KR100412290B1 - 라니티딘 함유 현탁제 조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 라니티딘 함유 현탁제조성물에 관한 것으로,

보다 상세하게는 약리활성물질로 라니티딘염산염, 마그네슘옥사이드, 마그네슘알미늄실리케이트 및 알미늄마그네슘하이드록사이드를 함유하고,인산염완충액과 알카리염으로 안정화시킨 경구투여용 수용성 현탁제형의 층분리가 없는 소화성궤양용제 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

Description

라니티딘 함유 현탁제 조성물 및 그의 제조방법{Composition of suspension containing ranitidine and its manufacturing process}

본 발명은 소화성궤양치료작용을 갖는 라니티딘함유 현탁제 조성물및 그의 제조방법에 관한 것으로, 약리활성물질로 H₂-수용체 길항제인 라니티딘(ranitidine)과 알카리토금속인 마그네슘,알미늄 및 실리콘 성분을 함유하고 인산염완충액과 알카리염으로 안정화시킨 현탁제 조성물 및 그의 제조법에 관한 것이다.

대한민국특허출원 제1987-0014136호에는 라니티딘 및 pH범위가 7.0∼7.3인 1종이상의 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 수용성 제형이 기재되어 있는바,라니티딘 염산염을 단독함유하며 pH값은 7.0으로 완충되어 있고 에탄올,방부제,점증제,감미제 및 향미제를 함유한다.

대한민국 특허출원 제1991-0015760호에는 비스무스와 카르복실산 특히 바람직하게는 시트르산 착물과 라니티딘사이에 형성된 라니티딘 비스무스카르복실레이트를 함유하며, 추가하여 알카리성염인 탄산나트륨 및 중탄산나트륨을 함유한 경구투여용 정제형태의 조성물이 소개되어 있다.

그러나, 상기와 같은 라니티딘 함유제제로는 위통, 속쓰림, 소화불량, 구역등 소화성 궤양 제증상까지는 치료에 한계가 있는바, 최근에는 라니티딘의 위십이장궤양치료의 주효능은 그대로 유지하면서 알카리토금속을 보강하여 상기 제증상까지도 효능이 고려되는 경구투여용 현탁제가 알려져 있으나 (Korea Drug Index, 2001, 제972면 약업신문사발행), 이들 제제는 수용성현탁제중 라니티딘의 불안정 및 심한 층분리와 변색으로 상업화에는 성공하지 못하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 라니티딘 함유 수용성 현탁제로서 라니티딘이 안정하고 층분리가 없는 안정한 현탁제조성물을 제공하고자 하는 것이다.

따라서, 본 발명자는 라니티딘 또는 그의 염산염, 마그네슘옥사이드, 마그네슘 알미늄실리케이트 및 알미늄마그네슘 하이드록사이드를 함유한 경구투여용수용성 현탁제의 제제 연구를 하던중, 각성분별로 완충액 및 알카리염을 사용하여 별도로 제제화하여 최종혼합하였을 때 층분리와 변색이 없는 제제학적으로 안정한 현탁제를 얻을 수 있다는 놀라운 사실을 확인하고 이를 특허로서출원하는 바이다.

도 1은 점증제에 따른 최종제품의 안정성을 나타낸 그래프이다.

본 발명의 라니티딘 함유 현탁제 조성물은, 라니티딘(Ranitidine)또는 그의 염산염(Ranitidine.HCl), 마그네슘옥사이드(Magnesium oxide), 마그네슘알미늄실리케이트(Magnesium aluminium silicate) 및 알미늄마그네슘하이드록사이드(Aluminium magnesium hydroxide)를 유효약리활성물질로 함유하되, 라니티딘 또는 그의 염산염은 인산염완충액으로 안정화시키고, 마그네슘옥사이드, 마그네슘알미늄실리케이트 및 알미늄마그네슘하이드록사이드는 알카리염으로 안정화 시킨후, 얻어진 상기 2가지 용액을 혼합하여 제조된 경구투여용 라니티딘함유 현탁제 조성물이다.

본 발명의 라니티딘 함유 현탁제의 조성물의 제조방법은, 라니티딘 또는 그의 염산염을 인산염완충액 또는 구연산 완충액으로 안정화시켜 라티티딘 현탁액을 제조하고, 마그네슘옥사이드, 마그네슘알미늄실리케이드 및 알미늄마그네슘하이드록사이드의 알카리토금속화합물류는 알카리염과 소디움씨엠씨, 펙틴 및 한천으로 안정화시킨 후, 얻어진 라니티딘 현탁액과 알카리토금속현탁액을 혼합,균질화하여 본 발명의 경구투여용 라니티딘 함유 현탁제 조성물을 제조한다.

본 발명에 있어서, 라니티딘 또는 그의 염산염의 안정한 현탁액을 얻기위해서 완충액을 사용하며, pH 6.5∼7.0의 인산염완충액 및 pH 4.5∼7.0의 인산이수소나트륨 또는 구연산 완충액을 사용하는 것이 바람직하며 최종제형의 pH값이 8.0∼10.5, 더나아가 9.0∼10.0범위내가 되도록 하는 것으로 이 제형중에 존재하는 완충액의 바람직한 함유량은 최종제품의 용적을 기준으로 하여 5%∼20%인데, 특히 바람직하기로는 5∼15%이다.

본 발명에 있어서, 마그네슘옥사이드, 마그네슘알미늄실리케이트 및 알미늄마그네슘하이드록사이드의 알카리토금속화합물류의 안정한 현탁액을 얻기 위해서 사용하는 pH조절용 알카리염에는, 예를들면 탄산염,중탄산염,시트르산염 또는 아세트산염이 있고, 흔히 이들의 알카리금속(예를들면 나트륨 또는 칼륨)염을 사용하는 것이 바람직한데, 적절한 알카리염의 예로는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 아세트산나트륨 및/또는 탄산나트륨이 바람직하고, 보다 바람직한 것은 탄산나트륨이다. 최종제형중에 존재하는 알카리염의 바람직한 함유량은 최종제품의 중량대 중량을 기준으로 하여 0.1∼1.0%인데, 바람직하게는 0.1∼0.5% 범위내이다. 0.1%이하에서는 상층부분의 분리가 일어나기 시작하고, 1.0%이상 에서는 심한 층분리가 예상된다.

본 발명조성물은 수용성 현탁제형을 형성하는데 필요한 허용가능한 1종이상의 의약부형제를 함유하며, 방부제, 교미제, 감미제, 착향제, 점증제 또는 현탁화제를 함유할 수 있다.

본 발명의 적합한 교미제의 예로서는 염화나트륨, 글리세린, 만니톨 또는 덱스트로스를 들수 있고, 적합한 감미제의 예로서는 솔비톨, 슈크로스, 사카린나트륨 또는 아스파탐을 들 수 있다. 적합한 점증제 및 현탁화제의 예로서는 펙틴, 한천, 트라가칸트, 크산탄검, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC)와 같은 셀룰로오스 유도체 및 그의 염을 들 수 있다.

경구제형 중에서 라니티딘의 양은 편리하기로는 복용량 15 ml 당 20∼300 mg 범위, 예를들면 15 ml 당 20∼150 mg, 특히 15 ml당 63 mg이다. 마그네슘옥사이드의 양은 편리하기로는 복용량 15 ml 당 50∼400 mg 범위, 예를들면, 15 ml 당 50∼300 mg, 특히 15 ml 당 100 mg 이다.

마그네슘 알미늄 실리케이트의 양은 편리하게는 복용량 15 ml 당 100∼600 mg범위, 예를들면 15 ml 당 100∼400 mg, 특히 15 ml 당 250 mg이다.

알미늄 마그네슘 하이드록사이드의 양은 편리히기로는 복용량 15 ml당 100∼500 mg 범위, 예를들면 15 ml 당 100∼400 mg, 특히 15 ml 당 200 mg이다.

이 제형중에 존재하는 에탄올의 양은 생성된 제형이 향상된 안정성을 갖도록 하는 양이다.

조성물 중의 에탄올의 바람직한 함유량은 최종 제형의 중량/용적을 기준으로 해서 1%∼10%인데, 특히 바람직하기로는 1%∼5%이다.

이 제형중에 존재하는 소디움씨엠씨, 펙틴 및 한천의 양은 생성된 제형중 비검(마그네슘 알미늄 실리케이트)의 침전을 방지하는 양이다. 조성물 중의 소디움씨엠씨와 펙틴 및 한천의 바람직한 함유량은 최종제형의 중량/용적을 기준으로 해서 0.1%∼5%인데, 특히 바람직하기로는 0.1%∼2%이다.

이 제형중의 점증제의 양은 400∼3,000센티포아즈 범위 내의 점도를 갖는 용액을 얻기에 충분한 것이 바람직하다. 더욱 바람직하기로는 1,000∼2,500센티포아즈, 특히 1,500∼2,500 센티포아즈 범위의 점도를 갖기에 충분한 양이다.

본 발명의 라니티딘함유현탁제 조성물은 성인기준 1일 2회, 1회 1포 현탁액(15ml)를 복용한다.

이하, 본 발명의 실험예 및 제제예를 들어 더욱 구체적으로 설명한다.

실험보조예 1

완충액에 따른 제품 pH 변화와 안정성

실험방법 : 하기 실시예 1 처방중 인산염완충액 및 구연산완충액으로 완충된제품의 pH변화와 성상, 층분리여부등을 확인하였다.

제품조성은 라니티딘염산염, 마그네슘옥사이드, 마그네슘알미늄실리케이트, 알미늄마그네슘하이드록사이드의 유효약리활성물질과 방부제, 교미제, 감미제, 착향제, 알카리염 완충액, 점증제 및 현탁화제의 의약부형제로 되었다.

실험결과 : 하기 표 1에서 볼수 있는 바와같이, 최종제품의 pH값이 9.0∼10.0가 되도록 하는 것이 층분리를 방지할 수 있는 바람직한 범위임을 알 수 있다.

표1. 완충액에 따른 제품 pH변화와 안정성

실험보조예 2

인산이 제품의 안정성에 미치는 영향

실험보조예 1과 같이 실시하되 인산완충액 대신 인산을 사용하여 pH를 조절했을 경우로서, 완충액을 사용했을 경우와 비교해서 안정성이 좋지않은 결과를 나타냈다.

따라서 본 발명의 제제를 위해서는 인산완충액(약전)을 사용하는 것이 추천된다.

표2. 제품 pH에 따른 제품의 안정성(pH조절제 : 인산)

실험보조예 3

알카리염에 따른 제품의 안정성

실험방법 : 하기실시예 1처방중 알카리염을 함량에 따라 비검현탁액에 첨가하여 최종 현탁액의 층분리 현상을 보았다.

실험결과 : 하기표 3에서 볼수 있는 바와같이, 본 발명의 알카리토금속화합물첨가 현탁액중 농도는 0.1∼0.5% 범위내에서 탄산나트륨, 중탄산나트륨,아세트산나트륨을 사용하는 것임을 알 수 있다.

표3. 알카리성 염에 따른 제품의 안정성

* 양호 : 30일경과 후 염에 따른 현탁화 지속

* 보통 : 〃 약간의 상층부분의 분리

* 불량 : 상부와 하부가 분리된 상태

*아주불량: 〃 심하게 층분리가 된 상태

실험보조예 4

점증제의 양에 따른 점도변화

실험방법 : 하기실시예 1처방중 점증제 목적으로 사용되는 소디움씨엠씨, 산탄검, 펙틴 및 한천의 양을 가감하여 최종현탁액의 점도를 측정하였다.

실험결과 : 도1에서 볼수 있는 바와같이, 점증제의 량은 0.1∼2% 범위내이고, 최종제품의 가장 적절한 점도는 1,500∼2,500 센티포아즈임을 알 수 있다.

실시예1

처방 1.(라니티딘염산염현탁액의 제조)

라니티딘 염산염 420 mg

에탄올 1.75 ml

인산염완충액(pH6.8) 11,000 mg

히드록시메칠셀룰로오스#2910 125 mg

파라옥시안식향산메칠 20 mg

파라옥시안식향산프로필 5 mg

염화나트륨 200 mg

D-소르비톨 3,750 mg

백당 3,000 mg

오렌지에센스 충분량

물 20 ml까지

인산염 완충액(pH6.8)은 대한약전에 명시된 대로 조제한다.

인산염 완충액에 점증제를 넣어 하루밤 방치하여 팽윤시킨다음 라니티딘 염산염을 넣어 용해시키고 별도로 알콜에 용해시킨 방부제, 교미제, 감미제, 착향제를 넣어 용해시키고 물로 20 ml까지 채운다.

본 제제의 pH는 5.3∼6이고 점도는 5센티포아즈이다.

처방 2.(알카리토금속현탁액의 제조)

마그네슘 옥사이드 666.6mg

마그네슘알미늄실리케이트 1666.6mg

알미늄마그네슘하이드록사이드 1333.3mg

소디움씨엠씨 325mg

산탄검 175mg

펙틴 575mg

한천 325mg

탄산나트륨 150mg

D-소르비톨 15,000mg

백당 17,000mg

물 80ml까지

물에 마그네슘 옥사이드와 마그네슘 알미늄 실리케이트, 알미늄 마그네슘 하이드록사이드를 첨가한 후 콜로이드밀로 밀링한다. 다음 교반하면서 점증제를 천천히 첨가하여 점도를 천천히 높인 후 탄산나트륨, 소디움씨엠씨, 감미제를 첨가, 교반 후 물로 80ml까지 채운다.

본 제제의 pH는 10∼10.5 이고 점도는 2,500∼3000센티포아즈이다.

(혼합)

최종적으로 상기 처방 1의 현탁액과 처방 2의 현탁액을 혼합, 균질화하여 경구 투여용 수용성현탁제형 100 ml를 얻었다. 최종제형의 pH 9.0∼10.0이고, 점도는 1,500∼2,500센티포아즈인 제형을 1포에 15 ml씩 충전, 밀봉한다.

실험예1

제제의 안정성 시험

실험조건 : 실시예1에 따라 제조된 제품을 갖고 식품의약품안정청고시 제2000-7호에 의거 가속시험 기준에 따라 안정성 시험을 실시하였다.

시험방법 : 경시변화에 따른 성상 및 함량시험을 하였다.

시험결과 : 하기 표4와 같이, 층분리가 전혀 없이 매우 안정한 제제임을 알 수 있었다.

표4. 제제의 안정성

보존조건 : 40±2℃/상대습도 75±5%

본 발명에 따른 라티티딘염산염은 인산염완충액으로 마그네슘옥사이드, 마그네슘알미늄실리케이트 및 알미늄마그네슘 하이드록사이드의 알카리 토금속화합물류는 알카리염으로 각각 안정화시켜 혼합하여 제조된 본 발명의 라니티딘함유 경구용 현탁제 조성물은 층분리가 전혀 없는 안정한 제제로서, 산업적으로 매우 유용한 발명이다.

Claims (6)

1. 라니티딘 또는 그의 염산염을 pH 6.5∼7.0의 인산염완충액으로 라니티딘 현탁액을 제조하고, 마그네슘옥사이드, 마그네슘알미늄실리케이트 및 알미늄 마그네슘하이드록사이드를 최종제품의 중량기준으로 0.1∼0.5 중량%의 알카리염과 소디움씨엠씨, 펙틴 및 한천으로 알카리토금속 현탁액을 제조한후, 상기 2종의 현탁액을 혼합,균질화시키고, 1종이상의 부형제를 가하여 제조된 pH9.0∼10.0, 점도 1,500∼2,500 센티포아즈의 경구투여용 라니티딘 함유 현탁제 조성물.
2. 제1항에 있어서, 알카리염으로 탄산나트륨,중탄산나트륨 또는 아세트산나트륨중에서 선택,함유한 경구투여용 라니티딘 함유 현탁제 조성물.
3. 제1항에 있어서, 1종이상의 부형제로, 방부제,교미제,감미제,착향제,점증제 또는 현탁화제를 함유한 경구투여용 라니티딘 함유 현탁제 조성물.
4. 라니티딘 또는 그의 염산염을 pH6.5∼7.0의 인산염완충액으로 라니티딘 현탁액을 제조하고, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘알미늄, 실리게이트 및 알미늄마그네슘 하이드록사이드를 최종제품의 중량기준으로 0.1∼0.5중량%의 알카리염과 소디움씨엠씨, 펙틴 및 한천으로 알카리토금속 현탁액을 제조한후, 상기 2종의 현탁액을 혼합,균질화하고, 1종이상의 부형제를 가하여 제조함을 특징으로 하는 pH9.0∼10.0, 점도 1,500∼2,500 센티포아즈의 경구투여용 라니티딘함유 현탁제 조성물의 제조방법.
5. 제4항에 있어서, 알카리염으로 탄산나트륨, 중탄산나트륨 또는 아세트산 나트륨중에서 선택함유한 경구투여용 라니티딘함유 현탁제조성물의 제조방법.
6. 제4항에 있어서, 1종이상의 부형제로, 방부제,교미제,감미제,착향제,점증제 또는 현탁화제를 함유한 경구투여용 라니티딘 함유 현탁제 조성물의 제조방법.