DE68902223T2 - Waesserige loesungen von doxorubicin. - Google Patents

Description

• Die Erfindung betrifft stabile, gebrauchsfertige, wäßrige Doxorubicinlösungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind.
• Doxorubicin ist ein antineoplastisches Antibiotikum, das aus der Fermentation von Streptomyces peucetius var. caesius isoliert wird. Es kann auch chemisch aus Daunorubicin synthetisiert werden.
• Die handelsübliche lyophilisierte Dosierungsform von Doxorubicin (vertrieben von Adria Laboratories als Adriamycin ) besteht im Hydrochlorid in 10, 20 und 50 mg Vials in Kombination mit 50, 100 und 250 mg Lactose. Die Vials werden mit Natriumchlorid zur Injektion, USP (0,9%) oder sterilem Wasser zur Injektion, USP, zu einer Konzentration von 2 mg/ml Doxorubicin HCl und einem pH-Bereich von etwa 4-6 rekonstituiert. Die rekonstituierte lyophilisierte Lösung wird vom HersteIler für nur 24 Stunden bei Raumtemperatur und 48 Stunden unter Kühlung als stabil (≤ 10% Potenzverlust) bezeichnet.
• Es wäre wünschenswert, eine als Lösung vorliegende Dosierungsform von Doxorubicin zur Verfügung zu haben, bei der keine Rekonstitution vor Gebrauch erforderlich ist. Die unsachgemäße Rekonstitution des lyophilisierten Produkts führt manchmal zur Bildung von in der Luft schwebenden Tröpfchen ("blow-back"), welche im Falle eines wirksamen Antitumormittels, wie Doxorubicin, ein Gesundheitsrisiko für das die Injektionslösung vorbereitende Personal darstellt. Außerdem ist die Herstellung der gegenwärtig verwendeten lyophilisierten Doxorubicin HCl-Dosierungsform ziemlich teuer und eine als Lösung vorliegende Dosierungsform ließe geringere Stückkosten erwarten.
• Doxorubicin HCl wurde kürzlich im Handel als konservierungsmittelfreie wäßrige Lösung zur Verfügung gestellt. Trotz des Vorteils einer gebrauchsfertigen Lösung ist die wäßrige Lösung immer noch nicht in dem gewünschten Maße stabil. Der Hersteller gibt an, daß die gebrauchsfertige Lösung 18 Monate bei 4ºC stabil ist. Nach Ablauf dieser Zeitdauer kann diese Lösung bis zu 10% unerwünschter und potentiell toxischer Abbauprodukte enthalten.
• Eine von Hoffman et al. durchgeführte und in Am.J.Hosp.Pharm. 36: 1536-1538 beschriebene Untersuchung hat ergeben, daß rekonstituierte Doxorubicin HCl-Lösungen bei Kühlung auf 4ºC bis zu sechs Monaten (≤ 10% Wirksamkeitsverlust) stabil sind. Ketcyhum et al. in Am. J. Intrav. Ther. Clin. Nutri. 8: 15-18, 1981, stellten fest, daß eine rekonstituierte Lösung von Doxorubicin HCl in 0,9%iger NaCl-Lösung bei Raumtemperatur oder bei 5ºC sieben Tage stabil bleibt. Trotz der Befunde, daß rekonstituiertes Doxorubicin HCl bei 4ºC bis zu sechs Monaten ausreichend stabil sein kann, ist das für eine kommerzielle Lösungsdosierungsform ungenügend.
• Janssen et al berichten in Int. J. Pharmaceutics 23: 1-11, 1985, daß Doxorubicin HCl das Stabilitätsmaximum bei pH 4 zu haben scheint (Tris- oder Phosphatpuffer unter Verwendung von HCl zur pH-Einstellung). Poochikian et al in Am. J. Hosp. Pharm. 38: 483-486, 1981, stellten fest, daß die Stabilität von Doxorubicin HCl pH-abhängig ist und daß das Stabilitätsoptimum dann erzielt wird, wenn man als Rekonstitutionslösungsmittel 5%ige Dextrose zur Injektion, USP, mit einem pH- Wert von etwa 4,5 verwendet.
• Die GB-A-2,178,311 offenbart Lösungen von Doxorubicin HCl in wäßrigen und nicht-wäßrigen Lösungsmittelsystemen. Es liegt jedoch keine Offenbarung in bezug auf die Verwendung des Antioxidans Natriumacetonbisulfit zur Stabilisierung derartiger Lösungen vor.
• Die veröffentlichte europäische Patentanmeldung 273,603 A2 offenbart Lösungen von Doxorubicin HCl in wäßrigen und nicht-wäßrigen Lösungsmittel systemen und scheint im wesentlichen der GB-A-2,178,311 zu entsprechen, mit der Ausnahme, daß der pH-Bereich auf 2,5 bis 4,0 begrenzt ist im Gegensatz zu dem in der GB-A-2,178,311 offenbarten breiteren pH- Bereich von 2,5 bis 6,5.
• Das US-A-4,675,311 offenbart wäßrige Doxorubicin HCl-Lösungen, die ein Co-Solubilisierungsmittel enthalten, das ausgewählt ist unter einer hydroxy-, mercapto- oder aminosubstituierten Benzoesäure, einem Alkalimetallsalz davon, einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylester davon, einem ringhalogenierten methylsubstituierten Phenol, einer Aminosäure und Mischungen davon.
• Die von der Anmelderin früher eingereichte, gleichzeitig anhängige EP-A-88111433.4 offenbart und beansprucht stabile, gebrauchsfertige wäßrige Doxoburicin HCl-Lösungen, die ein Antioxidans enthalten, das ausgewählt ist unter α-Tocopherol, Natriumformaldehydbisulfit und tert.-Butylhydrochinon.
• Das erfindungsgemäß zur Anwendung kommende Antioxidans Natriumacetonbisulfit wurde bereits als Stabilisierungsmittel für andere pharmazeutische Produkte verwendet. Beispielsweise offenbart das kanadische Patent 981,182 die Verwendung von Natriumacetonbisulfit in Kombination mit Thioglycerol und Ascorbinsäure zur Stabilisierung von wäßrigen γ-Epinephrinlösungen. Natriumacetonbisulfit wird auch als Konservierungsmittel in anderen pharmazeutischen Lösungen, beispielsweise Pentazocinlactat und Procainhydrochlorid, verwendet.
• Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, gebrauchsfertige wäßrige Lösungen eines physiologisch verträglichen Doxorubicinsalzes zur Verfügung zu stellen, welche bei 4ºC mehr als 3 Jahre stabil sind (≤ 10% Wirksamkeitsverlust).
• Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile, sterile, gebrauchsfertige Lösung in einem geschlossenen Behälter, die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist und die Wasser, ein physiologisch verträgliches Doxorubicinsalz, eine stabilisierende Menge Natriumacetonbisulfit von etwa 0,1 bis 10 mg/ml und gegebenenfalls eine zur Einstellung des pH-Wertes der Lösung im Bereich von etwa 2,5 bis 6,0 erforderliche Menge einer physiologisch verträglichen Säure oder Base enthält.
• Die Erfindung betrifft stabile, wäßrige, gebrauchsfertige Lösungen eines zur parenteralen Verabreichung geeigneten Doxorubicinsalzes. Auch wenn man Konzentrationen von 0,1 bis 20 mg/ml Doxorubicinsalz in den Lösungen verwenden kann, so ist es dennoch bevorzugt, 0,2 bis 20 mg/ml, insbesondere 2 bis 5 mg/ml und am bevorzugtesten 2 mg/ml, zu verwenden.
• Auch wenn die vorliegende Erfindung im allgemeinen in bezug auf Doxorubicinhydrochlorid beschrieben ist, so kann man dennoch jedes physiologisch verträgliche Doxorubicinsalz zur Herstellung der wäßrigen Lösungen verwenden. Beispiele geeigneter Salze sind die Salze init anorganischen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure sowie die Salze mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Das bevorzugte physiologisch verträgliche Salz ist Doxorubicinhydrochlorid.
• Der pH-Wert der Lösungen soll im Bereich von etwa 2,5 bis 6,0 liegen. Wenn eine Einstellung des pH-Wertes erforderlich ist, um diesen Bereich zu verwirklichen, können übliche physiologisch verträgliche Säuren und Basen zugegeben werden. Beispielsweise kann der pH-Wert der Lösung durch Zugabe einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure, verringert werden. Der pH-Wert der Lösung kann durch Zugabe von physiologisch verträglichen Basen, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumhydroxid, erhöht werden. Eine bevorzugte Säure ist Zitronensäure, weil diese als Chelatisierungsmittel und zur pH-Kontrolle wirkt. Ohne pH-Einstellung liegt der pH-Wert der Lösungen im allgemeinen im Bereich von etwa 4,5 bis 6,0. Eine bevorzugte Ausführungsform umfaßt Lösungen mit einem pH von etwa 3,0 bis 3,5. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform umfaßt Lösungen mit einem pH im Bereich von etwa 4,5 bis 6,0. Die Lösungen mit dem zuletzt genannten pH-Wert besitzen ein geringeres, zu Reizungen führendes Potential als die im Handel erhältlichen stärker sauren, gebrauchsfertigen wäßrigen Doxorubicin HCl-Lösungen.
• Für eine optimale Stabilität der wäßrigen Doxorubicinlösungen, insbesondere im pH-Bereich von etwa 4 bis 6 und bei höheren Temperaturen, wie sie manchmal während der Lebensdauer des Produktes vorkommen, beispielsweise beim Versand, ist es erforderlich, ein Antioxidans zu verwenden.
• Wir haben eine Reihe von Antioxidantien getestet, einschließlich α-Tocopherol, tert.-Butylhydrochinon (TBHQ), Natriumformaldehydbisulfit, butyliertes Hydroxyanisol (BHA), butyliertes Hydroxytoluol (BHT), Natriumbisulfit und Propylgallat. Von den getesteten Antioxidantien führen nur α-Tocopherol, tert.-Butylhydrochinon und Natriumformaldehydbisulfit zu der gewünschten Stabilität bei erhöhten Temperaturen und bei 4ºC. Dieses Ergebnis ist in der gleichzeitig anhängigen EP-A-88111433 .4 offenbart und beansprucht.
• In späteren Arbeiten wurde überraschenderweise gefunden, daß ein weiteres Antioxidans, nämlich Natriumacetonbisulfit, den Doxorubicinlösungen sogar überlegene Stabilität verleiht, insbesondere bei pH 4,5 bis 6,0, bei dem andere Antioxidantien nicht wirksam sind. Dieses Ergebnis ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im allgemeinen verwendet man Natiumacetonbisulfit in einer Menge im Bereich von etwa 0,1 bis 10 mg/ml. Die bevorzugte Menge an Antioxidans ist etwa 0,1 bis 1 mg/ml, wobei etwa 1 mg/ml für Lösungen mit 2 mg/ml Doxorubicinsalz am bevorzugtesten sind.
• Wie oben festgestellt, ist Natriumacetonbisulfit das herausragende Antioxidans, weil es Doxorubicinlösungen in einem weiten pH-Bereich, d.h. etwa 2,5 bis 6,0, stabilisiert, wohingegen die in unserer gleichzeitig anhängigen Anmeldung offenbarten und beanspruchten Antioxidantien nur im pH-Bereich von etwa 3 bis 4 wirken. Für erhöhte Temperaturen erhaltene Daten zeigen, daß bei den erfindungsgemäßen Lösungen mit einem pH von 5,1, also in etwa dem pH handelsüblichen rekonstitutierten lyophilisierten Doxorubicin HCl, bei 40ºC im wesentlichen kein Wirksamkeitsverlust zu beobachten ist.
• Bei unseren Untersuchungen hatte die Verwendung von Puffern bei pH 4,0, wie Acetat- und Citratpuffern, einen nachteiligen Effekt auf die Stabilität der Lösungen und die Anwendung von Tensiden, wie Tween-80, verbesserte die Stabilität nicht.
• Die europäische Patentanmeldung 273,603 A2 offenbart die Verwendung von Zuckern und Zuckeralkoholen als Mittel zur Einstellung der Tonizität. Es hat sich gezeigt, daß derartige Mittel die Stabilität der Doxorubicinlösungen nicht verbessern, sie können jedoch in den erfindungsgemäßen Lösungen gewünschtenfalls verwendet werden. Geeignete Mittel zur Einstellung der Tonizität sind beispielsweise physiologisch verträgliche anorganische Chloride, wie Natriumchlorid (vorzugsweise 0,9 Gew.-% Natriumchlorid), Dextrose, Lactose, Mannit oder Sorbit. Wenn ein Zucker oder Zuckeralkohol, wie Dextrose, Lactose, Mannit oder Sorbit, als Mittel zur Einstellung der Tonizität zur Anwendung kommt, verwendet man vorzugsweise 2,5 - 7,5 Gew.-%, insbesondere 4 - 6 Gew.-% und am bevorzugtesten 5 Gew.-%. Das Mittel zur Einstellung der Tonizität wird vorzugsweise in solcher Menge verwendet, daß man eine Lösung mit einer Osmolarität von 200 bis 400 mOsm/l Lösung erhält.
• Trotz Berichten über Wirksamkeitsverluste von Doxorubicin HCl-Lösungen durch photolytischen Abbau und durch Absorption an Behälterwänden, konnten wir keinen signifikanten Verlust der Wirksamkeit durch Absorption an Behälterwänden oder Sensitivität gegenüber normaler Raumbeleuchtung bei unseren Lösungen feststellen. Als Behälter kann man Glasvials verwenden oder man kann die Lösungen alternativ in Injektionsspritzen vorbestiminten Volumens füllen, um eine gebrauchsfertige Lösung zur Verfügung zu stellen, die bereit zur Injektion oder zum Mischen mit intravenösen Flüssigkeiten ist.
• Wir haben auch gefunden, daß Entgasen des Lösungsmittels Wasser und Spülen der gefüllten Vials vor dem Abdichten mit einem Inertgas, wie Stickstoff, Argon oder Helium, zur optimalen Stabilität beitragen und besonders bevorzugt sind. Es hat sich gezeigt, daß das Spülen mit Inertgas bei Verwendung von Natriumacetonbisulfit weniger kritisch ist als bei Verwendung der früher getesteten Antioxidantien, einschließlich α-Tocopherol, tert.-Butylhydrochinon und Natriumformaldehydbisulfit. Dies ist ein weiterer Hinweis auf die ungewöhnliche Wirksamkeit dieses Antioxidationsmittels zur Stabilisierung von Doxorubicinlösungen. Aufgrund dieser Eigenschaften wird die Herstellung erleichtert, weil kein vollständiger Luftausschluß erforderlich ist.
• Als Beispiel für eine stabile, gebrauchsfertige wäßrige Doxorubicin HCl-Lösung gibt man 2,0 mg/ml Doxorubicin HCl, 0,2 mg/ml Zitronensäure (wasserfrei), 1,0 mg/ml Natriumacetonbisulfit und steriles Wasser in ein Flintvial vom Typ I, spült das Vial mit Stickstoff und verschließt es mit einem geeigneten teflonbeschichteten Stopfen. Vials mit größeren Mengen an Doxorubicin HCl werden in ähnlicher Weise hergestellt.
• Untersuchungen bei erhöhten Temperaturen mittels high performance liquid chromatographic (HPLC) zeigen, daß unsere gebrauchsfertigen wäßrigen Lösungen eine Standzeit (≤ 10% Wirksamkeitsverlust) bei 4ºC von mehr als drei Jahren besitzen. Nach unseren Untersuchungen bei erhöhten Temperaturen besitzen handelsübliche, konservierungsmittelfreie, wäßrige Doxorubicin HCl-Lösungen bei 4ºC eine maximale Standzeit von etwa 1,5 bis 2,5 Jahren. Die erfindungsgemäßen Lösungen besitzen daher eine größere Standzeit als die bisher zur Verfügung stehenden gebrauchsfertigen Doxorubicinlösungen. Sie enthalten beim Altern über einen weiten Temperaturbereich auch wesentlich weniger Doxorubicinabbauprodukte (Glycon und Aglycon) als die Produkte des Standes der Technik.
• Die erfindungsgemäßen gebrauchsfertigen Lösungen werden zur Behandlung von Krebs in der gleichen Weise verwendet, wie die im Handel erhältlichen wäßrigen Doxorubicin HCl-Lösungen oder die rekonstituierten lyphilisierten Produkte.
• Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu begrenzen. Beispiel 1 Zusammensetzung Bestandteile Doxorubicin HCl wasserfreie Zitronensäure Natriumacetonbisulfit entgastes Wasser zur Injektion USP (oder ein ensprechendes Produkt) auf
• Stickstoff (Wasserphase und Luftraum mit Stickstoff gesättigt).
Verfahren:
• 1. Man verwendet einen geeigneten Glasbehälter, entgast das Wasser zur Injektion, USP, oder ein entsprechendes Produkt durch Sieden oder Ultraschallbehandlung im Vakuum.
• 2. Man sättigt das gekühlte Wasser (20 - 25ºC) und den Luftraum mit Stickstoff und bewahrt vor Luft geschützt auf.
• 3. Man gibt etwa 70 - 80% des erforderlichen Volumens an stickstoffgesättigtem Wasser in einen geeigneten, Volumengeeichten Glasbehälter. Diese und die folgenden Stufen werden unter einem starken Stickstoffstrom, der tief in die Lösung reicht und unter leichtem, wirbelfreiem Rühren durchgeführt.
• 4. Die erforderliche Menge an Natriumacetonbisulfit wird langsam zugegeben und gelöst.
• 5. Die erforderliche Menge an Doxorubicin HCl wird vorsichtig und langsam zugegeben und gelöst.
• 6. Man bereitet eine Lösung von 10 mg/ml wasserfreier Zitronensäure in entgastem, stickstoffgesättigtem Wasser.
• Man gibt die Zitronensäurelösung langsam zu, bis man einen pH von 3 bis 3,5 erhält. Man notiert die Menge an verbrauchter Lösung und vergewissert sich, daß der pH bei 3 bis 3,5 stabil ist.
• 7. Man stoppt und entfernt den Rührer und stoppt den Stickstoffstrom.
• 8. Man gibt so viel entgastes, stickstoffgesättigtes Wasser wie für das abschließende Volumen erforderlich ist, zu.
• 9. Man spült erneut mit Stickstoff unter langsamem, stickstofffreiem Rühren und rührt 20 min. Man vergewissert sich, daß der pH 3 bis 3,5 ist.
• 10. Man stoppt und entfernt den Rührer und stoppt den Stickstoffstrom. Die Lösung wird im Dunklen aufbewahrt, wobei der Luftraum mit Stickstoff vor Luft geschützt ist.
• 11. Die folgenden Stufen werden unter aseptischen und faserfreien Bedingungen und unter einem Stickstoffstrom durchgeführt. Man gibt die Lösung durch einen 0,2 µm HT-Tuffryn-Polysulfon-Membranfilter (Gelman Sciences). Das Filtrat wird in einem Glasbehälter gesammelt und im Dunklen unter Stickstoff aufbewahrt.
• 12. Die erforderliche Menge an Lösung wird unter einem Stickstoffstrom in geeignete Glasvials gegeben. Die Glasvials werden mit teflonbeschichteten Stopfen verschlossen und mit Aluminiumdichtungen versiegelt.
• Die auf die beschriebene Weise hergestellten Lösungen bewahrten beim Aufbewahren bei 40ºC über wenigstens 1 Monat die volle Wirksamkeit, wobei im wesentlichen keine Erhöhung an Doxorubicin-Abbauprodukt (Aglycon) zu beobachten war. Das entspricht einer berechneten Standzeit bei 4ºC von > 3 Jahren.
• In ähnlicher Weise wurden Lösungen mit 0,5 mg/ml und 2 mg/ml Natriumacetonbisulfit hergestellt. Diese Lösungen hatten ebenfalls eine berechnete Standzeit bei 4ºC von > 3 Jahren.

Claims (16)

1. Pharmazeutische Formulierung aus einer stabilen, sterilen, gebrauchsfertigen, wäßrigen Lösung in einem geschlossenen, zur parenteralen Anwendung geeigneten Behälter, enthaltend 0,1 bis 20 mg/ml eines physiologisch verträglichen Salzes von Doxorubicin, eine stabilisierende Menge Natriumacetonbisulfit von 0,1 bis 10 mg/ml, Wasser und, falls nötig, eine zur Einstellung des pH-Wertes der Lösung im Bereich von 2,5 bis 6,0 erforderliche Menge einer physiologisch verträglichen Säure oder Base.

2. Formulierung nach Anspruch 1, worin der pH-Wert der Lösung im Bereich von 3,0 bis 3,5 liegt.

3. Formulierung nach Anspruch 1, worin der pH-Wert der Lösung im Bereich von 4,5 bis 6,0 liegt.

4. Formulierung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin zusätzlich ein Mittel zur Einstellung der Tonizität vorhanden ist.

5. Formulierung nach Anspruch 1, die pro ml Lösung 2 mg Doxorubicinhydrochlorid, 1 mg Natriumacetonbisulfit und Wasser q.s. umfaßt.

6. Formulierung nach Anspruch 1, die pro ml Lösung 2 mg Doxorubicinhydrochlorid, 1 mg Natriumacetonbisulfit, 0,2 mg Zitronensäure, die zu einem pH von 3,0 bis 3,5 führt, und Wasser q.s. umfaßt.

7. Formulierung nach Anspruch 1, die pro ml Lösung 2 mg Doxorubicinhydrochlorid, 1 mg Natriumacetonbisulfit, eine zur Einstellung des pH-Wertes zwischen 3,0 und 3,5 erforderliche Menge Salzsäure und Wasser q.s. umfaßt.

8. Formulierung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, worin die Luft im Kopfteil des Behälters im wesentlichen durch ein Edelgas ersetzt worden ist.

9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung aus einer stabilen, sterilen, gebrauchsfertigen, wäßrigen Lösung eines physiologisch verträglichen, zur parenteralen Verabreichung geeigneten Doxorubicinsalzes, wobei man

(1) 0,1 bis 20 mg/ml eines physiologisch akzeptabeln Doxorubicinsalzes, eine stabilisierende Menge Natriumactonbisulfit von 0,1 bis 10 mg/ml und Wasser vermischt, wobei man eine Lösung erhält,

(2) falls nötig, den pH der Lösung im Bereich von 2,5 bis 6,0 einstellt, indem man eine physiologisch verträgliche Säure oder Base zugibt,

(3) diese Lösung in einen zur parenteralen Verabreichung geeigneten Behälter gibt, und

(4) den Behälter verschließt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, worin der pH der Lösung im Bereich von 3,0 bis 3,5 eingestellt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 9, worin der pH der Lösung im Bereich von 4,5 bis 6,0 eingestellt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 9, 10 oder 11, worin in Stufe (1) zusätzlich ein Mittel zur Einstellung der Tonizität zugegeben wird.

13. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung einer Lösung, die pro ml Lösung 2 mg Doxorubicinhydrochlorid, 1 mg Natriumacetonbisulfit und Wasser q.s. umfaßt.

14. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung einer Lösung, die pro ml Lösung 2 mg Doxorubicinhydrochlorid, 1 mg Natriumacetonbisulfit, 0,2 mg Zitronensäure, die einen pH- Wert von 3,0 bis 3,5 ergibt, und Wasser q.s. umfaßt.

15. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung einer Lösung, die pro ml Lösung 2 mg Doxorubicinhydrochlorid, 1 mg Natriumacetonbisulfit, eine zur Einstellung des pH von 3,0 bis 3,5 erforderliche Menge Salzsäure und Wasser q.s. umfaßt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 - 15, worin die Luft im Kopfteil des Behälters unmittelbar vor Stufe (4) durch ein Edelgas ersetzt wird.