DE3417606C2 - Pharmazeutische Zubereitung von Ranitidin - Google Patents

Pharmazeutische Zubereitung von Ranitidin

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Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung in Form einer wäßrigen Zubereitung von Ranitidin und/oder einem oder mehrerer seiner physiologisch annehmbaren Salze.
Ranitidin [N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]­ methyl]thio]ethyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin] und seine physiologisch annehmbaren Salze werden in der GB-PS 1 565 966 beschrieben. In dieser Patentschrift werden flüs­ sige Zubereitungen für orale und parenterale Verabreichun­ gen beschrieben, und es wird eine Zubereitung auf Wasser­ grundlage für die intravenöse Verabreichung und eine weite­ re für einen oralen Sirup beschrieben. Beide Zubereitungen enthalten ausreichend Chlorwasserstoffsäure, um einen pH- Wert von 5,0 zu ergeben.
In dieser Literaturstelle werden weiterhin wäßrige, Raniti­ din-enthaltende Zubereitungen ohne Angabe des spezifischen pH-Bereiches beschrieben. In Abwesenheit von irgendwelchen gegensätzlichen Angaben kann man annehmen, daß die wäßrige Zubereitung mit ihrem natürlichen pH-Wert verwendet wird. Im folgenden wird beschrieben, daß der natürliche pH-Wert einer Ranitidinhydrochlorid-Lösung etwa 5,5 ist. In der GB-PS 1 565 966 finden sich zwei Beispiele wäßriger Rani­ tidinzubereitungen, die Beispiele 33b und 33d. In beiden Beispielen wird angegeben, daß der pH nahe am natürlichen pH der Ranitidinhydrochlorid-Lösung liegt. Eine solche wäß­ rige Ranitidinhydrochlorid-Lösung besitzt keine ausreichen­ de Lagerungsstabilität.
Weiterhin werden Zubereitungen für die Injektion von Pad­ field et al. (The Chemical Use of Ranitidine, Medicine Pu­ blishing Foundation Symposium Series 5, Oxford: Medicine Publishing Formulation 1982, Seiten 18 bis 22) in Form einer einfachen, wäßrigen Lösung aus Ranitidinhydrochlorid bei seinem natürlichen pH-Wert, d. h. bei etwa 5,5, be­ schrieben. Obgleich solche Zubereitungen Ranitidin und/oder seine physiologisch annehmbaren Salze enthalten und thera­ peutisch wirksam sind, besitzen sie den Nachteil, daß sie eine relativ kurze Gebrauchsdauer besitzen bzw. kurz gela­ gert werden können, bedingt durch den Abbau von Ranitidin.
Die Instabilität von Ranitidin in wäßriger Lösung bei einem pH-Wert zwischen 2 und 4 und einem pH-Wert über 9 und die verbesserte Stabilität bei einem pH-Wert von 7,9 sind Ge­ genstand einer Arbeit von P.A. Haywood et al. in J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1987, S. 951-954. Aus dieser Arbeit geht hervor, daß sich Ranitidin bei einem pH-Wert zwischen 2 und 4 hydrolytisch bei 6stündigem Erhitzen am Rückfluß schnell zersetzt und daß ein Gemisch aus Produkten gebildet wird, aus dem vier Verbindungen isoliert werden konnten. Auch bei einem pH-Wert über 9 verläuft die Hydrolyse von Ranitidin bei erhöhter Temperatur sehr schnell, und eine Zersetzung findet statt, wobei ebenfalls vier Produkte ge­ bildet werden.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Lage­ rungsbeständigkeit von Ranitidin und/oder eines oder meh­ rere seiner physiologisch annehmbaren Salze enthaltender Zubereitung auf Wassergrundlage wesentlich verlängert wer­ den kann, wenn der pH-Wert der Zubereitung auf einen Wert im Bereich von 6,5 bis 7,5 eingestellt wird.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zuberei­ tung in Form einer wäßrigen Zubereitung von Ranitidin und/oder einem oder mehrerer seiner physiologisch annehm­ baren Salze, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Zube­ reitung einen pH-Wert innerhalb des Bereiches von 6,5 bis 7,5, insbesondere von 6,8 bis 7,1, besitzt. Gemäß einer Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße pharmazeuti­ sche Zubereitung das Ranitidin in Form seines Hydrochlorid­ salzes. Die wäßrige Zubereitung wird unter Verwendung von Bestandteilen mit solcher Reinheit hergestellt, daß sie für die Verabreichung an Patienten geeignet ist.
Die erfindungsgemäßen Ranitidin-Zubereitungen auf Wasser­ grundlage sind besonders stabil, verglichen mit Zuberei­ tungen mit niedrigerem pH-Wert. Beispielsweise ist bei einer 25 mg/ml Ranitidinhydrochlorid-Injektionslösung, die mit Phosphatsalzen auf den geeigneten pH-Wert ge­ puffert und bei 20°C gelagert wurde, die Abbaugeschwin­ digkeit des Ranitidins um etwa das 10fache schneller bei einer auf einen pH-Wert von 5,5 gepufferten Lösung als bei einer Lösung, die auf einen pH-Wert von 7,0 ge­ puffert worden ist.
Geeigneterweise wird der pH-Wert der erfindungsgemäßen Zubereitung bei der Herstellung auf einen Wert im Be­ reich von 6,5 bis 7,5 eingestellt, wozu geeignete puf­ fersalze, z. B. Kaliumdihydrogenorthophosphat und Dina­ triumhydrogenorthophosphat oder Citronensäure und Di­ natriumhydrogenorthophosphat, verwendet werden.
Bevorzugte, erfindungsgemäße Zubereitungen sind solche, bei denen der pH-Wert im Bereich von 6,7 bis 7,3, z. B. von 6,8 bis 7,1, liegt.
Eine bevorzugte, erfindungsgemäße Ausführungsform ist eine wäßrige Zubereitung für die parenterale Verabrei­ chung. Eine solche Zubereitung kann Wasser, welches für Injektionen geeignet ist enthalten, in dem Ranitidin und/oder eines oder mehrere seiner physiologisch annehm­ baren Salze und geeignete Puffersalze gelöst sind. Be­ vorzugt wird die Lösung auf Tonizität durch Zugabe ge­ eigneter, üblicher Arzneimittel-Trägerstoffe, z. B. Natriumchlorid, eingestellt. Gegebenenfalls kann die Zubereitung auch antimikrobielle Konservierungsmittel, z. B. Phenol, enthalten.
Die Konzentration an Ranitin in für die Injektion, z. B. intravenöse oder intramuskuläre Injektion, geeigneten Zubereitungen liegt zweckdienlich im Bereich von 10 bis 100 mg/ml, z. B. 25 mg/ml, ausgedrückt als freie Base. Ge­ gebenenfalls kann die Lösung vor der Verwendung mit bei­ spielsweise einer isotonischen Salzlösung oder mit einer Dextroselösung verdünnt werden. Lösungen, die für die kontinuierliche Infusion geeignet sind, können eine Kon­ zentration von Ranitidin im Bereich von 0,1 bis 2,0 mg/ ml, vorzugsweise 0,5 bis 1,0 mg/ml, ausgedrückt als freie Base, besitzen. Die Lösungen für die kontinuierli­ che Infusion können in dieser Form vorliegen, z. B. in Packungen von 50 bis 100 ml, oder können in konzentrier­ terer Form vorliegen, z. B. 10 bis 100 mg/ml, wie 25 mg/ ml, für die nachfolgende Verdünnung vor der Verwendung mit beispielsweise einer isotonischen Salzlösung oder einer Dextroselösung.
Die wäßrigen Zubereitungen für die parenterale Verab­ reichung werden zweckdienlich durch Auflösen von Raniti­ din und/oder einem oder mehreren seiner physiologisch annehmbaren Salze und den Trägerstoffen in für die In­ jektion geeignetem Wasser hergestellt. Die Lösung, die zweckdienlich mit einem Inertgas, wie Stickstoff, ge­ spült wird, wird sterilisiert, bevorzugt durch Filtra­ tion, und dann aseptisch in geeignete Behälter, z. B. Ampullen, Fläschchen oder Behälter für die Infusion, unter Stickstoffatmosphäre abgepackt. Alternativ kann die Zubereitung am Ende sterilisiert werden, beispiels­ weise durch Erhitzen.
Eine weitere, bevorzugte Ausführungsform gemäß der Er­ findung ist eine wäßrige Zubereitung für die orale Ver­ abreichung. Eine solche Zubereitung kann Ranitidin und/ oder eines oder mehrere seiner physiologisch annehmbaren Salze, gelöst in Wasser, zusammen mit Puffersalzen, ei­ nem Konservierungsmittel und einem Mittel zur Erhöhung der Viskosität enthalten. Gegebenenfalls kann die Zube­ reitung auch andere geeignete Arzneimittel-Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel, wie Süßstoffe, Geschmacks- und/ oder Aromahilfsstoffe, enthalten.
Geeignete Puffersalze für die orale Zubereitung sind Kaliumdihydrogenorthophosphat und Dinatriumhydrogen­ orthophosphat oder Citronensäure und Dinatriumhydrogen­ orthophosphat.
Geeignete Beispiele für Mittel zur Viskositätserhöhung sind Xanthangummi, Sorbit, Glycerin, Saccharose oder ein Cellulosederivat, wie Carboxymethylcellulose oder ein Ether davon, wie Alkyl- und/oder Hydroxyalkylether von Cellulose, z. B. Hydroxypropylmethylcellulose.
Geeignete Konservierungsstoffe sind Alkylhydroxybenzoate, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und/oder Butyl-hydroxyben­ zoate.
Geeignete Süßstoffe sind Saccharinnatrium, Natriumcycla­ mat, Sorbit und Saccharose.
Die Konzentration an Ranitidin in der oralen Zubereitung, ausgedrückt als freie Base, liegt zweckdienlich im Be­ reich von 20 bis 400 mg/10 ml, beispielsweise 20 bis 200 mg/10 ml, insbesondere 150 mg/10 ml Dosis. Die wäßri­ ge Zubereitung für die orale Verabreichung wird zweck­ dienlich hergestellt, indem man eine wäßrige Lösung von Ranitidin und/oder einem oder mehreren seiner Salze zu­ sammen mit anderen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmit­ teln zu einer wäßrigen Lösung oder Dispersion des die Viskosität verbessernden bzw. erhöhenden Mittels zugibt.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden bevorzugt un­ ter Verwendung von Ranitidin in Form seines Hydrochlo­ ridsalzes hergestellt.
Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Zubereitungen. In diesen Beispielen werden die relativen Anteile von Ranitidinhydrochlorid und den Puffersalzen so gewählt, daß jede Zubereitung einen pH-Wert von unge­ fähr 7 aufweist.
Ranitidin-Injektion für intravenöse Verabreichung (25 mg/ml)
Beispiel 1
mg/ml
Ranitidin-hydrochlorid|28
Kaliumdihydrogenorthophosphat 0,96
Dinatriumhydrogenorthophosphat, wasserfrei 2,4
Phenol BP 5
Wasser, geeignet für die Injektion BP bis zu 1 ml
Ranitidin-hydrochlorid, die Puffersalze und das Phenol werden in Wasser für Injektionszwecke gelöst, die Lösung wird mit Stickstoff gespült, durch Filtration sterili­ siert und dann aseptisch in Fläschchen unter Stickstoff­ atmosphäre verpackt und mit einem geeigneten Verschluß versiegelt.
Beispiel 2
mg/ml
Ranitidin-hydrochlorid|28
Kaliumdihydrogenorthophosphat 0,96
Dinatriumhydrogenorthophosphat, wasserfrei 2,4
Natriumchlorid BP 1,6
Wasser, geeignet für die Injektion BP bis zu 1 ml
Eine wäßrige Lösung von Ranitidin-hydrochlorid, den Puf­ fersalzen und Natriumchlorid wird unter Verwendung von Wasser für die Injektion hergestellt. Die Lösung wird mit Stickstoff gespült, durch Filtration sterilisiert und dann aseptisch in Ampullen unter Stickstoffatmosphäre verpackt.
Ranitidin enthaltende, orale, flüssige Zubereitung (150 mg/10 ml)
Beispiel 3
% Gew./Vol.
Ranitidin-hydrochlorid|1,68
Hydroxypropylmethylcellulose q.s.
Parabene (Konservierungsmittel) q.s.
Kaliumdihydrogenorthophosphat 0,095
Dinatriumhydrogenorthophosphat, wasserfrei 0,350
Süßmittel q.s.
Geschmacksstoff q.s.
gereinigtes Wasser BP bis zu 100 ml
Eine Lösung des Ranitidin-hydrochlorids zusammen mit den anderen Trägerstoffen mit Ausnahme von Hydroxypropyl­ cellulose in gereinigtem Wasser wird unter Mischen zu einer Dispersion der Hydroxypropylmethylcellulose in gereinigtem Wasser zugegeben.
Ranitidin-Zubereitungen für intravenöse Infusion
Eine wäßrige Lösung des Ranitidin-hydrochlorids, der Puf­ fersalze und des Natriumchlorids wird unter Verwendung von Wasser für Injektionen hergestellt. Die Lösung wird mit Stickstoff gespült, in Behälter, die für die Verab­ reichung der Lösung durch intravenöse Infusion geeignet sind, abgefüllt und durch Behandlung im Autoklaven ste­ rilisiert.
Wie oben ausgeführt wurde, werden in der GB-PS 1 565 966 wäßrige Ranitidinzubereitungen mit einem pH-Wert von 5,0 beschrieben. Zusätzlich werden Zubereitungen für die Injek­ tion in "The Chemical Use of Ranitidine, Medicine Publis­ hing Foundation Symposium Series 5, Oxford: Medicine Pu­ blishing Formulation 1982, Seiten 18 bis 22) in Form einer einfachen, wäßrigen Lösung aus Ranitidinhydrochlorid bei dem natürlichen pH um 5,5 beschrieben. In dieser Literatur­ stelle wird in dem Absatz, der die Seiten 218 und 219 ver­ bindet, angegeben, daß die Injektion bei ihrem natürlichen pH-Wert am stabilsten ist. Zum Nachweis, daß es vorteilhaft ist, den pH-Wert wäßriger Ranitidinzubereitungen auf einen Wert im Bereich von 6,5 bis 7,5 einzustellen, wurden Ver­ gleichsversuche durchgeführt.
Zur Erläuterung der verbesserten Stabilität einer wäßrigen Formulierung bei höherem pH-Wert wurde berechnet, daß bei 20°C die Zersetzungsgeschwindigkeit des Ranitidins ungefähr um das 10fache schneller ist für eine Lösung mit einem pH- Wert von 5,5 als für eine Lösung mit einem pH-Wert von 7,0.
Diese Zahl errechnet sich aus beschleunigten Temperaturun­ tersuchungen hinsichtlich der Wirkung des pH-Werts auf die Stabilität einer 25 mg/ml-Ranitidinhydrochlorid-Injektion.
Ampullen, die auf pH 5,5 und pH 7,0 gepuffert waren, wurden bei 70°C und 80°C gehalten und für die Analyse in regelmä­ ßigen Intervallen bis zum Zeitpunkt von 15 Tagen entnommen. Alle Proben wurden nacheinander auf dem gleichen Hochlei­ stungs-Flüssigkeits-Chromatographiegerät (HPLC) analysiert, wobei alle analytischen Variablen so wenig wie möglich ge­ ändert wurden. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben, worin der Ranitidingehalt als Prozentgehalt des Anfangswertes angegeben ist.
Tabelle 1
Ranitidingehalt einer Ranitidin-Injektion (25 mg/ml), ausgedrückt als Prozentgehalt des Anfangswertes der Zubereitung bei pH 5,5 und pH 7,0
Die Ergebnisse der Tabelle 1 wurden für jede Temperatur und jeden pH der Gleichung für eine Reaktion erster Ordnung (Gleichung 1) angepaßt, wobei eine Regressionsanalyse ver­ wendet wurde, um die Geschwindigkeitskonstante für die Zer­ setzung bei jeder Temperatur und jedem pH zu erhalten.
ln Ct - ln Co = -kt (Gleichung 1)
worin
Ct = Konzentration von Ranitidin in % zum Zeitpunkt t
Co = Anfangs-Konzentration von Ranitidin
k = Geschwindigkeitskonstante.
Die erhaltenen Geschwindigkeitskonstanten zusammen mit dem assoziierten Korrelationskoeffizienten für die Linie sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2
Geschwindigkeitskonstanten für die Zersetzung von Ranitidin in einer 25 mg/ml-Ranitidin- Injektion
Die Geschwindigkeitskonstanten bei 70°C und 80°C für jeden pH wurden der Arrhenius-Beziehung (Gleichung 2) angepaßt, um die Geschwindigkeitskonstanten bei 20°C und 25°C bei jedem pH zu bestimmen. Die erhaltenen Werte sind in der Tabelle 3 aufgeführt.
worin
kT = Geschwindigkeitskonstante bei der absoluten Temperatur T
A = Frequenzfaktor
E = Aktivierungsenergie
R = Gaskonstante.
Tabelle 3
Geschwindigkeitskonstanten (Tage-1) für die Zersetzung von Ranitidin in einer 25 mg/ml- Ranitidin-Injektion bei pH 5,5 und 7,0 bei 20°C und 25°C
Aus den Geschwindigkeitskonstanten der Tabelle 3 ist er­ kennbar, daß die Zeiten für einen 5%igen Ranitidinverlust bei 20°C und 25°C für Injektionen von pH 5,5 und 7,0 be­ rechnet wurden. Diese Zeiten sind in der Tabelle 4 aufge­ führt. Die Zeit für einen 5%igen Abbau wurde gewählt, da dieser als annehmbare Grenze für den Abbau einer Ranitidin- Injektion am Ende der Lagerungszeit gilt.
Tabelle 4
Zeit für einen 5%igen Ranitidinverlust in einer 25 mg/ml-Ranitidin-Injektion bei pH 5,5 und 7,0 bei 20°C und 25°C
Aus den obigen Berechnungen ist die signifikante Erhöhung in der Lagerungsstabilität erkennbar, wenn der pH einer 25 mg/ml-Ranitidin-Injektion bei normaler Lagerungstempera­ tur von 5,5 auf 7,0 eingestellt wird. Langdauernde Stabili­ tätsuntersuchungen (3 Jahre) mit 25 mg/ml-Ranitidin-Injek­ tionen bei pH 6 und 7 und bei 20°C und 30°C haben gezeigt, daß diese Voraussagen für eine verlängerte Lagerungsbestän­ digkeit bei pH 7 zutreffen.

Claims (5)

1. Pharmazeutische Zubereitung in Form einer wäßrigen Zu­ bereitung von Ranitidin und/oder einem oder mehrerer seiner physiologisch annehmbaren Salze, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Zubereitung einen pH-Wert inner­ halb des Bereiches von 6,5 bis 7,5, insbesondere von 6,8 bis 7,1, besitzt.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert mittels ge­ eigneter Puffersalze , insbesondere Kaliumdihydrogenortho­ phosphat und Dinatriumhydrogenorthophosphat oder Zitronen­ säure und Dinatriumhydrogenorthophosphat, eingestellt worden ist.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer für die Injektion geeigneten Form vorliegt und 10 bis 100 mg/ml Ranitidin, ausgedrückt als freie Base, enthält.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer für die kontinuierliche Infusion geeigneten Form vorliegt und 0,1 bis 2,0 mg/ml Ranitidin, ausgedrückt als freie Base, enthält.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form vorliegt und 20 bis 400 mg Ranitidin, ausgedrückt als freie Base, pro 10-ml- Dosis enthält.
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