstva na osnovi drugih elementov, molekulskih in supramolekulskih struktrur, ki dajejo kontraste.

Kot elementi, ki dajejo kontraste, so primerni predvsem taki z atomskimi števili 34, 42, 44-60, 62-79, 82 ali 83. Elementi, ki dajejo kontraste, so lahko kovalentno vezani na organske molekule, ali nastopajo kot kompleksi ali pa so integrirani v makromolekulske strukture. Posebno prikladne so snovi z molekulsko maso 10000 do 80000 D. Nadalje so lahko posamezne molekule kontrastnih sredstev sestavine večjih struktur, kot so asociati (skupki, združbe), liposomi, emulzijske kapljice in mikro- ali nano-delci (Parvez Z., Moncada R., Sovak M., založniki: Contrast Media: Biological Effects and clinical application. Vol. III, CRC Press, Boca Raton, Florida 1987, 73-130).

Priprava poteka v farmacevtsko običajni obliki v fiziološko prenesljivih nosilnih medijih, prednostno vodi, ob uporabi običajnih pomožnih snovi kot stabilizatorjev (npr. kompleksov, tvorcev kompleksov, antioksidantov), pufrov (npr. TRIS, citrata, hidrogen karbonata), emulgatorjev in snovi za prilagoditev osmolalitete in vsebnosti elektrolitov, v odvisnosti od potreb.

Prednostna so kontrastna sredstva s koncentracijami 100 mg joda/mL do 500 mg joda/mL, posebno prednostna so neionska rentgenska kontrastna sredstva z 200 mg joda/mL do 400 mg joda/mL ali ustrezno rentgensko gostoto pri izbiri nekega drugega elementa, ki absorbira sevanje. Sredstvo se da aplicirati v dozi 150 do 1500 mg joda/kg telesne mase (KG).

Pri uporabi po predmetnem izumu brom vsebujočih spojin dajemo pri kontrastnem sredstvu prednost koncentraciji 100 do 500 mg broma/mL. Doza, primerna za dajanje, znaša 100 do 1500 mg broma/kg telesne mase.

Pri uporabi po predmetnem izumu spojin elementov z atomskimi števili 34, 42, 44-52, 54-60, 62-79, 82 ali 83 dajemo v kontrastnem sredstvu prednost koncentraciji 10 mmol do 2 mol/L - z ozirom na slikotvorni element. Doza, primerna za dajanje, znaša 0,1 do 2 mmol/kg telesne mase (z ozirom na slikotvorni element). Prednostno je območje 0,2 do 0,6 mmol/kg telesne mase.

Pri uporabi po predmetnem izumu kelatnih spojin elementov z atomskim številom 56-60, 62-79, 82 ali 83 dajemo v kontrastnem sredstvu prednost koncentraciji 10 mmol do 2 mol/L - z ozirom na slikotvorni element. Doza, primerna za dajanje, znaša 0,1 do 2 mmol/kg telesne mase (z ozirom na slikotvorni element). Prednostno je območje 0,2 do 0,6 mmol/kg telesne mase.

Pri uporabi po predmetnem izumu se ena izmed zelo prikladnih variant intravenozne kontrastne projekcijske mamografije nanaša na izkoriščanje subtrakcijske tehnike, ki doslej še ni bila uvedena v projekcijsko mamografijo. Ustrezni postopki pa so se v angiografiji zelo obnesli. V angiografiji so vsekakor zopet potrebne bistveno višje lokalne koncentracije joda (v krvi), kot se jih da doseči v tumorjih dojke. V toliko se torej ni dalo predvidevati možnosti uporabe te tehnike za dokaz majhnih lezij. Postopek je zato osnovan na uporabi digitalnih sprejemnikov slike v mamografiji, ki morajo imeti zadostno dobro prostorsko ločljivost za to preiskovalno metodo. Za doseganje te ločljivosti, potrebne za mamografijo, pri digitalni sliki, je zato možno bodisi delati z digitalnimi sprejemniki slike majhnih pixel-velikosti, ali pa uporabljati digitalne sprejemnike slike v povezavi z direktno radiografsko povečevalno tehniko. S kombinirano uporabo povečevalne tehnike z digitalnimi sprejemniki slike razločno izboljšamo tako kontrastno ločljivost kot tudi prostorsko ločljivost. S tem pa se ravno dokaz majhnih lezij bistveno olajša. Postopek sloni v bistvu na sledečih stopnjah:

1) snemanje (slikanje) normalnega mamograma (posnetek pred kontrastom). Podatke shranimo.

2) Pacientka dobi hitro intravenozno injekcijo primernega kontrastnega sredstva v zadostni dozi.

3) Od 30 sekund dalje po končanem injiciranju posnamemo in shranimo enega ali več nadaljnjih mamogramov.

4) Pri (1) dobljene podatke spravimo v korelacijo (prednostno subtrahiramo) s podatki, dobljenimi pri (3), rezultat ustrezno ojačimo in ter naredimo sliko.

5) Po potrebi izračunamo in posebej prikažemo podatke za hitrost in obseg naraščanja kontrastnega sredstva in kinetiko izpiralnega procesa.

Izum se zato nanaša tudi na pripravo za projekcijsko mamografijo, značilno po tem, da ima za mamografsko preiskavo zadostno prostorsko ločljivost. Ta zadostna prostorska ločljivost je dosežena bodisi direktno z ločilno sposobnostjo digitalnega sprejemnika slike, ali pa s povezavo digitalnega sprejemnika slike in direktne radiografske povečevalne tehnike. Razen tega vsebuje priprava še shranjevalno pripravo za pred-kontrastni posnetek, vsaj eno shranjevalno pripravo za post-kontrastni posnetek, najmanj eno računsko enoto za korelacijo (zlasti subtrakcijo) različnih posnetkov ter pripravo, ki nam izda izračunani mamogram.

Razen korelacije časovno sledečih si posnetkov ali podatkovnih stavkov je prikladna tudi korelacija posnetkov, ki so narejeni z različno energijo sevanja. Tako npr. je možno napraviti pri uporabi brom vsebujočih spojin, ki je predmet izuma, posnetek z energijo sevanja Si = 35kV in posnetek z energijo sevanja £2 = 25kV ter medsebojno korelirati shranjene posnetke zlasti med seboj subtrahirane. V tem primeru prav tako dosežemo inhibiranje normalnih tkivnih struktur v prid intravenozno uvedenega elementa, ki podeljuje kontrast, ker se absorpcija sevanja tkiva pri izbranih energijah razlikuje od onega pri kontrastnem sredstvu. S ponovnim merjenjem lahko tudi s pomočjo tovrstne priprave zajamemo in ovrednotimo časovni potek koncentracije kontrastnega sredstva.

Nadaljnji predmet izuma je zato priprava za projekcijsko mamografijo, značilna po tem, da ima vsaj eno shranjevalno pripravo za snemanje pri energiji sevanja ε-ι, vsaj eno shranjevalno pripravo za snemanje pri energiji sevanja 82, vsaj eno računsko enoto za korelacijo najrazličnejših posnetkov ter pripravo za izdajanje izračunanega mamograma.

Pri klasični projekcijski mamografiji se preiskuje vsakokrat samo eno dojko. Za omejitev potrebne množine kontrastnega sredstva je zato pri uporabi po predmetnem izumu prikladno, da sta istočasno preiskovani obe dojki. Priprave, ki bi dopuščale tovrstno preiskavo, doslej še niso bile znane. Predmet izuma so torej tudi priprave, ki so značilne po tem, da omogočajo istočasno preiskavo obeh dojk.

Izvedbeni primeri

Naslednji primeri naj pojasnijo predmet izuma, ne da bi ga želeli omejiti nanje.

Primeri: Fantomske študije

Raztopine kontrastnega sredstva, ki vsebujejo bizmut, jod in brom, ((4S)-4(etoksibenzil)3,6,9-tris(karboksilatometil)-3,6,9-triazaundekanovo kislino, bizmutov kompleks, dinatrijevo sol, iotrolan (INN) oziroma N-cetil-N,N,Ntrimetilamonijev bromid), pripravimo s koncentracijo 9,8 mg Bi/mL, 6 mg/ joda/mL oz. 3,8 mg Br/mL v 2% agarja. Agarske gele narežemo na plasti z debelino 3 mm, 5 mm ali 10 mm. Gele, ki vsebujejo kontrastno sredstvo, kot tudi kontrolni gel z 2,8 mg NaCI/mL, združimo v agarski blok z debelino 5 cm. Celotni fantom rentgeniziramo pri 28 kV in 63 mA ustrezno mamogramu, pri čemer mora rentgensko sevanje prodreti vsakokrat skozi približno 4 cm do 5 cm agarja, ki ne vsebuje kontrastnega sredstva, ter 3 mm do 10 mm agarja, ki vsebuje kontrastno sredstvo.

Rezultat: Celo samo približno 3 mm debeli kosi agarja s kontrastnim sredstvom so dobro razpoznavni. Brom je pri ekvimolski koncentraciji presenetljivo približno dvakrat učinkovitejši od joda; bizmut celo nad trikrat učinkovitejši od joda (Skica 1).

Skica 1 kaže rentgenski posnetek pri 28 kV, 63 mA agarskega fantoma z vgrajenimi agarskimi bloki, ki vsebujejo kontrastno sredstvo: leva vrsta z debelino 5 mm, srednja vrsta z debelino 10 mm, desna vrsta z debelino 3 mm. Bloki v zgornji vrsti vsebujejo 3,8 mg broma/mL, tisti v srednji vrsti 6 mg joda/mL, tisti v spodnji vrsti pa 9,8 mg Bi/mL.

Blok z NaCl ni viden.

Primer 2: Intravenozna mamografija s kontrastnim sredstvom

Pri neki pacientki je bil mamografsko dokazan 1,5 cm x 0,8 cm velik karcinom dojke na osnovi struktur, mikrokalcifikacije in biopsije. Pred operacijo je treba kontrolirati na multifokaliteto. Za to vložimo pacientki eno 1er-trajno kanilo v levo veno lakta (V. cubitalis). Projekcijsko mamografijo ponovimo pred dajanjem kontrastnega sredstva. Neposredno po nativnem posnetku se prične infuzija 3 mL/kg Ultravist® -300 (Schering AG, Berlin; učinkovina: iopromid (INN) s hitrostjo 3 mL/sek. s pomočjo avtomatskega injektorja. Prvo snemanje (slikanje) po dajanju kontrastnega sredstva je potekalo 1 minuto po končani infuziji. Položaj pacientke in snemalnega aparata ostane med tem časom popolnoma neizpremenjen, prav tako pogoji pri snemanju: napetost v cevi 28 kV, ter 63 mAs.

Posnetki po injekciji kontrastnega sredstva kažejo bistveno povečano področje posnetka s kontrastnim sredstvom v primerjavi s tkivom, definiranim kot tumorsko področje, pred aplikacijo kontrastnega sredstva, vendar nobenih nadaljnjih ločenih, zbirnih žarišč v dojki.

Claims (17)

1. Patentni zahtevki

   1. Uporaba intravenoznih kontrastnih sredstev za pripravo diagnostičnega sredstva za projekcijsko mamografijo.
2. 2. Uporaba sredstva po zahtevku 1, značilna po tem, da intravenozno kontrastno sredstvo vsebuje jod kot element, ki ustvarja kontrast.
3. 3. Uporaba sredstva po zahtevku 1, značilna po tem, da intravenozno kontrastno sredstvo vsebuje brom kot element, ki ustvarja kontrast.
4. 4. Uporaba sredstva po zahtevku 1, značilna po tem, da intravenozno kontrastno sredstvo vsebuje spojino elementov z atomskim številom 34, 42, 44-52, 54-60, 62-79, 82 ali 83.
5. 5. Uporaba sredstva po zahtevku 1, značilna po tem, da intravenozno kontrastno sredstvo vsebuje kovinski kelat elementov z atomskim številom 56-60, 62-79, 82 ali 83
6. 6. Uporaba sredstva po zahtevku 1, značilna po tem, da ima intravenozno kontrastno sredstvo molekulsko maso 10.000 do 80.000 D.
7. 7. Uporaba sredstva po zahtevku 1, značilna po tem, da intravenozno kontrastno sredstvo nastopa v višjemolekulskih strukturah.
8. 8. Uporaba sredstva po zahtevku 7, značilna po tem, da intravenozno kontrastno sredstvo nastopa v obliki molekulskih skupkov oz združb, liposomov, nano- ali mikro-delcev.
9. 9. Uporaba intravenoznih kontrastnih sredstev po zahtevku 1, značilna po tem, da nastopajo v rentgenski gostoti, ki ustreza 100 mg joda/mL do 500 mg joda/mL.
10. 10. Uporaba intravenoznih kontrastnih sredstev po zahtevku 2, značilna po tem, da nastopajo v koncentraciji 100 mg joda/mL do 500 mg joda/mL.
11. 11. Uporaba intravenoznih kontrastnih sredstev po zahtevku 2, značilna po tem, da jih apliciramo v dozi, ki ustreza 150 mg joda/kg do 1500 mg joda/kg telesne mase.
12. 12. Uporaba intravenoznih kontrastnih sredstev po zahtevku 3, značilna po tem, da nastopajo v koncentraciji 100 mg broma/mL do 500 mg broma/mL.
13. 13. Uporaba intravenoznih kontrastnih sredstev po zahtevku 3, značilna po tem, da jih apliciramo v dozi, ki ustreza 100 mg broma/kg do 1500 mg broma/kg telesne mase.
14. 14. Uporaba intravenoznih kontrastnih sredstev po zahtevku 4, značilna po tem, da nastopajo v koncentraciji 10 mmol - 2 mol/L.
15. 15. Uporaba intravenoznih kontrastnih sredstev po zahtevku 4, značilna po tem, da jih apliciramo v dozi, ki ustreza 0,1 - 2 mmol/kg telesne mase.
16. 16. Uporaba intravenoznih kontrastnih sredstev po zahtevku 5, značilna po tem, da nastopajo v koncentraciji 10 mmol - 2 mol/L.
17. 17. Uporaba intravenoznih kontrastnih sredstev po zahtevku 5, značilna po tem, da jih apliciramo v dozi, ki ustreza 0,1-2 mmol/kg telesne mase.