CZ298462B6

CZ298462B6 - Použití intravenosních kontrastních prostredku pro projekcní mamografii

Info

Publication number: CZ298462B6
Application number: CZ0460999A
Authority: CZ
Inventors: Speck@Ulrich; Brenndorff@Irtel Von
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1997-06-20
Filing date: 1998-06-19
Publication date: 2007-10-10
Also published as: IL133574A0; CZ460999A3; NO996291D0; BG64895B1; NO996291L; HUP0003097A1; HU225522B1; CN1263474A; PL191807B1; US20050008574A1; AU8337998A; WO1998058679A1; YU66299A; BR9810205A; RS49734B; KR100582980B1; ZA985395B; JP2002505679A; JP4664449B2; KR20010013979A

Abstract

Rešení se týká použití intravenosních kontrastních prostredku pro projekcní mamografii a rovnež nových zarízení pro projekcní mamografii. Popisuje sepoužití intravenosního kontrastního prostredku k výrobe diagnostického prostredku pro projekcní mamografii. Dodatecným intravenosním podáním kontrastního prostredku dosahuje projekcní mamografie srovnatelnou citlivost s nejmodernejším zpusobem, jakým je magnetická resonancní tomografie (MRT). Novýzpusob se dá provádet jednoduše a bez zvláštního zatížení pacientek a poskytuje zlepšení a) citlivosti pro prukaz fokálních lezí v prsu a b) dodatecné informace o charakteru dríve rozpoznaných lezí.

Description

Vynález se týká použití intravenosních kontrastních prostředků pro projekční mamografii a rovněž nových zařízení pro projekční mamografii.

Dosavadní stav techniky

Mamografíe je již po desetiletí etablovaná a neustále dále zlepšovaná rentgenová technika ke včasnému rozpoznání, k rentgenologickému prokázání, k charakterizaci a k lokalizaci tumoru prsu. Z mnoha hledisek je nedostatečná ve výkonnosti a v její dostupnosti pro pacienty. Největší nevýhodou je nedokonalá průkazní citlivost pro tumory malé velikosti a bez rozpoznatelného mikrokalku.

Již dříve byly činěny pokusy použít ke zlepšení projekční mamografíe kontrastní prostředky. K tomuto účelu byly do mléčných žláz zavedeny vhodné preparáty a jejich rozdělení v prsu využito k průkazu a charakterizaci leží. Přehled podává práce R. Bjom-Hansena : Contrastmammography, Brit. J. Radiol. 38, 947-951, 1965. Technika je známá také jako galaktografie. Kontrastu se dosahuje koncentrovanými kontrastními prostředky obsahujícími jod (>100 mg/jodu/ml). Dále se kontrastní prostředky injikují přímo do podezřelých nebo tumorosních leží v prsu, buďto k jejich charakterizaci (příkladně Lehto M. a Mathiesen T.I.: Adenography : An ancillary diagnostic method of circumscribed lesions of the breast with a positive contrast agent, Breast Dis., 6, 259-268, 1993), nebo kjejich označení (příkladně Raininko R, Linna M. I., Rasanen O.: Properative localizaction of nonpalpable breast tumors, Acta Chir. Scand., 142, 575578, 1976). V obou případech se k zobrazení používají obvyklé obchodně dodávané kontrastní prostředky.

Intravenosní podání rentgenových kontrastních prostředků k zobrazení parenchymatosních procesů v projekční radiografíi se používá velmi zřídka. Zdaří se pouze tehdy, jestliže tkáň orgánu aktivně obohacuje kontrastní prostředek. Proto jsou dosud dva příklady: zobrazení zdravého ledvinového paranchymu dnes běžnou urografií a zobrazení zdravého jatemího a slezenního parenchymu emulzí nebo suspenzí substance nepropustné pro rentgenové paprsky. Ani jedna z metod se již nepoužívá (játra, slezina) nebo pouze ve výjimečných případech (ledviny). V projekční radiografii se nikdy nepodařilo použít intravenosně podaný rentgenový kontrastní prostředek k přímému kontrastování tumorů relevantní velikosti.

Počítačová tomografie a obzvláště magnetická resonanční tomografie je známá pro svou velmi vysokou měřicí citlivost vůči kontrastním prostředkům. Přesto bylo překvapivé, že se oběma technikami po intravenosní injekci kontrastního prostředku mohly prokázat tumory prsu s velkou jistotou (Gisvold J.J. Karsell P.R., Reese E. C.: Clinical evaluation of Conputerized tomographic mammography, Cmayo Clin. Proč., 52, 181-185, 1977; Teifke A., Schweden F., Cagil H., Kanczor H.U. Mohr W., Thelen M,: Spiral-Computertomographie der Mamma, Forschr. Rontgenstr. 161, 495-500, 1994; Heywang S.H., Hahn D., Schmidt. H., Krischke I., Eiermann W., Bassermann R., Lissner J.,: MR imaging of the breast using Gadolinium DTPA, J. Comp. Ass. Tomogr., 10, 199-204, 1986.

I po publikování zesílení kontrastu tumoru prsu intravenosním podáním kontrastního prostředku v počítačové tomografii byla dosud průkazní citlivost projekční mamografíe s kontrastními prostředky obsahujícími jod příliš malá než aby bylo možné při mamografii využít znalecký efekt v počítačové tomografii. Využitelnost kontrastních prostředků obsahujících brom známých jako více propustných pro rentgenové záření, nebo roztoků kovových chelátů dostupných jen v malých koncentracích pro toto použití je proto ještě nejpravděpodobnější. Fritz S.L. Chang C.H.J. a Livingston W.H.: (Scatter/primary rations for X-ray spectra modifíes to enchance iodine contrast

-1 CZ 298462 B6 in screen-film mammography, Med. Phys. 10, 866-870, 1983) se proto zabývají otázkou, zdaje možné různými fyzikálními opatřeními dosáhnout kvality záření, která by byla lépe vyhovovala absorpčnímu spektru jodu. Výsledky této práce jsou posuzovány jako ne zcela uspokojivé, byly však dány určité možnosti k optimalizaci rentgenového spektra.

V polovině osmdesátých let byly činěny pokusy využít digitální substrakční angiografii (DSA) s intravenosní injekcí kontrastního prostředku. Způsob se neprosadil, protože jeho spolehlivost a citlivost byla příliš malá a v každém případě bylo nutné dodatečně vyšetřit (Dean P.B., Sickles E.A.: Invest Radiol. 20, 698-699, 1985).

Uvedené metody mají oproti konvenční projekční mamografii určité výhody, ale také významné nevýhody jako vysoké náklady a omezenou použitelnost, chybějící průkaz mikrokalku důležitý pro diagnostiku tumoru, nízké prostorové rozlišení, dlouhá doba vyšetření, obtížná přístupnost pro biopsii případně vyšší expozici záření. I když každá tato nevýhoda se nevyskytuje u každé techniky, používá se dnes MR a zejména CT jen u velmi malé části postižených pacientek, DSA se pak prakticky nepoužívá k průkazu tumoru prsu.

Zlepšení zavedené projekční mamografíe má pro její téměř universální dostupnost, nepatrné náklady a v mnoha ohledech vysokou výkonnost z hlediska jistého průkazu tumoru velký význam.

V tomto směru byly již konány mnohé pokusy. Po desetiletí byla optimalizována technika snímkování a používané filmové materiály, byla vyzkoušena xeroradiografie. Nové snímací systémy a digitalizace slibovaly další pokrok. Přesto leží projekční mamografíe z hlediska citlivosti výrazně pod citlivostí dosud nej lepší metody, magnetické resonanční tomografie se zesíleným kontrastem.

Podstata vynálezu

Nyní bylo překvapivě objeveno, že se projekční radiografíe známá jako skutečně necitlivá vůči kontrastním prostředkům nechá zlepšit intravenosním podáním kontrastního prostředku, ačkoliv se kontrastní prostředek cestou srdcem a plícemi velmi silně zředí a aktivní obohacení v tumoru prsu není známo.

Vynález se proto týká použití intravenosního kontrastního prostředku k výrobě diagnostického prostředku pro projekční mamografii.

Dodatečným intravenosním podáním kontrastního prostředku dosahuje projekční mamografíe srovnatelnou citlivost s nejmodemějším způsobem, jakým je magnetická resonanční tomografie (MRT) při výrazně mnohostrannější využitelnosti a s vyloučením vysokých nákladů MRT. Nový způsob se dá provádět jednoduše a bez zvláštního zatížení pacientek a poskytuje zlepšení

a) citlivosti pro průkaz fokálních leží v prsu a

b) dodatečné informace o charakteru dříve rozpoznaných leží.

Způsob podle vynálezu se může provádět dnech dostupnými přístroji a prostředky příkladně jak je uvedeno dále, pokud se přístroje provozují s nízkou energií záření, jak je v projekční mamografii obvyklé.

Způsob vyšetření se s výhodou provádí následovně:

1) Sejme se normální mamogram (prekonstrastní snímek)

2) Pacientka obdrží běžný urologický rentgenový kontrastní prostředek v dávce asi 0,5 g až 1,5 g jodu/kg tělesné hmotnosti rychle intravenosně injekčně nebo infuzí.

3) 30 sekund až 1 minutu po ukončení injekce se sejme druhý mamogram (postkontrastní snímek).

-2CZ 298462 B6

Případně se snímají další snímky až do asi 5 minut po ukončení injekce, které mohou poskytnout v případě potřeby další informace o vlastnostech leží.

Pro použití podle vynálezu jsou vhodné přístroje a nastavení přístrojů méně než 50 kV; výhodné je využití záření odpovídajícího 20 až 40 kV, obzvláště výhodná je energie záření 25 až 35 kV.

Pro způsob podle vynálezu jsou vhodné všechny sloučeniny, které se obvykle používají pro výrobu ve vodě rozpustných urografických kontrastních prostředků. Jako příklady lze uvést: Meglumin nebo Lysin Diatrizoat, Iothalamat, Ioxithalamat, Iopromid, Iohexol, lomeprol, Iopamidol, Ioversol, Iobitridol Iopentol, Iotrolan, Iodixanol a Ioxilan (INN).

Mohou se ale také použít sloučeniny neobsahující jod, jako příkladně:

1) Kontrastní prostředky, které jako obrazotvomý prvek obsahují brom,

2) Kontrastní prostředky, které jako obrazotvomý prvek obsahují prvky pořadových čísel 34, 42, 44 až 52, 54 až 60, 62 až 79, 82 až 83,

3) Kontrastní prostředky, které jako obrazotvomý prvek obsahují chelátové sloučeniny prvků pořadových čísel 56 až 60, 62 až 79, 82 až 83.

Vynález se proto týká také použití sloučenin tohoto druhu, neobsahujících jod.

Dnes běžně užívané urografické rentgenové kontrastní prostředky jsou pro popsaný způsob velmi dobře vhodné. Překvapivě bylo objeveno, že na rozdíl od téměř každého jiného způsobu rentgenování v projekční mamografíi se může zcela nebo částečně změnit prvek jod za brom. To již sice bylo také v minulosti diskutováno, avšak pro výrazně nižší absorpci záření bromem oproti jodu se neosvědčilo. Projekční mamografie tak představuje výjimku. Je tak novým překvapivým užitím například pro sloučeniny podané vEPO 118348A1.

Pro způsob podle vynálezu jsou rovněž vhodné vylučitelné a snášené kontrastní prostředky založené na jiných prvcích poskytujících kontrast, na molekulových a supramolekulových strukturách.

Jako prvky poskytující kontrast jsou vhodné především prvky pořadových čísel 34, 42, 44 až 60, 62 až 79, 82 nebo 83. Prvky poskytující kontrast mohou být na organickou molekulu vázány kovalentně nebo mohou být do makromolekulámí struktury integrovány jako komplexy. Obzvláště výhodné jsou substance s molekulovou hmotností 10 000 až 80 000 D. Dále mohou být jednotlivé molekuly kontrastního prostředku součástí větších struktur jako asociátů, liposomů, emulzních kapek a mikro- případně nanočástic (Prvez Z., Moncada R., Sovak M. a spol.: Contrast Media: Biological Effects and clinical application, Vol. III, CRC Press, Boča Raton, Florida 1987, 73 - 130).

Podávání se provádí ve farmaceuticky obvyklé formě ve fyziologicky snášených nosných médiích, s výhodou ve vodě, za použití obvyklých pomocných látek jako jsou stabilizátory (případně komplexy, komplexotvomé látky, antioxidanty), pufry (příkladně Tris, citrát, bikarbonát), emulgátoiy a látky k přizpůsobení osmolality a elektrolytického chování podle potřeby.

Výhodné jsou kontrastní prostředky o koncentraci 100 mg jodu/ml až 500 mgjodu/ml, obzvláště výhodné jsou neionické rentgenové kontrastní prostředky s 200 mg jodu/ml až 400 mg jodu/ml nebo s odpovídající rentgenovou hustotu při volbě jiného prvku absorbujícího záření. Prostředek se může aplikovat v dávce 150 až 1500 mgjodu/kg tělesné hmotnosti (KG).

Při použití sloučeniny obsahujících brom podle vynálezu je výhodná koncentrace 100 až 500 mg bromu/ml v kontrastním prostředku. Aplikovatelná dávka činí 100 až 1500 mg bromu/kg tělesné hmotnosti.

-3CZ 298462 B6

Při použití podle vynálezu sloučenin prvků pořadových čísel 34, 42, 44 až 52, 54 až 60, 62 až 79, až 83 je výhodná koncentrace v kontrastním prostředku 10 mmol až 2 mol/1 - vztaženo na prvek tvořící obraz. Aplikovatelná dávka činí 0,1 až 2 mmol/kg tělesné hmotnosti (vztaženo na prvek tvořící obraz). Výhodné je rozmezí 0,2 až 0,6 mmol/kg tělesné hmotnosti.

Při použití podle vynálezu chelátových sloučenin prvků pořadových čísel 56 až 60, 62 až 79, 82 až 83 je výhodná koncentrace v kontrastním prostředku 10 mmol až 2 mol/1, vztaženo na prvek tvořící obraz. Aplikovatelná dávka činí 0,1 až 2 mmol/kg tělesné hmotnosti (vztaženo na prvek tvořící obraz). Výhodné je rozmezí 0,2 až 0,6 mmol/kg tělesné hmotnosti.

Jedna velmi výhodná varianta použití podle vynálezu při intravenosní kontrastní projekční mamografii se týká využití subtrakční techniky, která dosud v projekční mamografii není zavedena. Odpovídající způsob se ale v angiografíi velmi osvědčil. V angiografii jsou ovšem potřebné podstatně vyšší lokální koncentrace jodu (v krvi), než jaké je možné dosáhnout v tumoru prsu. Potud nebylo možné předpokládat možnost použití této techniky v průkazu malých leží. Způsob tak spočívá na použití digitálních přijímačů obrazu v mamografii, které musí mít pro tuto metodu vyšetření dostatečně dobré rozlišení místa. Aby se dosáhlo při digitálním zobrazení rozlišení nutného pro mamografii je proto možné buďto pracovat s obrazovými digitálními přijímači s malou velikostí pixel, nebo použít přijímače obrazu ve spojení s přímými radiografickými technikami zvětšování. Kombinovaným použitím techniky zvětšování s digitálními přijímači obrazu se výrazně zlepší jak kontrast rozlišení, tak i rozlišení místa. Právě tím se podstatně ulehčí průkaz malých leží. Způsob spočívá v podstatě v následujících krocích:

1) Sejme se normální mamogram (prekonstrastní snímek). Data se uloží.

2) Pacientka obdrží vhodný kontrastní prostředek v dostatečné dávce rychle intravenosně injekčně.

3) Po 30 minutách po ukončení injekce se sejme jeden nebo další mamogramy a uloží.

4) Data získaná ad 1) se korelují s daty získanými ad 3) (s výhodou se subtrahují) a výsledek se odpovídajícím způsobem zvětší a vydá jako obraz.

5) Případně se vypočítají a odděleně zobrazí data o rychlosti a rozloze nástupu kontrastního prostředku a kinetice procesu vylučování.

Vynález se proto také týká zařízení k projekční mamografii, vyznačujícím se dostatečným místním rozlišením pro mamografické vyšetření. Tohoto dostatečného místního rozlišení se dosáhne buďto přímo rozlišení schopností digitálního přijímače obrazu, nebo spojení digitálního přijímače obraz a přímé radiografické zvětšování techniky. Navíc obsahuje zařízení nejméně jedno zařízení k ukládání dat pro prekontrastní snímek, nejméně jedno zařízení k ukládání dat pro postkontrastní snímek, nejméně jednu výpočetní jednotku ke korelaci (obzvláště subtrakci) různých snímků a vydávací zařízení pro vypočtení mamogram.

Kromě korelace časově po sobě navazujících snímků nebo souborů dat je výhodná také korelace snímků, které se zhotoví s rozdílnou energií záření. Tak se může příkladně při použití podle vynálezu sloučeniny obsahujících brom provést snímek s energií záření ei = 35kV a snímek s energií záření e₂ = 25 kV a uložené snímky vzájemně korelovat - obzvláště od sebe subtrahovat. V tomto případě se rovněž dosáhne potlačení normálních tkáňových struktur ve prospěch intravenosně dodaných prvků vyvolávajících kontrast, protože je přitom absorpce záření tkání při zvolené energii rozdílná od absorpce záření kontrastním prostředkem. Opakovaným vyšetřením se může také pomocí takovéhoto záření zachytit časový průběh koncentrace kontrastního prostředku a vyhodnotit jej.

Dalším předmětem vynálezu je proto zařízení k projekční mamografii, vyznačující se nejméně jedním zařízením k ukládání dat snímku při energii záření e_b nejméně jedním zařízením k uklá

-4CZ 298462 B6 dání dat snímku při energii záření e₂, nejméně jednou výpočetní jednotku ke korelaci různých snímků a vydávací zařízení pro vypočtení mamogram.

Při klasické projekční mamografii se vyšetřuje vždy jen jedna mamma. K omezení nutného množství kontrastního prostředku je při způsobu podle vynálezu výhodné vyšetřovat simultánně obě mammy. Zařízení, která by umožňovala takové vyšetření nejsou dosud známá. Předmětem vynálezu jsou proto také zařízení, vyznačující se tím, že umožňují simultánní vyšetření obou mammae.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady slouží k vysvětlení předmětu vynálezu, aniž by však na něj byl omezen.

Příklad 1

Studie na fantomu

Vyrobí se roztoky kontrastních látek obsahující vismut, jod a brom a kyselinu ((4S)-4-(ethoxybenzyl)3,6,9-tris-(karboxylatomethyl)-3,6,9-triazaundekanovou, komplexy vismutu, dvoj sodnou sůl, Iotrolan (INN) případně N-cetyl-N,N,N-trimethylamoniumbromid o koncentraci 9,8 mg Bi/ml, 6 mg jodu/ml, případně 3,8 mg bromu/ml ve 2% agaru. Agarový gel se nařeže na tlouštky vrstvy 3 mm, 5 mm nebo 10 mm. Gely obsahující kontrastní prostředek a rovně kontrolní gel s 2,8 mg NaCl/ml se integrují do agarového bloku o síle 5 cm. Celý fantom se rentgenuje při 28 kV a 63 mA stejně jako mamogram, přičemž rentgenové záření prochází vždy asi 4 cm až 5 cm agaru bez kontrastního prostředku a 3 mm až 10 mm agaru s kontrastním prostředkem.

Výsledek: Dokonce i jen 3 mm silné kousky agaru obsahující kontrastní prostředek jsou dobře rozpoznatelné. Brom je při ekvimolámí koncentraci překvapivě asi dvakrát tak účinný než jod; vismut více jak třikrát tak účinný než jod (obrázek 1).

Obrázek 1 ukazuje rentgenový snímek při 28 kV, 63 mA agarového fantomu při vložených agarových blocích obsahujících kontrastní prostředek : levá řada síla 5 mm, střední řada síla 10 mm, pravá řada síla 3 mm. Bloky horní řady obsahují 3,8 mg bromu/ml, bloky střední řady 6 mg jodu/ml a bloky spodní řady 9,8 mg Bi/ml.

Blok s NaCI není viditelný.

Příklad 2

Intravenosní mamografie s kontrastním prostředkem

U pacientky byl mamografícky prokázán karcinom prsu velikosti 1,5 cm x 0,8 cm na základě struktury, mikrokalku a biopsie. Preoperativně se ověřuje multifokalita; k tomu byla pacientce zavedena první trvalá kanyla do levé pažní vény (V. cubitalis). Před podáním kontrastního prostředku se opakuje projekční mamografie. Bezprostředně po přirozeném snímku se započne s infuzí 3 ml/kg Ultravist^R-300 (Schering AG, Berlin); účinná látka Iopromid (INN) s rychlostí 3 ml/sekunda pomocí automatického injektoru. První snímek po podání kontrastního prostředku se provede 1 minutu po ukončení infuse. Pozice pacienty a snímací přístroj zůstaly během této doby naprosto nezměněny, rovněž tak podmínky snímání s 28 kV napětí trubice a 63 mAs.

Snímky po injekci kontrastního prostředku vykazují podstatně zvětšenou oblast snímku s kontrastním prostředkem oproti tkáni definované jako oblast tumoru před podáním kontrastního prostředku, avšak žádné další separátní obohacené výskyty v prsu.

Claims

1. Použití intravenosního kontrastního prostředku k výrobě diagnostického prostředku pro projekční mamografíi.

2. Použití prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, že intravenosní kontrast- ní prostředek obsahuje jako prvek vyvolávající kontrast jod.

3. Použití prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, že intravenosní kontrast- ní prostředek obsahuje jako prvek vyvolávající kontrast brom.

4. Použití prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, že intravenosní kontrastní prostředek obsahuje sloučeninu prvků pořadových čísel 34, 42, 44 až 52, 54 až 60, 62 až 79,

82 nebo 83.

5. Použití prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, že intravenosní kontrastní prostředek obsahuje kovový chelát prvků pořadových čísel 56 až 60, 62 až 79, 82 nebo 83.

6. Použití prostředku podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že intravenosní kontrastní prostředek vykazuje molekulovou hmotnost 10 000 až 80 000.

7. Použití prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, že intravenosní kontrastní prostředek je obsažen ve vysokomolekulámích strukturách.

8. Použití prostředku podle nároku 7, vyznačující se tím, že intravenosní kontrastní prostředek je obsažen ve formě molekulových asociátů, liposomů, mikročástic nebo nanočástic.

9. Použití intravenosního kontrastního prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, že je obsažen v rentgenové hustotě odpovídající 100 mgjodu/ml až 500 mg jodu/ml.

10. Použití intravenosního kontrastního prostředku podle nároku 2, vyznačující se tím, že má koncentraci 100 mgjodu/ml až 500 mgjodu/ml.

11. Použití intravenosního kontrastního prostředku podle nároku 2, vyznačující se tím, že se podává v dávce odpovídající 150 mg jodu/kg až 1500 mg jodu/kg tělesné hmotnosti.

12. Použití intravenosního kontrastního prostředku podle nároku 3, vyznačující se tím, že má koncentraci 100 mg bromu/ml až 500 mg bromu/ml.

13. Použití intravenosního kontrastního prostředku podle nároku 2, vyznačující se tím, že se podává v dávce odpovídající 100 mg bromu/kg až 1500 mg bromu/kg tělesné hmotnosti.

14. Použití intravenosního kontrastního prostředku podle nároku 4, tím, že má koncentraci 10 mmol až 2 mol/1.

15. Použití intravenosního kontrastního prostředku podle nároku 4, tím, že se aplikuje v dávce 0,1 až 2 mmol/kg tělesné hmotnosti.

16. Použití intravenosního kontrastního prostředku podle nároku 5, tím, že má koncentraci 10 mmol až 2 mol/1.

17. Použití intravenosního kontrastního prostředku podle nároku 5, tím, že se aplikuje v dávce 0,1 až 2 mmol/kg tělesné hmotnosti.