JP4543679B2 - 唯一の共同溶剤としてプロピレングリコールを含んでいる使用準備ができているパラセタモール注射溶液 - Google Patents

Description

本発明は、製薬に用いるための液体の処方、特に注射の投与に適したパラセタモール溶液の調製に関する。使用準備ができている非常に安定したパラセタモールの注射可能な溶液は、本明細書に記述される。

パラセタモール（ｐ−アセトアミノフェン）は人に良く吸収される広範囲抗菌スペクトル性の抗炎症性の薬である。したがって、この薬は、病気の幼い子供及び高齢者によって鎮痛剤や解熱剤として、また慢性の治療中で苦痛緩和物として特に使用されてもよい。

パラセタモールは、容易にタブレットあるいは他の固体形状として処方することができるが、しかし、パラセタモールが水においてほとんど可溶ではないので、いくつかの障害は溶液の調製で発生する。更に、水の存在下及び／又は光の露光で、パラセタモールはｐ−アミノフェノールへ加水分解する傾向がある。その変質において、ｐ−アミノフェノールは酸化生成物（例えばキニーネイミン）を形成する傾向があり、それは溶液に特有の多かれ少なかれどきついピンク色を与える。温度を上げることによってパラセタモール変質率の増加する、しかし温度を低下させることによって、溶解度は部分生成物沈殿及び溶液を白濁させると共に減少する。パラセタモール溶液は温度の非常に狭い範囲内で最適の安定性及び溶解度特性を維持し続け、そして前記溶液の保管、特に低温中で、非常に問題となる。実際、パラセタモールは、冬に製品が輸送され保管される場合に温度が容易に達する５℃近辺の温度で既にその水溶液から沈殿する傾向がある。前記制限が慢性の入院治療の実質的な妨げを引き起こすので、生成物活性及び完全溶解の点から完全に安定している使用準備ができている潅流溶液が求められている。

ある発明者は、使用の直前のパラセタモールに水を加えることにより前記問題を解決しようと試みた。例えば、特許文献１はパラセタモール溶液内の完全に無水物のポリエチレングリコールについて記述している；しかしながら、前記溶液は使用準備ではないが、しかし水の与えられた量を加えることによりちょうど注射に先立って再構成されるに違いない。これは製品の実用性の限界を設ける。他の発明者は、例えば、特許文献２では、共同溶剤混合物がある状態で水溶液の使用による使用準備ができている溶液を得ようと試みた。しかしながら、前記溶液では、製品安定性は遊離ラジカルスカベンジャーの存在を要求し、また、酸素及び他のオキシダントの全て痕跡は不活性ガスが吹き込まれた水によって取り除かれる。更に、それらが大気から部分的に酸素を吸収することが、溶液に含まれていた生成物の安定性を損なわすことがあるので、前記溶液はプラスティック容器に保管することができない。プラスティック容器に酸素置換活性のある化合物をほとんど保管することができないという事実は、注射バッグにおいて安定したパラセタモール処方保有物を調製することを特に困難にする。

今まで、生成物の沈殿及び／又は変質を経験しない広範囲の温度内に安定していて、かつ、酸素浸透性のコンテナーにおいて貯蔵可能で、使用準備ができているパラセタモール注射可能な溶液はない。
国際公開第ＷＯ０００７５８８号 国際公開第ＷＯ９８０５３１４号

本発明は、使用準備ができているパラセタモール注射溶液に関する。前記溶液は、パラセタモール、水、プロピレングリコール及びクエン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５〜６．５まで）の混合により調製され、そして予め設定された条件下で前記溶液を加熱する。生じる溶液は、パラセタモール沈殿及び／又はその化学変換がないと共に、広範囲の温度内に長い間保管されてもよい。

本発明の目的は、次のものによって得ることが可能な非常に安定したパラセタモール注射溶液を提供することである：
−水、プロピレングリコール及びクエン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５〜６．５まで）を備えた混合パラセタモール、そして
−溶液を７０℃〜１３０℃に加熱し、そして少なくとも１０分間前記の温度で同じく維持する。

発明による溶液の調製では、成分混合の順序は決まっていない。例えば、パラセタモール懸濁は緩衝液を用いた水中で調製され、その後エチレングリコールが加えられてもよく、あるいはパラセタモールはエチレングリコールに溶かされ、その後緩衝液を用いた水を加えられてもよく、あるいはパラセタモールは前もって調製された緩衝液を用いた水／エチレングリコール混合物で溶かされてもよい。更に、水と緩衝液も別々に加えることができる。

パラセタモールは、４％ｗ／ｖ（％ｇ／１００ｍｌ）までの濃度内で好ましく使用される。

プロピレングリコールは、０．１％〜４０％ｗ／ｖの濃度範囲内で使用されるのが好ましく、より好ましくは０．５％〜２０％ｗ／ｖ、更に好ましくは０．５％〜１０％ｗ／ｖあるいは０．７％〜３％ｗ／ｖである。

もしそのように望むならば、プロピレングリコール濃度４０％ｗ／ｖ以上のものを使用することができる。

下記に引用された濃度は全て、最終溶液の体積に関して計算された。

プロピレングリコールに関連したクエン酸塩緩衝液の存在は、本発明の溶液を特徴づける高い安定性を得ることにとって不可欠である。クエン酸塩緩衝液は、４．５〜６．５、好ましくは５〜６の範囲内のｐＨ値で、クエン酸とそれの１つ以上の塩類の平衡中の共存できるどんな化学システムを意味する。前記システムの例は、クエン酸とリン酸水素二ナトリウムに基づいた緩衝液である。リン酸水素二ナトリウムとクエン酸の濃度は、好ましくはそれぞれ０．０８〜１ｗ／ｖ、０．０４〜０．５ｗ／ｖの範囲である。

使用される水は、製薬使用のための無菌水である。本発明によれば、水あるいはその溶液に溶解した酸素を除去する必要はない；酸素を除去すること及び／又は保存処理は必要に応じて適用してもよい。

加熱は製品安定化を保障するのに不可欠である。溶液の加熱時間は、少なくとも１０分、好ましくは少なくとも１５分である。加熱時間は、溶液が温度の示された範囲内で維持される時間、つまり、前記温度に達するのに必要な時間以外を意味する。本発明によれば、溶液加熱に適したどんな加熱装置、例えば加熱ジャケット、あるいは湯煎（ｂａｉｎ−ｍａｒｉｅ）、あるいは加熱環境に溶液を晒すなどを採用してもよい。

熱は、水、グリコール及びパラセタモールを含んでいる溶液又はその調製中の溶液、つまり、予め加熱された水及び／又はグリコールを使用する溶液に印加することができる。どんな場合も、上述された時間の示された温度でパラセタモールを含んでいる最終溶液を維持することが必要である。

特に好ましい溶液の群は、パラセタモール（１％〜２％ｗ／ｖ）、プロピレングリコール（０．７％〜３％ｗ／ｖ）、クエン酸塩緩衝液（ｐＨ５〜６まで）を含んでいて；前記群の溶液は少なくとも１５分間８０℃〜１２０℃の温度で維持される。

注射に適するのに必要な等張性に達するために、本発明の溶液は、好ましくは適切な多量の塩類、例えば塩化ナトリウムを含んでいる。

更に本発明は、注射又は潅流に適したパラセタモールの非常に安定した液体の製薬化合物の調製でここまで記述された溶液の使用を含んでいる。投与の方法によって、本発明の液体の製薬化合物はコンテナー、例えば注射瓶、瓶、潅流バッグに満たされる。

本発明は、注射と潅流のための溶液の調製に特に適用可能であるが、それは前記の使用だけで利用されるようには意図されていない。実際、それは注射以外の投与、つまり経口方法によって安定したパラセタモール溶液を供給するために有利に使用することができる。したがって経口溶液、シロップ、局部洗浄液等を調製することは可能である。

本発明の更なる目的は、ここまで記述された溶液の生産の方法を供給することである。この方法は、パラセタモールを、水、プロピレングリコール及びクエン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５〜６．５）と混合する、７０℃〜１３０℃に前記溶液を加熱し、少なくとも１０分間前記の温度で同じく維持することである。好ましい条件は、単一成分の濃度、緩衝液及び加熱システムの点から、要求された方法に関係するように、溶液に関する記述で既に例証されている。

発明の好ましい実施例によれば、プロピレングリコール水溶液は４０℃に少なくとも加熱されて、攪拌下で、パラセタモール、クエン酸塩緩衝液（例えばクエン酸／リン酸ナトリウム）、等張の薬剤（例えば塩化ナトリウム又はグルコース）、が添加され、もしあれば完全に溶解され、最後に７０℃〜１３０℃に加熱して、少なくとも１０分間前記の温度で維持されて調製される。

本発明によれば、更に保存料とスカベンジャーに頼らずに、使用準備の安定した溶液を得ることは可能である；更に、その処方法からの水の除去は要求されない。更に安定性は、注射バッグのようなコンテナー内で部分的な酸素浸透性を保障する。発明によって引き起こされた高い安定性値は、単に共同溶解力のある、つまり共同溶解力のある混合物の調製は要求されない、プロピレングリコールの使用によって得られる。高い安定性値も最小の共同溶解力濃度、例えば１％で得ることができる。

発明によってパラセタモール水溶液は、広範囲の温度内、つまり低温と高温で高い安定性（変質がなく及び沈殿がない）を示す。低温中の安定性は、低温環境中の化合物長期間保管を考慮して特に有用である。特に、その溶液は、パラセタモール沈殿及び／又は変質なしで、２℃〜８℃、例えば５℃の温度で、長期間、例えば３か月あるいはそれ以上の期間保管することができる。熱安定性は、商業規模ロットの調製に特に役立つ。

以下の例は本発明の非制限的な表示方法によって伝えられる。

低温安定性試験
（実施例１）
パラセタモール（１％）、エチレングリコール（１％）、クエン酸一水和物（０．０４７％）、リン酸水素二ナトリウム（０．０８９％）、ＮａＣｌ（０．４％）、水１００ｍｌから成る溶液が調製され、１２０℃に加熱され、そして２０分間前記の温度で維持された。溶液は１０日間５℃で維持されたが、完全に安定していた；再結晶は生じなかった。

（実施例２）
３つのパラセタモール溶液が本発明によって得られた。溶液特性は次の表中で概説される。値は％ｗ／ｖとして表される。

溶液Ａ、Ｂ、Ｃは、１０日間５℃で維持され、完全に安定していた；再結晶は生じなかった。

熱安定性試験
（実施例３）
実施例２に示された溶液Ｂ及びＣは、ポリプロピレン注射バッグに３ヶ月２５℃又は４０℃で保管された。

３ヶ月のパラセタモール・ロスは、最初のパラセタモール量（１００％）に関して評価された。

表から推論されるかもしれないように、製品ロスは本質的にない。

（実施例４）
発明によって調製され、２５℃又は４０℃で注射バッグに保管されたパラセタモール溶液の６ヶ月の安定性が試験された。溶液特性は以下にリストされる：

上述された化合物を有する最初のロット（安定性Ｎｏ．０１００７）は、下記方法によって半商業規模（３５０リットル）で生産された：パラセタモールは７０℃〜９５℃に予め加熱された水／プロピレングリコール溶液が加えられた。生じた溶液に、クエン酸一水和物、リン酸水素二ナトリウム．２Ｈ²Ｏ及び塩化ナトリウムが加えられた。溶液は２０分間攪拌され、まだ熱く（７０℃〜９０℃）、そして注射のための１００ｍｌのポリプロピレン・バッグへ注がれた。バッグは１２０℃に加熱され、前記温度で２０分間維持した。

最初のものと同じ化合物を有する別のロット（安定性Ｎｏ．０１００８）は、上述された方法によって調製された。

２つのロットでの安定性試験はＩＣＨ’ｓガイドラインによって行なわれた：２５±２℃で６０±５％ＲＨと４０±２℃で７５±５％ＲＨ。パラセタモール及びその主な変質化合物、ｐ−アミノフェノールは、ＨＰＬＣによって評価された。６ヶ月のパラセタモール・ロスは、最初のパラセタモール量（１００％）に関して評価された。得られた結果は、次の表中で示される：

表から推論されるかもしれないように、３ヶ月及び６ヶ月後に製品ロスはない。その主な変質化合物、ｐ−アミノフェノールは、検出限界未満である。最終溶液は安定していて再現可能である。

（実施例５）
高温で長期間保管されたパラセタモール溶液の安定性は、次の試験によって評価された。

上述されるような１％パラセタモール溶液の２，８００リットルのロットは、７０℃〜９５℃で２４時間保管されました。

１２０℃で２０分間殺菌されたバルク製品及び完成品は、サンプリングと試験されて、ポリプロピレン・バッグへ注がれた。

溶液は７０°〜９５℃で２４時間は保管されたが、安定していた；パラセタモール変質は生じなかった。

Claims (21)

1. パラセタモールを水、唯一の共同溶媒としてのプロピレングリコール及びクエン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５〜６．５まで）と混合し、前記溶液を７０℃〜１３０℃に加熱し、少なくとも１０分間前記の温度で同じく維持することにより得られ、該７０℃〜１３０℃に加熱することの後に容器充填工程が続き、および該容器充填工程の後に殺菌工程が続く、使用準備ができている充填済みの製薬パラセタモール注射溶液。
2. 潅流に適している請求項１に記載の溶液。
3. ４重量％未満又は４重量％に等しい濃度でパラセタモールを含んでいる請求項１に記載の溶液。
4. ０．１％〜４０％ｗ／ｖのプロピレングリコールを含んでいる請求項１〜３のいずれかに記載の溶液。
5. ０．５％〜２０％ｗ／ｖのプロピレングリコールを含んでいる請求項１〜４のいずれかに記載の溶液。
6. ０．５％〜１０％ｗ／ｖのプロピレングリコールを含んでいる請求項１〜５のいずれかに記載の溶液。
7. ０．７％〜３％ｗ／ｖのプロピレングリコールを含んでいる請求項１〜６のいずれかに記載の溶液。
8. 前記クエン酸塩緩衝液のｐＨが５〜６の範囲にある請求項１〜７のいずれかに記載の溶液。
9. 前記クエン酸塩緩衝液は、クエン酸及びリン酸水素二ナトリウムから成る請求項８に記載の溶液。
10. 請求項１〜９のいずれかに記載の溶液を含むパラセタモールの液体の製薬組成物。
11. 注射瓶あるいは瓶あるいは潅流バッグに満たされた請求項１０に記載の組成物。
12. パラセタモールを水、唯一の共同溶媒としてのプロピレングリコール及びクエン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５〜６．５まで）と混合する手順と、
    前記溶液を７０℃〜１３０℃に加熱し、少なくとも１０分間前記の温度を維持する手順とを備え、
    前記７０℃〜１３０℃に加熱する手順の後に溶液充填工程が続き、および
    該容器充填工程の後に殺菌工程が続く、
    請求項１の使用準備ができているパラセタモールの注射可能な溶液の調製方法。
13. ４重量％未満又は４重量％に等しい濃度を保証する量のパラセタモールを加える請求項１２に記載の方法。
14. プロピレングリコールが０．１％〜４０％ｗ／ｖの最終濃度を保障するような量を加える請求項１２〜１３のいずれかに記載の方法。
15. プロピレングリコールが０．５％〜２０％ｗ／ｖの最終濃度を保障するような量を加える請求項１２〜１４のいずれかに記載の方法。
16. プロピレングリコールが０．５％〜１０％ｗ／ｖの最終濃度を保障するような量を加える請求項１２〜１５のいずれかに記載の方法。
17. プロピレングリコールが０．７％〜３％ｗ／ｖの最終濃度を保障するような量を加える請求項１２〜１６のいずれかに記載の方法。
18. 前記クエン酸塩緩衝液のｐＨが５〜６の範囲にある請求項１２〜１７のいずれかに記載の方法。
19. 前記クエン酸塩緩衝液は、クエン酸及びリン酸水素二ナトリウムから成る請求項１８に記載の方法。
20. 前記溶液は注射瓶あるいは瓶あるいは潅流バッグに満たされた請求項１２〜１９のいずれかに記載の方法。
21. 高い安定性を示すパラセタモール液体製薬組成物の調製での請求項１〜９のいずれかに記載の溶液の使用。