JPH02200637A - ドキソルビシン水溶液 - Google Patents
ドキソルビシン水溶液Info
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
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- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
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- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
(1)発明の分野
本発すは非経口投与に適するドキソルビシンの安定な即
用性(ready−to−use)水溶液に関する。
用性(ready−to−use)水溶液に関する。
〔2)従来技術の説明
ドキソルビシンはストレプトマイセス・ピウセチウス(
Streptomyces’ peucetius v
at、 caesius)の発酵から分離される抗腫瘍
性抗生物質である。
Streptomyces’ peucetius v
at、 caesius)の発酵から分離される抗腫瘍
性抗生物質である。
それはまたダウノルビシンから化学的に合成できる。
市販凍結乾燥剤形のドキソルビシン〔アトリア・ラボラ
トリーズ(八dria Laboratories)
lこよりアドリアマイシン[Adria+nycin
’ (登録@標)]として市販される〕は塩酸塩として
、それぞれラクトース50.100および250mgと
組合せて10.20および50mgバイアルで供給され
る。
トリーズ(八dria Laboratories)
lこよりアドリアマイシン[Adria+nycin
’ (登録@標)]として市販される〕は塩酸塩として
、それぞれラクトース50.100および250mgと
組合せて10.20および50mgバイアルで供給され
る。
バイアルは塩化ナトリウム注射剤、USP(0,9%)
または注射用無菌水、USP、でドキソルビシンHCj
22mg/−の最終濃度および約4〜6のpH範囲を与
えるように再構成される。再構成された凍結乾燥溶液は
製造者により室温で単に24時間および冷蔵下に48時
間安定(〈10%効力M)であると報告されている。
または注射用無菌水、USP、でドキソルビシンHCj
22mg/−の最終濃度および約4〜6のpH範囲を与
えるように再構成される。再構成された凍結乾燥溶液は
製造者により室温で単に24時間および冷蔵下に48時
間安定(〈10%効力M)であると報告されている。
使用前に再構成を必要としない溶液剤形のドキソルビシ
ンを有することが望ましい。凍結乾燥製品の不適当な再
構成はしばしば空中浮揚飛沫(「吹出し」)の形成を生
じ、それが強力な抗腫瘍剤例えばドキソルビシンの場合
に、注射用溶液を調合する職員に対する健康障害の原因
となりかねない。また、この凍結乾燥ドキソルビシンH
Cjl!剤形の製造はかなり費用がかかり、溶液剤形は
低コストの製品を得ることが期待される。
ンを有することが望ましい。凍結乾燥製品の不適当な再
構成はしばしば空中浮揚飛沫(「吹出し」)の形成を生
じ、それが強力な抗腫瘍剤例えばドキソルビシンの場合
に、注射用溶液を調合する職員に対する健康障害の原因
となりかねない。また、この凍結乾燥ドキソルビシンH
Cjl!剤形の製造はかなり費用がかかり、溶液剤形は
低コストの製品を得ることが期待される。
ドキソルビシンMCIは最近保存剤を含まない水溶液と
して市販されるようになった。即用性溶液が便利である
にもかかわらず、現水溶液はなお期待されるほど安定で
はない。製造者は即用性溶液が4℃で18時間安定であ
ると指摘している。この安定期間の終りに溶液は10%
までの望ましくなく潜在的に毒性の分解生成物を含むこ
とができる。
して市販されるようになった。即用性溶液が便利である
にもかかわらず、現水溶液はなお期待されるほど安定で
はない。製造者は即用性溶液が4℃で18時間安定であ
ると指摘している。この安定期間の終りに溶液は10%
までの望ましくなく潜在的に毒性の分解生成物を含むこ
とができる。
ホフマン(Hoffman)ほかにより実施され、アメ
リカン・ジャーナル・オフ゛・ホスピタル・フン・マシ
ー(八m、J、 Ho5p、 Pharm)、 36
: 1536〜1538,1979中に報告された研
究はドキソルビシンHC1の再構成溶液が4℃で冷蔵さ
れたときに6か月までの間安定(く10%効力21i)
であることを示す。ケシツム(Ketcyhum)ほか
はアメリカン・ジャーナル・オフ・イントラベナス・セ
ラピー・アンド・クリニカル・ニュトリション(Am、
J、 Intrav、Ther、Cl1n、 Nut
ri、)、 8 :15〜18.1981中に09%
NaC1溶液中のドキソルビシンHCβの再構成溶液が
室温または5℃で7日間安定に保たれることを述べてい
る。そのように再構成ドキソルビシンHC1が4℃で6
か月までの間十分安定であることができることが示され
ているにもかかわらず、これは市販溶液剤形としてなお
不十分である。
リカン・ジャーナル・オフ゛・ホスピタル・フン・マシ
ー(八m、J、 Ho5p、 Pharm)、 36
: 1536〜1538,1979中に報告された研
究はドキソルビシンHC1の再構成溶液が4℃で冷蔵さ
れたときに6か月までの間安定(く10%効力21i)
であることを示す。ケシツム(Ketcyhum)ほか
はアメリカン・ジャーナル・オフ・イントラベナス・セ
ラピー・アンド・クリニカル・ニュトリション(Am、
J、 Intrav、Ther、Cl1n、 Nut
ri、)、 8 :15〜18.1981中に09%
NaC1溶液中のドキソルビシンHCβの再構成溶液が
室温または5℃で7日間安定に保たれることを述べてい
る。そのように再構成ドキソルビシンHC1が4℃で6
か月までの間十分安定であることができることが示され
ているにもかかわらず、これは市販溶液剤形としてなお
不十分である。
ヤンセン(Janssen)ほかはインタナショナル・
ジャーナル・オフ・ファルマシューティクス(Int。
ジャーナル・オフ・ファルマシューティクス(Int。
J、 Pharmaceutics)、 23
:l−11,1985中にドキソルビシンHC1がpH
4(IIcAをpH訓整に用いるトリスまたはリン酸塩
緩衝液)でその最大安定性を有すると思われることを報
告している。
:l−11,1985中にドキソルビシンHC1がpH
4(IIcAをpH訓整に用いるトリスまたはリン酸塩
緩衝液)でその最大安定性を有すると思われることを報
告している。
プーシキアン(Poochikian)ほかはアメリカ
ン・ジャーナル・オフ・ホスピタル・ファーマシ−(A
m、 J、 Ho5p、 Pharm、)、 38
:483〜486゜1981中にドキソルビシンHCβ
の安定性がpH依存性であることおよび再構成溶媒が約
4.5・のpHを有する5%デキストロース注射剤、U
SP、であるときに最適安定性が達成されることを記載
している。
ン・ジャーナル・オフ・ホスピタル・ファーマシ−(A
m、 J、 Ho5p、 Pharm、)、 38
:483〜486゜1981中にドキソルビシンHCβ
の安定性がpH依存性であることおよび再構成溶媒が約
4.5・のpHを有する5%デキストロース注射剤、U
SP、であるときに最適安定性が達成されることを記載
している。
英国特許出願2.178.311Δは水性および非水性
溶媒系中のドキソルビシンHCβの溶液について開示さ
れていない。しかし、そのような溶液の安定化に対する
酸化防止剤、ナ)IJウムアセトンビスルフィソトの使
用については開示されていない。
溶媒系中のドキソルビシンHCβの溶液について開示さ
れていない。しかし、そのような溶液の安定化に対する
酸化防止剤、ナ)IJウムアセトンビスルフィソトの使
用については開示されていない。
欧州特許出願273.603 A 2は水性および非水
性溶媒系中のドキソルビシンHCIの溶液を開示し、英
国出願2.178.311中に開示された2、5〜6.
5の広いpH範囲に代る2、5〜4.0へのpH範囲の
限定を除いて英国出願2.178.311 Aに実質的
に等しいと思われる。
性溶媒系中のドキソルビシンHCIの溶液を開示し、英
国出願2.178.311中に開示された2、5〜6.
5の広いpH範囲に代る2、5〜4.0へのpH範囲の
限定を除いて英国出願2.178.311 Aに実質的
に等しいと思われる。
米国特許第4.675.311号はヒドロキシ−、メル
カプト−またはアミノ−置換安息香酸、そのアルカリ金
属塩、そのC1〜C4アルキルエステル、環ハロゲン化
メチル置換フェノール、アミノ酸およびそれらの混合物
を含む群から選ばれる補助可溶化剤を含むドキソルビシ
ンHC1の水溶液を開示している。
カプト−またはアミノ−置換安息香酸、そのアルカリ金
属塩、そのC1〜C4アルキルエステル、環ハロゲン化
メチル置換フェノール、アミノ酸およびそれらの混合物
を含む群から選ばれる補助可溶化剤を含むドキソルビシ
ンHC1の水溶液を開示している。
出願人は先に1987年7月16日に同時係属米国出願
第074.140号を提出し、それはα−トコフェロー
ル、ナトリウムホルムアルデヒドビスルフィットおよび
tert−ブチルヒドロキノンから選ばれる酸化防止剤
を含むドキソルビシンIICβの安定な即用性水溶液を
開示し、特許請求している。
第074.140号を提出し、それはα−トコフェロー
ル、ナトリウムホルムアルデヒドビスルフィットおよび
tert−ブチルヒドロキノンから選ばれる酸化防止剤
を含むドキソルビシンIICβの安定な即用性水溶液を
開示し、特許請求している。
本発明に使用される酸化防止剤、ナトリウムアセトンビ
スルフィットは先に他の薬学的製品に対する安定化剤き
して利用された。例えばカナダ国特許第981.182
号はγ−エピネフリン水溶液の安定化のためにチオグリ
セロールおよびアスコルビン酸と組合せたナトリウムア
セトンビスルフィットの使用を開示している。ナトリウ
ムアセトンビスルフィ7)はまた他の薬学的溶液、例え
ば乳酸ペンタゾシンおよび塩酸プロカイン溶液の場合の
保存剤として使用される。
スルフィットは先に他の薬学的製品に対する安定化剤き
して利用された。例えばカナダ国特許第981.182
号はγ−エピネフリン水溶液の安定化のためにチオグリ
セロールおよびアスコルビン酸と組合せたナトリウムア
セトンビスルフィットの使用を開示している。ナトリウ
ムアセトンビスルフィ7)はまた他の薬学的溶液、例え
ば乳酸ペンタゾシンおよび塩酸プロカイン溶液の場合の
保存剤として使用される。
本発明の目的は4℃で3年以上の間安定(〈10%効力
減)であるドキソルビシンの生理学的に許容できる塩の
即用性水溶液を提供することである。
減)であるドキソルビシンの生理学的に許容できる塩の
即用性水溶液を提供することである。
発明の概要
本発明は水、ドキソルビシンの生理学的に許容できる蝋
、約0.1〜10mg/m1の安定化量のナトリウムア
セトンビスルフィット、および場合により溶液pHを約
25〜6.0の範囲内に調整するために必要な量の生理
学的に許容できる酸または塩基を含む非経口投与に適す
る密封容器中の安定な無菌即用性溶液を提供する。
、約0.1〜10mg/m1の安定化量のナトリウムア
セトンビスルフィット、および場合により溶液pHを約
25〜6.0の範囲内に調整するために必要な量の生理
学的に許容できる酸または塩基を含む非経口投与に適す
る密封容器中の安定な無菌即用性溶液を提供する。
詳細な説明
本発明は非経口投与に適するドキソルビシンの生理学的
に許容できる塩の安定な水性、即用性溶液に関する。ド
キソルビシン塩の約0.1〜2Qmg/mlの濃度を溶
液中に用いることができるけれども、好ましくは約0.
2〜20mg/d、より好ましくは約2〜5mg/if
!、最も好ましくは約2 mg / meが使用される
。
に許容できる塩の安定な水性、即用性溶液に関する。ド
キソルビシン塩の約0.1〜2Qmg/mlの濃度を溶
液中に用いることができるけれども、好ましくは約0.
2〜20mg/d、より好ましくは約2〜5mg/if
!、最も好ましくは約2 mg / meが使用される
。
本発明は以下にドキソルビシン塩酸塩という用語で一般
的に記載されるけれども、ドキソルビシンの任意の生理
学的に許容できる塩を水溶液の製造に使用できる。適当
な塩の例には例えば、無機鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸
、硫酸、リン酸、硝酸などとの塩、および有機酸例えば
酢酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、クエン酸、
グルタミン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、2−ヒド
ロキシェタンスルホン酸などとの塩が含まれる。
的に記載されるけれども、ドキソルビシンの任意の生理
学的に許容できる塩を水溶液の製造に使用できる。適当
な塩の例には例えば、無機鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸
、硫酸、リン酸、硝酸などとの塩、および有機酸例えば
酢酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、クエン酸、
グルタミン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、2−ヒド
ロキシェタンスルホン酸などとの塩が含まれる。
好ましい生理学的に許容できる塩はドキソルビシン塩酸
塩である。
塩である。
溶液の1111は約25〜6.0の範囲内にあるべきで
ある。pH調整がこの範囲の達成に必要であれば、普通
の生理学的に許容できる酸および塩基を加えるこきがで
きる。例えば溶液pHは適当な有機酸または無機酸例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハ
ク酸、酒石酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン
酸、安息香酸、メタンスルホン酸、2−ヒドロキシェタ
ンスルホン酸などの添加により低下させることができる
。溶液pHは生理学的に許容できる塩基例えば炭酸す)
IJウム、炭酸水素す) +Jウム、水酸化ナトリウム
などの添加により高めることができる。殊に好ましい酸
はクエン酸であり、これはこの試薬がpH制御を与える
だけでなくキレート化剤として作用するからである。p
H調整なしで溶液は一般に約4.5〜6.0のpH範囲
内にあろう。1つの好ましい態様には約3.0〜3.5
のpHを有する溶液が含まれる。他の好ましい態様には
約45〜6.0の範囲内のpHを有する溶液が含まれる
。この後者のpHは、市販されているより酸性の即用性
ドキソルビシン塩酸塩水溶液よりも刺激の少ない溶液を
与える。
ある。pH調整がこの範囲の達成に必要であれば、普通
の生理学的に許容できる酸および塩基を加えるこきがで
きる。例えば溶液pHは適当な有機酸または無機酸例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハ
ク酸、酒石酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン
酸、安息香酸、メタンスルホン酸、2−ヒドロキシェタ
ンスルホン酸などの添加により低下させることができる
。溶液pHは生理学的に許容できる塩基例えば炭酸す)
IJウム、炭酸水素す) +Jウム、水酸化ナトリウム
などの添加により高めることができる。殊に好ましい酸
はクエン酸であり、これはこの試薬がpH制御を与える
だけでなくキレート化剤として作用するからである。p
H調整なしで溶液は一般に約4.5〜6.0のpH範囲
内にあろう。1つの好ましい態様には約3.0〜3.5
のpHを有する溶液が含まれる。他の好ましい態様には
約45〜6.0の範囲内のpHを有する溶液が含まれる
。この後者のpHは、市販されているより酸性の即用性
ドキソルビシン塩酸塩水溶液よりも刺激の少ない溶液を
与える。
殊に約4〜6のpH範囲内で、製品の寿命の間に、例え
ば船積の間にときには遭遇するかも知れない高温におけ
るドキソルビシン水溶液の最適安定性のために酸化防止
剤を使用することもまた必要である。我々はα−トコフ
ェロール、tert−ブチルヒドロキノン(TBHQ)
、ナトリウムポルムアルデヒドビスルフィット、ブチル
化ヒドロキシアニソール(BHA) 、ブチル化ヒドロ
キシトルエン(BHT) 、亜硫酸水素ナトリウムおよ
び没食子酸プロピルを含む多くの酸化防止剤を試験した
。
ば船積の間にときには遭遇するかも知れない高温におけ
るドキソルビシン水溶液の最適安定性のために酸化防止
剤を使用することもまた必要である。我々はα−トコフ
ェロール、tert−ブチルヒドロキノン(TBHQ)
、ナトリウムポルムアルデヒドビスルフィット、ブチル
化ヒドロキシアニソール(BHA) 、ブチル化ヒドロ
キシトルエン(BHT) 、亜硫酸水素ナトリウムおよ
び没食子酸プロピルを含む多くの酸化防止剤を試験した
。
試験した酸化防止剤の中、α−トコフェロール、ter
t−ブチルヒドロキノンおよびす) IJウムホルムア
ルデヒドビスルフィットのみ高温並びに4℃で所望の安
定性を与えた。この知見は1987年7月16日に提出
した我々の同時係属出願第074、190号中に開示さ
れ、特許請求されており、そのすべてがここに参照され
る。最近の研究により意外にも他の酸化防止剤、ナトリ
ウムアセトンビスルフィット、がドキソルビシン溶液に
対シて、殊に他の酸化防止剤が有効でないpH4,5〜
6.0において、優れた安定化特性を与えることが見出
され、この発見が本発明の主題である。一般にナトリウ
ムアセトンビスルフィットの量は約0.1〜10mg/
−の範囲内で使用される。酸化防止剤の好ましい濃度は
約0.1〜2 mg / m!であり、約1 mg/m
1がドキソルビシン塩2a+g/−を含む溶液に対し最
も好ましい。
t−ブチルヒドロキノンおよびす) IJウムホルムア
ルデヒドビスルフィットのみ高温並びに4℃で所望の安
定性を与えた。この知見は1987年7月16日に提出
した我々の同時係属出願第074、190号中に開示さ
れ、特許請求されており、そのすべてがここに参照され
る。最近の研究により意外にも他の酸化防止剤、ナトリ
ウムアセトンビスルフィット、がドキソルビシン溶液に
対シて、殊に他の酸化防止剤が有効でないpH4,5〜
6.0において、優れた安定化特性を与えることが見出
され、この発見が本発明の主題である。一般にナトリウ
ムアセトンビスルフィットの量は約0.1〜10mg/
−の範囲内で使用される。酸化防止剤の好ましい濃度は
約0.1〜2 mg / m!であり、約1 mg/m
1がドキソルビシン塩2a+g/−を含む溶液に対し最
も好ましい。
上記のようにナトリウムアセトンビスルフィットはそれ
が広いpH範囲、すなわち約2.5〜6,0、にわたる
が、我々の同時係属出願に開示され、特許請求された酸
化防止剤が約3〜4の狭いpH範囲内でのみドキンルビ
シン溶液を安定化する点で酸化防止剤の中で特有である
。高温試験データは40℃で、本発明のpH5,1溶液
、市販ドキソルビシンHCβ再構成凍結乾燥物の近似p
H1で4週後に実質的に効力減少がないことを示してい
る。
が広いpH範囲、すなわち約2.5〜6,0、にわたる
が、我々の同時係属出願に開示され、特許請求された酸
化防止剤が約3〜4の狭いpH範囲内でのみドキンルビ
シン溶液を安定化する点で酸化防止剤の中で特有である
。高温試験データは40℃で、本発明のpH5,1溶液
、市販ドキソルビシンHCβ再構成凍結乾燥物の近似p
H1で4週後に実質的に効力減少がないことを示してい
る。
我々の研究において、pH4,0における緩衝剤例えば
酢酸塩およびクエン酸塩緩衝剤の使用が溶液の安定性に
有害な効果を有し、界面活性剤例えばツイーン80の存
在は安定性を改良しなかった。
酢酸塩およびクエン酸塩緩衝剤の使用が溶液の安定性に
有害な効果を有し、界面活性剤例えばツイーン80の存
在は安定性を改良しなかった。
欧州特許出願273.603 A 2は張度調整剤とし
て糖および糖アルコールの使用を開示している。そのよ
うな試剤がドキンルビシン溶液の安定性を高めることが
S忍められなかつたけ゛れども、望むならばそれらを本
発明の溶液中に使用できる。適当な張度調整剤は例えば
生理学的に許容できる。無機塩化物例えば塩化ナトリウ
ム(好ましくは0.9重量%塩化ナトリウム)、デキス
トロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトールな
どであることができる。糖または糖アルコール例えばデ
キストロース、ラクトース、マンニトールまたはソルビ
トールが張度調整剤として使用されるときに、好ましく
は2.5〜7.5重量%、より好ましくは4〜6重量%
、最も好ましくは約5重量%が使用される。張度調整剤
は好ましくは約200〜400m05m/j!−溶液の
オスモル濃度を有する溶液を与える量で使用される。
て糖および糖アルコールの使用を開示している。そのよ
うな試剤がドキンルビシン溶液の安定性を高めることが
S忍められなかつたけ゛れども、望むならばそれらを本
発明の溶液中に使用できる。適当な張度調整剤は例えば
生理学的に許容できる。無機塩化物例えば塩化ナトリウ
ム(好ましくは0.9重量%塩化ナトリウム)、デキス
トロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトールな
どであることができる。糖または糖アルコール例えばデ
キストロース、ラクトース、マンニトールまたはソルビ
トールが張度調整剤として使用されるときに、好ましく
は2.5〜7.5重量%、より好ましくは4〜6重量%
、最も好ましくは約5重量%が使用される。張度調整剤
は好ましくは約200〜400m05m/j!−溶液の
オスモル濃度を有する溶液を与える量で使用される。
光分解および容器壁に対する吸着によるドキソルビシン
IICj2溶液の動力源の報告にもかかわらず、我々は
我々の溶液で容器吸着または普通の室光に対する感受性
に基づく有意な動力源を認めなかった。ガラスバイアル
を使用してもよいし又、注射したり、静脈流体と混合す
るための即用溶液を提供するために、溶液を予定容積の
皮下注射器に充填してもよい。
IICj2溶液の動力源の報告にもかかわらず、我々は
我々の溶液で容器吸着または普通の室光に対する感受性
に基づく有意な動力源を認めなかった。ガラスバイアル
を使用してもよいし又、注射したり、静脈流体と混合す
るための即用溶液を提供するために、溶液を予定容積の
皮下注射器に充填してもよい。
我々はまた充填バイアルの、それらを密封する前の溶媒
水の脱気および、例えば窒素、アルゴンまたはヘリウム
による不活性ガスパージが安定性の最適化に寄与し、好
ましいことを見出した。しかし、α−トコフェローノベ
tert−ブチルヒドロキノンおよびナトリウムホルム
アルデヒドビスルフィットを含め前に試験した酸化防止
剤とは対照的に、ナトリウムアセトンビスルフィットが
使用されるときに不活性ガスパージがそれほど臨界的で
ないことがS忍められた。これはドキソルビシン水溶液
の安定化に対するこの特定酸化防止剤の特異な有効性の
他の指標である。この性質のために空気が完全に排除さ
れる必要がないので製造管理が簡易化されよう。
水の脱気および、例えば窒素、アルゴンまたはヘリウム
による不活性ガスパージが安定性の最適化に寄与し、好
ましいことを見出した。しかし、α−トコフェローノベ
tert−ブチルヒドロキノンおよびナトリウムホルム
アルデヒドビスルフィットを含め前に試験した酸化防止
剤とは対照的に、ナトリウムアセトンビスルフィットが
使用されるときに不活性ガスパージがそれほど臨界的で
ないことがS忍められた。これはドキソルビシン水溶液
の安定化に対するこの特定酸化防止剤の特異な有効性の
他の指標である。この性質のために空気が完全に排除さ
れる必要がないので製造管理が簡易化されよう。
ドキソルビシンHC1の安定な即用性水溶液の例として
、ドキソルビシンHC12,0mg/mg、クエン酸(
無水> 0.2 mg/ rrdl、ナ)IJウムアセ
トンビスルフィン)1.0mg/mlおよび無菌水を1
型フリントバイアルに添加し、バイアルを窒素でパージ
し、次いで適当なテフロン被覆枠で密封する。高濃度の
ドキソルビシン塩酸塩を含むバイアルが類似の方法で製
造される。
、ドキソルビシンHC12,0mg/mg、クエン酸(
無水> 0.2 mg/ rrdl、ナ)IJウムアセ
トンビスルフィン)1.0mg/mlおよび無菌水を1
型フリントバイアルに添加し、バイアルを窒素でパージ
し、次いで適当なテフロン被覆枠で密封する。高濃度の
ドキソルビシン塩酸塩を含むバイアルが類似の方法で製
造される。
高速液体クロマトグラフ(HPLC)検定を用いた高温
度安定試験は我々の即用性水溶液が4℃で3年以上の貯
蔵寿命(く10%効力減)を有することを示す。我々の
高温安定試験に基づくと、市販の保存剤を含まないドキ
ソルビシンHC1水溶液は4℃で約1.5〜2.5年の
最大貯蔵寿命を有しよう。従って本発明により提供され
る溶液は、従来入手できる即用性ドキソルビシン溶液よ
り大きい貯蔵寿命を有する。それらはまた広い温度範囲
にわたって経時したときに従来技術の製品よりも一層少
ないドキソルビシン分解生成物(グリコンおよびアグリ
コン)を示す。
度安定試験は我々の即用性水溶液が4℃で3年以上の貯
蔵寿命(く10%効力減)を有することを示す。我々の
高温安定試験に基づくと、市販の保存剤を含まないドキ
ソルビシンHC1水溶液は4℃で約1.5〜2.5年の
最大貯蔵寿命を有しよう。従って本発明により提供され
る溶液は、従来入手できる即用性ドキソルビシン溶液よ
り大きい貯蔵寿命を有する。それらはまた広い温度範囲
にわたって経時したときに従来技術の製品よりも一層少
ないドキソルビシン分解生成物(グリコンおよびアグリ
コン)を示す。
本発明の即用性溶液は市販ドキソルビシンHC1水溶液
または再構成凍結乾燥製品と同様の方法で癌の治療に使
用される。
または再構成凍結乾燥製品と同様の方法で癌の治療に使
用される。
次の実施例は本発明を例示するが、しかし決してそれを
限定しない。
限定しない。
実施例1
配合
成分 mg/m
ドキソルビシンIAC12,0
無水クエン酸 0.2了セト
ンナトリウムビスルフイツト 1.0脱気した注射
用水。
ンナトリウムビスルフイツト 1.0脱気した注射
用水。
t+、s、p、 <または等価物) 適量1mlま
で窒素(窒素で飽和した水性およびヘッドスペース) 操作 (1)適当なガラス容器を用い、米国薬局方注射用水ま
たはその等価物を煮沸または真空下の超音波処理により
脱気する。
で窒素(窒素で飽和した水性およびヘッドスペース) 操作 (1)適当なガラス容器を用い、米国薬局方注射用水ま
たはその等価物を煮沸または真空下の超音波処理により
脱気する。
(2)冷却した水(20〜25℃)および容器ヘッドス
ペースを窒素で飽和する。空気から保護して貯蔵する。
ペースを窒素で飽和する。空気から保護して貯蔵する。
(3)窒素飽和水の所要容量の約70〜80%を適当な
容積測容剤ガラス容器中に充填する。これおよび以下を
行うために強窒素パージを液体内深く、かつ緩慢な渦の
ないかくはん下に維持する。
容積測容剤ガラス容器中に充填する。これおよび以下を
行うために強窒素パージを液体内深く、かつ緩慢な渦の
ないかくはん下に維持する。
(4)所要量のアセトンナトリウムビスルフィットを徐
々に加え、溶解する。
々に加え、溶解する。
(5)所要量のドキソルビシンHCβを注意深く徐々に
加え、溶解する。
加え、溶解する。
(6)脱気した窒素飽和水中の無水クエン酸の10mg
/ml溶液を調製する。
/ml溶液を調製する。
クエン酸溶液を3〜3.5のpHが得られるまで徐々に
加える。使用された溶液の量を記録する。
加える。使用された溶液の量を記録する。
pHが3〜3.5に安定に保たれていることを確認する
。
。
(7)かくはん機を止め、取り除く。窒素流を停止する
。
。
(8)脱気した窒素飽和水を最終所要容積まで適量加え
る。
る。
(9)窒素添加を緩慢な渦のないかくはん下に再開する
。20分間かくはんする。pHが3〜3.5であること
を確言忍する。
。20分間かくはんする。pHが3〜3.5であること
を確言忍する。
σCかくはん機を止め、取り除く。窒素流を停止する。
溶液を暗所で、空気から保護した窒素ヘッド下に貯蔵す
る。
る。
Ql) 以下のすべてに対し無菌およびリントのない
条件を用い、窒素の後押し下に溶液を0,2ミクロンH
T−タフリン(Tuffryn)ポリスルホンメンブラ
ンフィルタ−〔ゲルマン・サイエンシス(German
5ciences)製〕に通す。濾液を適当なガラス
容器中に捕集し、窒素ヘッド下に暗所に貯蔵する。
条件を用い、窒素の後押し下に溶液を0,2ミクロンH
T−タフリン(Tuffryn)ポリスルホンメンブラ
ンフィルタ−〔ゲルマン・サイエンシス(German
5ciences)製〕に通す。濾液を適当なガラス
容器中に捕集し、窒素ヘッド下に暗所に貯蔵する。
02)窒素パージ下に所要量の溶液を適当なガラスバイ
アル中へ加える。バイアルをテフロン被覆枠で栓をし、
アルミニウムシールで密封する。
アル中へ加える。バイアルをテフロン被覆枠で栓をし、
アルミニウムシールで密封する。
上記のように調製した溶液は全効力を維持し、40℃で
少くとも1か月間貯蔵したときにドキソルビシン分解生
成物(アグリコン)が全く増加しなかった。これは4℃
における3年以上の予想貯蔵寿命に換算される。
少くとも1か月間貯蔵したときにドキソルビシン分解生
成物(アグリコン)が全く増加しなかった。これは4℃
における3年以上の予想貯蔵寿命に換算される。
類似の方法で0.5mg/dおよび2mg/meのナト
リウムアセトンビスルフィットを有する溶液を調製した
。これらの溶液もまた4℃で3年以上の予想貯蔵寿命を
有した。
リウムアセトンビスルフィットを有する溶液を調製した
。これらの溶液もまた4℃で3年以上の予想貯蔵寿命を
有した。
Claims (8)
- (1)非経口投与に適する密封容器中の安定な無菌即用
性水溶液の薬学的配合物であって、ドキソルビシンの生
理学的に許容できる塩約0.1〜20mg/ml、約0
.1〜10mg/mlの安定化量のナトリウムアセトン
ビスルフィット、水、および必要であれば溶液pHを約
2.5〜6.0の範囲内に調整するために必要な量の生
理学的に許容できる酸または塩基を含む配合物。 - (2)溶液pHが約3.0〜3.5の範囲内にある、請
求項(1)記載の配合物。 - (3)溶液pHが約4.5〜6.0の範囲内にある、請
求項(1)記載の配合物。 - (4)張度調整剤もまた存在する、請求項(1)記載の
配合物。 - (5)溶液毎mlにつきドキソルビシン塩酸塩2mg、
ナトリウムアセトンビスルフィット1mg、および水適
量を含む、請求項(1)記載の配合物。 - (6)溶液毎mlにつきドキソルビシン塩酸塩2mg、
ナトリウムアセトンビスルフィット1mg、および約3
.0〜3.5のpHを生ずるクエン酸約0.2mg、並
びに水適量を含む、請求項(1)記載の配合物。 - (7)溶液毎mlにつきドキソルビシン塩酸塩2mg、
ナトリウムアセトンビスルフィット1mg、pHを約3
.0〜3.5に調整する十分な量の塩酸、並びに水適量
を含む、請求項(1)記載の配合物。 - (8)容器のヘッドスペース中の空気が不活性ガスで実
質的に置換された、請求項(1)、(2)、(3)、(
4)、(5)、(6)または(7)のいずれか一項に記
載の配合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US27962788A | 1988-12-05 | 1988-12-05 | |
US279627 | 1988-12-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02200637A true JPH02200637A (ja) | 1990-08-08 |
Family
ID=23069771
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1315123A Pending JPH02200637A (ja) | 1988-12-05 | 1989-12-04 | ドキソルビシン水溶液 |
Country Status (20)
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---|---|
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JP (1) | JPH02200637A (ja) |
KR (1) | KR920001460B1 (ja) |
AT (1) | ATE78402T1 (ja) |
AU (1) | AU612916B2 (ja) |
DD (1) | DD295990A5 (ja) |
DE (1) | DE68902223T2 (ja) |
DK (1) | DK609889A (ja) |
ES (1) | ES2044148T3 (ja) |
FI (1) | FI895733A0 (ja) |
GR (1) | GR3005391T3 (ja) |
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IL (1) | IL92541A0 (ja) |
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PT (1) | PT92483B (ja) |
YU (1) | YU226189A (ja) |
ZA (1) | ZA899248B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017141981A1 (ja) * | 2016-02-16 | 2017-08-24 | 一般社団法人ファルマバレープロジェクト支援機構 | 免疫抑制解除剤及びその利用 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2006213440A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Dabur Pharma Limited | Stabilized anthracycline glycoside pharmaceutical compositions |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8519452D0 (en) * | 1985-08-02 | 1985-09-11 | Erba Farmitalia | Injectable solutions |
FI883338A (fi) * | 1987-07-16 | 1989-01-17 | Bristol Myers Co | Vattenloesningar av doxorubicinhydroklorid. |
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- 1989-12-01 NZ NZ231602A patent/NZ231602A/en unknown
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- 1989-12-04 ZA ZA899248A patent/ZA899248B/xx unknown
- 1989-12-04 OA OA59689A patent/OA09898A/fr unknown
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- 1989-12-04 YU YU02261/89A patent/YU226189A/xx unknown
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- 1989-12-04 DE DE8989312625T patent/DE68902223T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-04 ES ES89312625T patent/ES2044148T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-05 DD DD89335266A patent/DD295990A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-05 AU AU45915/89A patent/AU612916B2/en not_active Ceased
- 1989-12-05 HU HU896426A patent/HU204704B/hu not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-08-10 GR GR920400652T patent/GR3005391T3/el unknown
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017141981A1 (ja) * | 2016-02-16 | 2017-08-24 | 一般社団法人ファルマバレープロジェクト支援機構 | 免疫抑制解除剤及びその利用 |
JP2020152731A (ja) * | 2016-02-16 | 2020-09-24 | 一般社団法人ファルマバレープロジェクト支援機構 | 免疫抑制解除剤及びその利用 |
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