ES2647843T3 - Formulación inyectable de ibuprofeno - Google Patents

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ES2647843T3 ES13761444.2T ES13761444T ES2647843T3 ES 2647843 T3 ES2647843 T3 ES 2647843T3 ES 13761444 T ES13761444 T ES 13761444T ES 2647843 T3 ES2647843 T3 ES 2647843T3
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende una solución acuosa de agua para inyección, ibuprofeno y un agente de solubilización de ibuprofeno seleccionado entre (i) fosfato sódico tribásico, fosfato potásico tribásico o una combinación de fosfato sódico tribásico y fosfato potásico tribásico, en una proporción molar de agente de solubilización de ibuprofeno con respecto a ibuprofeno de 0,65:1 a 0,9:1; o (ii) fosfato sódico dibásico, fosfato potásico dibásico, fosfato sódico monobásico, fosfato potásico monobásico o una combinación de cualquiera de los mencionados anteriormente, junto con un agente alcalinizante en una cantidad adecuada para proporcionar una solución de ibuprofeno solubilizado cuando se añade ibuprofeno a la mezcla de agente de solubilización de ibuprofeno/agente alcalinizante en una proporción de agente de solubilización de ibuprofeno con respecto a ibuprofeno de 0,8 a 1,1:1, de modo que el pH de la solución acuosa de ibuprofeno resultante sea de 6,5 a 9; permaneciendo la solución acuosa transparente e incolora cuando el ibuprofeno se diluye de una concentración de 100 mg/ml a 1 mg/ml.

Description

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5.
La solución se pasa a través de un filtro de 0,2 micrómetros y se carga en el envase apropiado.
6.
Los envases se pueden esterilizar en una última etapa antes de de etiquetado y envasado posterior.
EJEMPLO 3 -Solubilidad de Ibuprofeno con Fosfato Sódico y Potásico
5 El ibuprofeno (IBU) se disolvió completamente a 70 mg/ml cuando se usó fosfato sódico tribásico (Na3PO4) (Tabla 1) y hasta 100 mg/ml cuando se usó fosfato potásico tribásico (K3PO4) (Tabla 2). Las proporciones molares de PO4 con respecto a IBU fueron 0,6:1, 0,7:1,0, 0,8:1,0, y 0,9:1,0 para Na3PO4:IBU, y de 0,7:1,0 a 0,9:1,0 para K3PO4:IBU. Todas las soluciones de IBU eran transparentes e incoloras a cada concentración sometida a ensayo tanto con
10 Na3PO4 como con K3PO4 (Tablas 1 y 2), excepto para la proporción de 0,6:1 para Na3PO4:IBU. La proporción de 0,6:1 para Na3PO4:IBU proporcionó un precipitado visible. Las formulaciones inyectables no deberían tener materia con partículas, insoluble contenida en la mismas, y por lo tanto esas formulaciones de ibuprofeno no proporcionaban un producto aceptable. Cada una de las otras formulaciones de IBU del Ejemplo 3 proporcionó un producto aceptable.
15 Tabla 1: Solubilidad de IBU con Na3PO4
Na3PO4
Proporción Molar
0,6:1,0 0,7:1,0 0,8:1,0 0,9:1,0
Concentración (mg/ml)
Aspecto pH Aspecto pH Aspecto pH Aspecto pH
70
Precipitado visible ND Transparente e incoloro 7,21 Transparente e incoloro 7,53 Transparente e incoloro
16
ND ND Transparente e incoloro 7,07 Transparente e incoloro 7,40 Transparente e incoloro 7,42
8
ND ND Transparente e incoloro 7,13 Transparente e incoloro 7,52 Transparente e incoloro 7,35
4
ND ND Transparente e incoloro 7,19 Transparente e incoloro 7,60 Transparente e incoloro 7,33
Tabla 2. Solubilidad de IBU con K3PO4
K3PO4
Proporción Molar
0,7:1,0 0,8:1,0 0,9:1,0
Concentración (mg/ml)
Aspecto pH Aspecto pH Aspecto pH
100
Transparente, incoloro 7,13 Transparente, incoloro 7,34 Transparente, incoloro
25
Ligero, Turbidez de color blanco 6,88 Transparente, incoloro 7,02 Transparente, incoloro 7,20
10
Transparente, incoloro 6,74 Transparente, incoloro 7,07 Transparente, incoloro 7,27
8
Transparente, incoloro 6,77 Transparente, incoloro 7,09 Transparente, incoloro 7,37
4
Transparente, incoloro 6,83 Transparente, incoloro 7,16 Transparente, incoloro 7,38
3,2
Transparente, incoloro 6,85 Transparente, incoloro 7,18 Transparente, incoloro 7,40
10
EJEMPLO 4: Estabilidad Física de Formulaciones de Ibuprofeno que Contienen Fosfato Sódico y Fosfato Potásico
Las formulaciones de ibuprofeno ("IBU") que contenían Na3PO4 y K3PO4 se sometieron a ensayo adicionalmente
5 para estabilidad física y química. En primer lugar, se sometió a ensayo la estabilidad física de las formulaciones de Ibuprofeno/fosfato ("IBU:PO4) a diferentes concentraciones de ibuprofeno (4 mg/ml, 8 mg/ml y 16 mg/ml) con el ibuprofeno:fosfato en una proporción molar de 1,0:0,85, en bolsas IV IntraVia® de Baxter. Los resultados se exponen en la Tabla 3 que sigue a continuación:
10 Tabla 3: Estabilidad Física de formulaciones de IBU:PO4 a 4, 8, y 16 mg/ml
Muestra
Conc. (mg/ml) Ciclos de Congelación-Descongelación 4 ºC 25 ºC
1
2 3 12 semanas 12 semanas
IBU:K3PO4 (1,0:0,85)
16 Transparente, incoloro Transparente, incoloro Transparente, incoloro Transparente, incoloro Transparente, incoloro
8
Transparente, incoloro Transparente, incoloro Transparente, incoloro Transparente, incoloro Transparente, incoloro
4
Transparente, incoloro Transparente, incoloro Transparente, incoloro Transparente, incoloro Transparente, incoloro
IBU:Na3PO4 (1,0:0,85)
16 Transparente, incoloro Transparente, incoloro Transparente, incoloro Transparente, incoloro Transparente, incoloro
8
Transparente, incoloro Transparente, incoloro Transparente, incoloro Transparente, incoloro Transparente, incoloro
4
Transparente, incoloro Transparente, incoloro Transparente, incoloro Transparente, incoloro Transparente, incoloro
Los resultados muestran que cada una de las formulaciones permanecía transparente e incolora para cada una de las afecciones sometidas a ensayo, es decir, 1-3 ciclos de congelación-descongelación, y almacenamiento a 4 ºC durante 12 semanas y almacenamiento a 25 ºC durante 12 semanas.
15 Las formulaciones de ibuprofeno ("IBU") que contenían Na3PO4 se sometieron a ensayo adicionalmente para estabilidad física y química a una concentración de ibuprofeno de 10 mg/ml con el ibuprofeno:fosfato en una proporción molar de 1,0:0,9 en diferentes tipos de bolsas IV: IntraVia®(Baxter), Technoflex® (Technoflex), PAB® (Braun), y Grifols ® (Grifols). Los resultados se muestran en la Tabla 4.
20 Tabla 4: Estabilidad Física y Química en Diferentes Tipos de Bolsas IV
Muestra
Bolsa IV Ciclos de Congelación-Descongelación Partícula Análisis pH
Muestra
1 2 3 10 µm 25 µm -
10 mg/ml IBU:Na3PO4 (1,0:0,9)
IntraVia® 1 Transparente, incoloro Transparente, incoloro Transparente, incoloro 3,6 ± 0,40 0,20 ± 0,20 7,53
2
Transparente, incoloro Transparente, incoloro Transparente, incoloro - - 8,04
Technoflex®
1 Transparente, incoloro Transparente, incoloro Transparente, incoloro 4,47 ± 0,70 0,67 ± 0,12 7,50
2
Transparente, incoloro Transparente, incoloro Transparente, incoloro - - 8,01
PAB®
1 Transparente, incoloro Transparente, incoloro Transparente, incoloro 13,53 ± 1,50 0,47 ± 0,12 7,45
2
Transparente, incoloro Transparente, incoloro Transparente, incoloro 8,07 ± 0,23 0,27 ± 0,31 7,95
11
Viaflex®
1 Transparente, Transparente, Transparente, 10,67 ± 1,67 ± 7,71
incoloro
incoloro
incoloro
1,79 0,31
2
Transparente, Transparente, Transparente, 4,93 ± 0,60 ± 7,76
incoloro
incoloro
incoloro
0,99 0,20
Grifols®
1 Transparente, Transparente, Transparente, 5,47 ± 0,60 ± 7,61
incoloro
incoloro
incoloro
1,45 0,20
2
Transparente, Transparente, Transparente, 4,13 ± 0,40 ± 7,63
incoloro
incoloro
incoloro
1,33 0,53
Análisis de las muestras preparadas en diferentes bolsas IV incubadas a temperatura ambiente y condiciones refrigeradas.
12
imagen9
Muestra
Bolsa IV 4 ºC
Análisis de Partículas
Análisis de pH
Tiempo Cero
3 Mes Tiempo Cero 1 mes 3 meses
10 µm
25 µm 10 µm 25 µm 1 1 2 1 2
10 mg/ml IBU:Na3PO4 (1,0:0,9)
IntraVia® 5,67 ± 1,67 0,40 ± 0,35 - - 7,42 7,49 7,46 7,47 7,47
Technoflex®
2,60 ± 0,40 0,67 ± 0,12 6,53 ± 0,90 0,40 ± 0,20 7,44 7,48 7,47 7,46 7,48
PAB®
2,33 ± 0,81 0,27 ± 0,12 22,0 ± 0,87 1,60 ± 0,87 7,48 7,69 7,67 7,49 7,45
Viaflex®
0,67 ± 0,31 0,07 ± 0,12 1,07 ± 0,31 0,13 ± 0,12 7,58 7,57 * 7,58* 7,65 7,58
Grifols®
1,33 ± 0,61 0,27 ± 0,23 2,87 ± 0,61 0,40 ± 0,0 7,36 7,66 7,63 7,66 7,63
* Momento a las dos 2 semanas
imagen10 imagen11 imagen12
14
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imagen15
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imagen20
imagen21
Como se puede observar a partir de los resultados que se exponen en la Tabla 5, no se produjo degradación química detectable para esta formulación en estas condiciones.
La estabilidad química de las formulaciones de IBU a 4, 8, y 16 mg/ml que contienen Na3PO4 con una proporción molar de 0,8:1,0 (Na3PO4:IBU) se determinó después de tratar en autoclave las muestras en viales de vidrio. Los resultados se exponen en la Tabla 6 que sigue a continuación.
Tabla 6: Estabilidad química, contenido, y pH de formulaciones de IBU de 4, 8, y 16 mg/ml que contienen Na3PO4
4 mg/ml, IBU:Na3PO4 (1,0:0,8)
Antes de Filtrar
Después de Filtrar Después de Autoclave
RT
RRT Área Área % RT RRT Área Área % RT RRT Área Área %
4,17
0,48 2,04 0,02 4,16 0,48 1,97 0,02 4,14 0,48 2,45 0,02
8,73
1,00 10725,00 99,98 8,73 1,00 10587,20 99,98 8,67 1,00 10600,10 99,98
4 mg/ml, IBU:Na3PO4 (1,0:0,8)
Antes de Filtrar
Después de Filtrar Después de Autoclave
Contenido (mg/ml)
3,99 3,94 3,94
pH
7,62 7,58 7,62
8 mg/ml, IBU:Na3PO4 (1,0:0,8)
Antes de Filtrar
Después de Filtrar Después de Autoclave
RT
RRT Área Área % RT RRT Área Área % RT RRT Área Área %
4,17
0,48 2,19 0,02 4,16 0,48 2,22 0,02 4,13 0,48 2,23 0,02
8,74
1,00 10905,00 99,98 8,71 1,00 10714,30 99,98 8,67 1,00 10655,80 99,98
imagen22
imagen23 imagen24 8 mg/ml, IBU:Na3PO4 (1,0:0,8) imagen25
Antes de Filtrar
Después de Filtrar Después de Autoclave
Contenido (mg/ml)
8,12 7,97 7,93
pH
7,43 7,54 7,53
24
16 mg/ml, IBU:Na3PO4 (1,0:0,8)
Antes de Filtrar
Después de Filtrar Después de Autoclave
RT
RRT Área Área % RT RRT Área Área % RT RRT Área Área %
4,16
0,48 2,05 0,02 4,14 0,48 2,15 0,02 4,14 0,48 2,18 0,02
8,72
1,00 10540,80 99,98 8,69 1,00 10503,60 99,98 8,67 1,00 10970,60 99,98
imagen26
imagen27 16 mg/ml, IBU:Na3PO4 (1,0:0,8) imagen28
Antes de Filtrar
Después de Filtrar Después de Autoclave
Contenido (mg/ml)
15,69 16,33 15,63
pH
7,47 7,47 7,49
Como se puede observar a partir de los resultados que se exponen en la Tabla 6, no se produjo degradación química detectable para estas formulaciones en estas condiciones. 5
EJEMPLO 6 (referencia): Solubilidad de Ibuprofeno: Formulaciones de Hidróxido Sódico
El ibuprofeno era soluble hasta 100 mg/ml con Hidróxido Sódico (NaOH) a proporciones molares de 0,95:1,0, 1,0:1,0, y 1,05:1,0 (NaOH:IBU). Después de la dilución de la muestra, la solución se convirtió en un precipitado de
10 color blanco turbio a proporciones molares de 0,95:1,0 y 1,0:1,0 (Tabla 7). Cuando la muestra de IBU a la proporción molar de 1,05:1,0 (NaOH:IBU) se diluyó a concentraciones más bajas, la solución era transparente e incolora a cada concentración (Tabla 2).
Tabla 7: Solubilidad de IBU con NaOH
NaOH:IBU
Proporción Molar
0,95:1,00 1,00:1,00 1,05:1,00
Concentración (mg/ml)
Aspecto pH Aspecto pH Aspecto pH
100
Transparente, incoloro 7,35 Transparente, incoloro 7,61 Transparente, incoloro 10,09
25
Transparente, incoloro 7,05 Ppt de color blanco turbio 7,09 Transparente, incoloro 9,81
10
Neblina con turbidez de color blanco 6,73 Ppt de color blanco turbio 6,77 Transparente, incoloro 9,75
8
Neblina con turbidez de color blanco 6,71 Ppt de color blanco con partículas 6,70 Transparente, incoloro 9,71
4
Turbidez de color blanco 6,44 Ppt de color blanco 6,48 Transparente, incoloro 9,53
3,2
Turbidez de color blanco 6,35 Ppt de color blanco 6,34 Transparente, incoloro 9,43
25
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
Los conejos se dividieron en los Grupos 1-6, y se dosificaron una vez mediante inyección intravenosa de bolo lenta durante aproximadamente 60 segundos en la vena de la oreja. Los animales se dosificaron a concentraciones de 1 ml/kg (Vehículo), 4 mg/ml (Artículo de Ensayo 1), 5 mg/ml (Artículo de Ensayo 2), 10 mg/ml (Artículos de Ensayo 3 y 5), y 80 mg/ml (Artículo de Ensayo 4). La proporción molar de Na3PO4 y K3PO4 con respecto a ibuprofeno en este
5 estudio era de 0,9:1 y también contenía cloruro sódico para preparar una solución isoosmótica. Los animales se sacrificaron mediante sobredosis intravenosa de barbitúricos después de la clasificación final de piel/dérmica.
La Tabla 14 que sigue a continuación refleja el diseño del estudio en lo que respecta al aspecto de patología de este estudio. 10 Tabla 14
Grupo
Número/Grupo Concentración de Dosis Tiempo de Sacrificio (h)
Oreja Izquierda*
Oreja Derecha*
1
3 4 mg/ml Artículo de Ensayo 1 5 mg/ml Artículo de Ensayo 2
1
2
3 4 mg/ml Artículo de Ensayo 1 5 mg/ml Artículo de Ensayo 2 24
3
3
10 mg/ml Artículo de Ensayo 5 10 mg/ml Artículo de Ensayo 3 1
4
3 10 mg/ml Artículo de Ensayo 5 10 mg/ml Artículo de Ensayo 3 24
5
3 80 mg/ml Artículo de Ensayo 4 1 ml/kg Vehículo 1
6
3 80 mg/ml Artículo de Ensayo 4 1 ml/kg Vehículo 24
* Volumen de Dosis de 1 ml/kg administrado durante aproximadamente 60 segundos.
No se realizó necropsia macroscópica en el momento de sacrificio en vida. A continuación los animales se sacrificaron, se extirpó una sección de grosor completo (aproximadamente 6 x 6 cm) del pabellón auricular de ambas
15 orejas, incluyendo la arteria y el sitio de inyección, y se fijaron en formalina tamponada neutra al 10 % para evaluación histopatológica.
La Tabla 15 que sigue a continuación proporciona puntuación de Draize con puntuaciones de eritema y edema a 1 hora después de la inyección (Grupos 1, 3 y 5) y a 1 y 24 horas después de la inyección (Grupos 2 y 4).
20 Tabla 15 -Puntuación del sitio de inyección (Draize)
Grupo 1
1 hora
Izquierda 4 mg/ml Artículo de Ensayo 1
Derecha 5 mg/ml Artículo de Ensayo 2
Animal N.º Sexo
Grupo ER ED ER ED
601 M 602 M 603 F
1 1 1 2 1 2 2 1 0 1 0 1 0 1 0
31
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
ES13761444.2T 2012-03-16 2013-03-14 Formulación inyectable de ibuprofeno Active ES2647843T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/422,738 US9072661B2 (en) 2012-03-16 2012-03-16 Injectable ibuprofen formulation
US13/422,761 US9072710B2 (en) 2012-03-16 2012-03-16 Injectable ibuprofen formulation
US201213422738 2012-03-16
US201213422761 2012-03-16
PCT/US2013/031529 WO2013138628A2 (en) 2012-03-16 2013-03-14 Injectable ibuprofen formulation

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ES2647843T3 true ES2647843T3 (es) 2017-12-26

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Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
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DK (1) DK2825039T3 (es)
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