SK282716B6 - Použitie intravenóznych kontrastných prostriedkov na projekčnú mamografiu - Google Patents

Abstract

Pri použití intravenózneho kontrastného prostriedku na výrobu diagnostického prostriedku na projekčnú mamografiu sa intravenóznym podaním kontrastného prostriedku dosahuje zlepšenie citlivosti na preukázanie fokálnych lézií v prsníku a dodatočnej informácie o charaktere skôr rozpoznaných lézií.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia intravenóznych kontrastných prostriedkov na projekčnú mamografiu a rovnako nových zariadení na projekčnú mamografiu.

Doterajší stav techniky

Mamografia je už po desaťročia etablovaná a neustále ďalej zlepšovaná róntgenová technika na včasné rozpoznanie, na rontgenologické preukázanie, na charakterizáciu a na lokalizáciu tumoru prsníka. Z mnohých hľadísk jc nedostatočná vo výkonnosti a v jej dostupnosti pre pacientky. Najväčšou nevýhodou je nedokonalá preukazná citlivosť na tumory malej veľkosti a bez rozpoznateľného mikrokalku.

Už skôr sa robili pokusy použiť na zlepšenie projekčnej mamografie kontrastné prostriedky. Na tento účel boli do mliečnych žliaz zavedené vhodné preparáty a ich rozdelenie v prsníku využité na preukázanie a charakterizáciu lézie. Prehľad podáva práca R. Bjom-Hansena: Contrast-mammography, Brit. J. Radiol. 38, 947 - 951, 1965. Technika je známa tiež ako galaktografia. Kontrast sa dosahuje koncentrovanými kontrastnými prostriedkami obsahujúcimi jód (> 100 mg/jódu/ml). Ďalej sa kontrastné prostriedky injikujú priamo do podozrivých alebo tumoróznych lézií v prsníku, buď na jej charakterizovanie (napríklad Lehto M. a Mathiesen T. I.: Adenography: An ancillary diagnostic method of circumscribed lesions of the breast with a positive contrast agent, Breast Dis., 6, 259 - 268, 1993) alebo na jej označenie (napríklad Raininko R., Linna M. I., Rasanen O.: Properative localization of nonpalpable breast tumors, Acta Chir. Scand., 142, 575 - 578, 1976). V oboch prípadoch sa na zobrazenie používajú obvyklé obchodne dodávané kontrastné prostriedky.

Intravenózne podanie rôntgenových kontrastných prostriedkov na zobrazenie parenchymatóznych procesov v projekčnej rádiografii sa používa veľmi zriedka. Podaria sa iba vtedy, ak tkanivo orgánu aktívne obohacuje kontrastný prostriedok. Preto sú dosiaľ dva príklady: zobrazenie zdravého obličkového parenchýmu dnes bežnou urografiou a zobrazenie zdravého pečeňového a slezinového parenchýmu emulziou alebo suspenziou substancie neprestupnej rontgenovými lúčmi. Ani jedna z metód sa už nepoužíva (pečeň, slezina) alebo iba vo výnimočných prípadoch (obličky). V projekčnej rádiografii sa nikdy nepodarilo použiť intravenózne podaný rôntgenový kontrastný prostriedok na priame kontrastovanie tumorov relevantnej veľkosti.

Počítačová tomografia a obzvlášť magnetická rezonančná tomografia je známa pre svoju veľmi vysokú meraciu citlivosť na kontrastné prostriedky. Napriek tomu bolo prekvapivé, že sa oboma technikami po intravenóznej injekcii kontrastného prostriedku môžu preukázať tumory prsníka s veľkou istotou (Gisvold J. J., Karsell P. R., Reese E. C.: Clinical evaluation of computerized tomographic mammography, Mayo Clin. Proc., 52, 181 - 185, 1977; Teifke A., Schweden F., Cagil H., Kanczor H. U., Mohr W., Thelen M.: Spiral-Computertomographie der Mamma, Fortschr, Rontgenstr. 161, 495 - 500,1994; Heywang S. H., Hahn D., Schmidt H., Krischke I., Eiermann W., Bassermann R., Lissner J.: MR imaging of the breast using Gadolinium DTPA, J. Comp. Ass. Tomogr., 10, 199 - 204, 1986.

I po publikovaní zosilnenia kontrastu tumoru prsníka intravenóznym podaním kontrastného prostriedku v počítačovej tomografii bola dosiaľ preukázaná citlivosť projekčnej mamografie s kontrastnými prostriedkami obsahujúcimi jód príliš malá, než aby bolo možné pri mamografii využiť poznateľný efekt v počítačovej tomografii. Využiteľnosť kontrastných prostriedkov obsahujúcich bróm, známych ako viac prepúšťajúcich rôntgenové žiarenie, alebo roztokov kovových chelátov dostupných len v malých koncentráciách na toto použitie je preto ešte nepravdepodobnejšie. Fritz S. L., Chang C. H. J. a Livingston W. H.: (Scatter/primary rations for X-ray spectra modified to enhance iodine contrast in sereen-fílm mammography, Med. Phys. 10, 866 - 870, 1983) sa preto zaoberajú otázkou, či je možné rôznymi fyzikálnymi opatreniami dosiahnuť kvalitu žiarenia, ktorá by lepšie vyhovovala absorpčnému spektru jódu. Výsledky tejto práce sú posudzované ako nie celkom uspokojivé, boli však dané určité možnosti na optimalizáciu róntgenového spektra.

V polovici osemdesiatych rokov sa robili pokusy využiť digitálnu subtrakčnú angiografiu (DSA) s intravenóznou injekciou kontrastného prostriedku. Spôsob sa nepresadil, pretože jeho spoľahlivosť a citlivosť bola príliš malá a v každom prípade bolo nutné dodatočné vyšetrenie (Dean P. B., Sickles E. A.: Invest Radiol., 20, 698 - 699, 1985).

Uvedené metódy majú oproti konvenčnej projekčnej mamografii určité výhody, ale tiež významné nevýhody ako vysoké náklady a obmedzenú použiteľnosť, chýbajúci dôkaz mikrokalku dôležitý pre diagnostiku tumoru, nízke priestorové rozlíšenie, dlhý čas vyšetrenia, ťažkú prístupnosť pre biopsiu, prípadne vyššia expozícia žiarenia. I keď každá táto nevýhoda sa nevyskytuje pri každej technike, používa sa dnes MR a najmä CT len vo veľmi malej časti postihnutých pacientiek, DSA sa potom prakticky nepoužíva na dôkaz tumoru prsníka.

Zlepšenie zavedenej projekčnej mamografie má pre jej takmer univerzálnu dostupnosť, veľmi malé náklady a v mnohých ohľadoch vysokú výkonnosť z hľadiska istého dôkazu tumoru veľký význam. V tomto smere boli už uskutočňované mnohé pokusy. Po desaťročia bola optimalizovaná technika snímkovania a používané filmové materiály, bola vyskúšaná xerorádiografia. Nové snímacie systémy a digitalizácia sľubovali ďalší pokrok. Napriek tomu leží projekčná mamografia z hľadiska citlivosti výrazne pod citlivosťou dosiaľ najlepšej metódy, magnetickej rezonančnej tomografie so zosilneným kontrastom.

Podstata vynálezu

Teraz bolo prekvapivo objavené, že sa projekčná rádiografia známa ako skutočne necitlivá na kontrastné prostriedky dá zlepšiť intravenóznym podaním kontrastného prostriedku, hoci sa kontrastný prostriedok cestou srdcom a pľúcami veľmi silne zriedi a aktívne obohatenie v tumore prsníka nie je známe.

Vynález sa preto týka použitia intravenózneho kontrastného prostriedku na výrobu diagnostického prostriedku na projekčnú mamografiu.

Dodatočným intravenóznym podaním kontrastného prostriedku dosahuje projekčná mamografia porovnateľnú citlivosť s najmodernejším spôsobom, akým je magnetická rezonančná tomografia (MRT) pri výrazne mnohostrannejšej využiteľnosti a s vylúčením vysokých nákladov MRT. Nový spôsob sa dá uskutočňovať jednoducho a bez zvláštneho zaťaženia pacientok a poskytuje zlepšenie

a) citlivosti na dokázanie fokálnych lézií v prsníku a

b) dodatočnej informácie o charaktere skôr rozpoznaných lézií.

Spôsob podľa vynálezu sa môže uskutočňovať dnes dostupnými prístrojmi a prostriedkami, napríklad ako je uve dené ďalej, pokiaľ sa prístroje prevádzkujú s nízkou energiou žiarenia, ako je v projekčnej mamografii obvyklé.

Spôsob vyšetrenia sa výhodne uskutočňuje nasledovne:

1. Urobí sa normálny mamogram (prekontrastná snímka).

2. Pacientka dostane bežný urografícký rôntgenový kontrastný prostriedok v dávke asi 0,5 g až 1,5 gjódu/kg telesnej hmotnosti rýchle intravenózne injekčné alebo infúziou.

3. 30 sekúnd až 1 minútu po ukončení injekcie sa stiahne druhý mamogram (postkontrastná snímka).

Prípadne sa snímajú ďalšie snímky až do asi 5 minút po ukončení injekcie, ktoré môžu poskytnúť v prípade potreby ďalšie informácie o vlastnostiach lézie.

Na použitie podľa vynálezu sú vhodné prístroje a nastavenia prístrojov menej než 50 kV; výhodné je využitie žiarenia zodpovedajúceho 20 kV a 40 kV, obzvlášť výhodná je energia žiarenia 25 kV až 35 kV.

Na spôsob podľa vynálezu sú vhodné všetky zlúčeniny, ktoré sa obvykle používajú na výrobu vo vode rozpustných urografických kontrastných prostriedkov. Ako príklady možno uviesť: Meglumin alebo Lysín Diatrizoat, Iothalamat, Ioxithalamat, Iopromid, Iohexol, Iomeprol, Iopamidol, Ioversol, Iobitridol, Iopentol, lotrolan, Iodixanol a Ioxilan (1NN).

Môžu sa tiež použiť zlúčeniny neobsahujúce jód, ako napríklad:

1. Kontrastné prostriedky, ktoré ako obrazotvorný prvok obsahujú bróm.

2. Kontrastné prostriedky, ktoré ako obrazotvorný prvok obsahujú prvky poradových čísiel 34, 42, 44 až 52, 54 až 60,62 až 79, 82 alebo 83.

3. Kontrastné prostriedky, ktoré ako obrazotvorný prvok obsahujú chelátové zlúčeniny prvkov poradových čísiel 56 až 60, 62 až 79, 82 alebo 83.

Vynález sa preto týka tiež použitia zlúčenín tohto druhu, neobsahujúcich jód.

Dnes bežne používané urografické rôntgenové kontrastné prostriedky sú na opísaný spôsob veľmi dobre vhodné. Prekvapivo bolo objavené, že na rozdiel od takmer každého iného spôsobu rôntgenovania v projekčnej mamografii sa môže celkom alebo čiastočne vymeniť prvok jód za bróm. To už síce bolo tiež v minulosti diskutované, ale pre výrazne nižšie absorpcie žiarenia brómom oproti jódu sa neosvedčilo. Projekčná mamografia tak predstavuje výnimku. Je tak novým prekvapivým použitím napríklad pre zlúčeniny opísané v EP 0 118 348 Al.

Na spôsob podľa vynálezu sú rovnako vhodné vylúčiteľné a znášané kontrastné prostriedky založené na iných prvkoch poskytujúcich kontrast, na molekulových a supramolekulových štruktúrach.

Ako prvky poskytujúce kontrast sú vhodné predovšetkým prvky poradových čísiel 34, 42, 44 až 60, 62 až 79, 82 alebo 83. Prvky poskytujúce kontrast môžu byť na organickú molekulu viazané kovalentne alebo môžu byť do makromolekulámej štruktúry integrované ako komplexy. Obzvlášť výhodné sú substancie s molekulovou hmotnosťou 10 000 až 80 000 D. Ďalej môžu byť jednotlivé molekuly kontrastného prostriedku súčasťou väčších štruktúr, ako asociátov, lipozómov, emulzných kvapiek a mikro- prípadne nanočastíc (Parvez Z., Moncada R., Sovak M. a spol.: Contrast Média: Biological Effects and clinical application, Vol. III, CRC Press, Boca Raton, Florida 1987, 73 - 130).

Podávanie sa uskutočňuje vo farmaceutický obvyklej forme vo fyziologicky znášaných nosných médiách, výhodne vo vode, s použitím obvyklých pomocných látok, ako sú stabilizátory (napríklad komplexy, komplexotvomé látky, antioxidanty), pufre (napríklad Tris, citrát, bikarbo nát), emulgátory a látky na prispôsobenie osmolality a elektrolytického správania podľa potreby.

Výhodné sú kontrastné prostriedky s koncentráciou 100 mg jódu/ml až 500 mg jódu/ml, obzvlášť výhodné sú neionické rôntgenové kontrastné prostriedky s 200 mg jódu/ml až 400 mg jódu/ml alebo so zodpovedajúcou rôntgenovou hustotou pri voľbe iného prvku absorbujúceho žiarenie. Prostriedok sa môže aplikovať v dávke 150 až 1500 mg jódu/kg telesnej hmotnosti (KG).

Pri použití zlúčenín obsahujúcich bróm podľa vynálezu je výhodná koncentrácia 100 až 500 mg brómu/ml v kontrastnom prostriedku. Aplikovateľná dávka je 100 až 1500 mg brómu/kg telesnej hmotnosti.

Pri použití zlúčenín prvkov poradových čísiel 34, 42, 44 až 52, 54 až 50, 62 až 79, 82 alebo 83 podľa vynálezu je výhodná koncentrácia v kontrastnom prostriedku 10 mmol až 2 moL/1 - vzťahujúc na prvok tvoriaci obraz. Aplikovateľná dávka je 0,1 až 2 mmol/kg telesnej hmotnosti (vzťahujúc na prvok tvoriaci obraz). Výhodné je rozmedzie 0,2 až 0,6 mmol/kg telesnej hmotnosti.

Pri použití chelátových zlúčenín prvkov poradových čísiel 56 až 60, 62 až 79, 82 alebo 83 podľa vynálezu, je výhodná koncentrácia v kontrastnom prostriedku 10 mmol až 2 mol/1, vzťahujúc na prvok tvoriaci obraz. Aplikovateľná dávka je 0,1 až 2 mmol/kg telesnej hmotnosti (vzťahujúc na prvok tvoriaci obraz). Výhodné je rozmedzie 0,2 až 0,6 mmol/kg telesnej hmotnosti.

Jeden veľmi výhodný variant použitia podľa vynálezu pri intravenóznej kontrastnej projekčnej mamografii sa týka využitia subtrakčnej techniky, ktorá dosiaľ v projekčnej mamografii nie je zavedená. Zodpovedajúci spôsob sa v angiografii veľmi osvedčil. V angiografii sú však potrebné podstatne vyššie lokálne koncentrácie jódu (v krvi), než aké je možné dosiahnuť v tumore prsníka. Dosiaľ nebolo možné predpokladať možnosť použitia tejto techniky na preukázanie malých lézii. Spôsob tak spočíva na použití digitálnych prijímačov obrazu v mamografii, ktoré musí mať pre túto metódu vyšetrenia dostatočne dobré rozlíšenie miesta. Aby sa dosiahlo pri digitálnom zobrazení rozlíšenie nutné pre mamografiu, je preto možné buď pracovať s obrazovými digitálnymi prijímačmi s malou veľkosťou pixel alebo použiť prijímače obrazu v spojení s priamymi rádiografickými technikami zväčšovania. Kombinovaným použitím techniky zväčšovania s digitálnymi prijímačmi obrazu sa výrazne zlepší tak kontrast rozlíšenia, ako i rozlíšenie miesta. Práve tým sa podstatne uľahčí dôkaz malých lézii. Spôsob spočíva v podstate v nasledujúcich krokoch:

1. Stiahne sa normálny mamogram (prekontrastná snímka). Dáta sa uložia.

2. Pacientka dostane vhodný kontrastný prostriedok v dostatočnej dávke rýchle intravenózne injekčné.

3. Po 30 sekundách po ukončení injekcie sa stiahne jeden alebo ďalšie mamogramy a uložia.

4. Dáta získané ad 1 sa korelujú s dátami získanými ad 3 (výhodne sa subtrahujú) a výsledok sa zodpovedajúcim spôsobom zväčší a vydá ako obraz.

5. Prípadne sa vypočítajú a oddelene zobrazia dáta s rýchlosťou a rozlohou nástupu kontrastného prostriedku a kinetiky procesu vylučovania.

Vynález sa preto tiež týka zariadení na projekčnú mamografiu, vyznačujúcich sa dostatočným miestnym rozlíšením na mamografické vyšetrenie. Toto dostatočné miestne rozlíšenie sa dosiahne buď priamo rozlišovacou schopnosťou digitálneho prijímača obrazu alebo spojením digitálneho prijímača obrazu a priamej rádiografickej zväčšovacej techniky. Navyše obsahuje zariadenie najmenej jedno zariadenie na ukladanie dát pre prekontrastnú snímku, najme

SK 282716 Β6 nej jedno zariadenie na ukladanie dát pre postkontrastnú snímku, najmenej jednu výpočtovú jednotku na koreláciu (obzvlášť subtrakciu) rôznych snímok a vydávacie zariadenie na vypočítaný mamogram.

Okrem korelácie časovo po sebe nadväzujúcich snímok alebo súborov dát je výhodná tiež korelácia snímok, ktoré sa zhotovia s rozdielnou energiou žiarenia. Tak sa môže napríklad pri použití podľa vynálezu zlúčenín obsahujúcich bróm uskutočniť snímku s energiou žiarenia 6] = 35 kV a snímku s energiou žiarenia g₂ = 25 kV a uložené snímky vzájomne korelovať - obzvlášť od seba subtrahovať. V tomto prípade sa rovnako dosiahne potlačenie normálnych tkanivových štruktúr v prospech intravenózne dodaných prvkov vyvolávajúcich kontrast, pretože je pritom absorpcia žiarenia tkaniva pri zvolenej energii rozdielna od absorpcie žiarenia kontrastným prostriedkom. Opakovaným vyšetrením sa môže tiež pomocou takéhoto žiarenia zachytiť časový priebeh koncentrácie kontrastného prostriedku a vyhodnotiť ho.

Ďalším predmetom vynálezu je preto zariadenie na projekčnú mamografiu, vyznačujúce sa najmenej jedným zariadením na ukladanie dát snímky pri energii žiarenia e_b najmenej jedným zariadením na ukladanie dát snímky pri energii žiarenia e₂, najmenej jednu výpočtovú jednotku na koreláciu rôznych snímok a vydávacie zariadenie na vypočítaný mamogram.

Pri klasickej projekčnej mamografii sa vyšetruje vždy len jeden prsník. Na obmedzenie nutného množstva kontrastného prostriedku je pri spôsobe podľa vynálezu výhodné vyšetrovať simultánne oba prsníky. Zariadenia, ktoré by umožňovali také vyšetrenie, nie sú dosiaľ známe. Predmetom vynálezu sú tiež zariadenia, vyznačujúce sa tým, že umožňujú simultánne vyšetrenie oboch prsníkov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady slúžia na vysvetlenie predmetu vynálezu bez toho, aby bol na ne obmedzený.

Príklad 1

Štúdie na fantóme

Vyrobia sa roztoky kontrastných látok obsahujúce bizmut, jód a bróm a kyselinu ((4S)-4-(etoxybenzyl)3,6,9-tris-(karboxylatometyl)-3,6,9-triazaundekanovú, komplexy bizmutu, dvojsodnú soľ, Iotrolan (INN), prípadne N-cetyl-Ν,Ν,Ν-trimetylamóniumbromid s koncentráciou 9,8 mg Bi/ml, 6 mg jódu/ml, prípadne 3,8 mg brómu/ml v 2 % agare. Agarový gél sa nareže na hrúbky vrstvy 3 mm, 5 mm alebo 10 mm. Gély obsahujúce kontrastný prostriedok a rovnako kontrolný gél s 2,8 mg NaCl/ml sa integrujú do agarového bloku s hrúbkou 5 cm. Celý fantóm sa rontgenuje pri 28 kV a 63 mA rovnako ako mamogram, pričom rôntgenové žiarenie prechádza vždy asi 4 cm až 5 cm agaru bez kontrastného prostriedku a 3 mm až 10 mm agaru s kontrastným prostriedkom.

Výsledok:

Dokonca i len 3 mm hrubé kúsky agaru obsahujúce kontrastný prostriedok sú dobre rozpoznateľné. Bróm je pri ekvimolámej koncentrácii prekvapivo asi dvakrát taký účinný než jód; bizmut viac ako trikrát taký účinný než jód (obrázok 1).

Obrázok 1 ukazuje rôntgenovú snímku pri 28 kV, 63 mA agarového fantómu pri vložených agarových blokoch obsahujúcich kontrastný prostriedok: ľavý rad hrúbka 5 mm, stredný rad hrúbka 10 mm, pravý rad hrúbka 3 mm.

Bloky horného radu obsahujú 3,8 mg brómu/ml, bloky stredného radu 6 mg jódu/ml a bloky spodného radu 9,8 mg Bi/ml.

Blok s NaCl nie je viditeľný.

Príklad 2

Intravenózna mamografia s kontrastným prostriedkom

U pacientok bol mamograficky dokázaný karcinóm prsníka veľkosti 1,5 cm x 0,8 cm na základe štruktúry, mikrokalku a biopsie. Preoperatívne sa overuje multifokalita; na to bola pacientke zavedená prvá trvalá kanyla do ľavej pažnej vény (V. cubitalis). Pred podaním kontrastného prostriedku sa opakuje projekčná mamografia. Bezprostredne po prirodzenej snímke sa začne s iníúziou 3 ml/kg Ultravist®-300 (Schering AG, Berlín; účinná látka Iopromid (INN) s rýchlosťou 3 ml/sekundu pomocou automatického injektora. Prvá snímka po podaní kontrastného prostriedku sa uskutoční 1 minútu po ukončení infúzie. Pozícia pacientky a snímací prístroj zostali v priebehu tohto času úplne nezmenené, rovnako tak podmienky snímania s 28 kV napätia trubice a 63 mAs.

Snímky po injekcii kontrastného prostriedku vykazujú podstatne zväčšenú oblasť snímky s kontrastným prostriedkom oproti tkanivu definovanému ako oblasť tumoru pred podaním kontrastného prostriedku, ale žiadne ďalšie separátne obohatené výskyty v prsníku.

Claims (17)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie intravenóznych kontrastných prostriedkov na výrobu diagnostického prostriedku na projekčnú mamografiu.
2. 2. Použitie prostriedku podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že intravenózny kontrastný prostriedok obsahuje ako prvok vyvolávajúci kontrast jód.
3. 3. Použitie prostriedku podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že intravenózny kontrastný prostriedok obsahuje ako prvok vyvolávajúci kontrast bróm.
4. 4. Použitie prostriedku podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že intravenózny kontrastný prostriedok obsahuje zlúčeninu prvkov poradových čísiel 34, 42, 44 až 52, 54 až 60, 62 až 79, 82 alebo 83.
5. 5. Použitie prostriedku podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že intravenózny kontrastný prostriedok obsahuje kovov)' chelát prvkov poradových čísiel 56 až 60,62 až 79, 82 alebo 83.
6. 6. Použitie prostriedku podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že intravenózny kontrastný prostriedok má molekulovú hmotnosť 10 000 až 80 000 D.
7. 7. Použitie prostriedku podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že intravenózny kontrastný prostriedok je obsiahnutý vo vysokomolekulárnych štruktúrach.
8. 8. Použitie prostriedku podľa nároku 7, vyznačujúce sa tým, že intravenózny kontrastný prostriedok je obsiahnutý vo forme molekulových asociátov, lipozómov, mikročastíc alebo nanočastíc.
9. 9. Použitie intravenózneho kontrastného prostriedku podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že jc obsiahnutý v rôntgenovej hustote zodpovedajúcej 100 mg jódu/ml až 500 mg jódu/ml.
10. 10. Použitie intravenózneho kontrastného prostriedku podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že má koncentráciu 100 mg jódu/ml až 500 mg jódu/ml.
11. 11. Použitie intravenózneho kontrastného prostriedku podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že sa podáva v dávke zodpovedajúcej 150 mg jódu/kg až 1500 mg jódu/kg telesnej hmotnosti.
12. 12. Použitie intravenózneho kontrastného prostriedku podľa nároku 3, vyznačujúce sa tým, že má koncentráciu 100 mg brómu/ml až 500 mg brómu/ml.
13. 13. Použitie intravenózneho kontrastného prostriedku podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že sa podáva v dávke zodpovedajúcej 100 mg brómu/kg až 1500 mg brómu/kg telesnej hmotnosti.
14. 14. Použitie intravenózneho kontrastného prostriedku podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že má koncentráciu 10 mmol až 2 mol/1.
15. 15. Použitie intravenózneho kontrastného prostriedku podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že sa aplikuje v dávke 0,1 až 2 mmol/kg telesnej hmotnosti.
16. 16. Použitie intravenózneho kontrastného prostriedku podľa nároku 5, vyznačujúce sa tým, že má koncentráciu 10 mmol až 2 mol/1.
17. 17. Použitie intravenózneho kontrastného prostriedku podľa nároku 5, vyznačujúce sa tým, že sa aplikuje v dávke 0,1 až 2 mmol/kg telesnej hmotnosti.