SK279526B6 - Farmaceutický prostriedok na riadenie vylučovania - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutického výrobku, ktorý obsahuje ako aktívnu zložku antagonistu H₂ histamínových receptorov, ranitidín.

Doterajší stav techniky

Ranitidín [N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etyl]-N'-metyl-2-nitro-I,l-eténdiamín] a jeho fyziologicky prijateľné soli sú opísané v britskom patentovom spise i. 1565966. V tomto spise sú odkazy na tekuté prostriedky na perorálne a parenterálne podanie, je tu tiež opis prostriedku s vodným základom na intravenózne podanie a iný prostriedok na orálne podanie v podobe sirupu. Oba tieto prostriedky majú dostatočné množstvo kyseliny chlorovodíkovej a tak je pH 5,0. Okrem toho injekčný prostriedok opisuje Padfield a spol. (The Chemical Use of Ranitidine, Medicíne Publishing Foundation Symposium Šerieš 5, Oxford: Medicíne Publishing Formulation 1982, str. 18 až 22) v podobe jednoduchého vodného roztoku ranitidín hydrochloridu pri jeho prirodzenom pH, to znamená približne 5,5. Hoci tieto prostriedky, ktoré obsahujú ranitidín alebo jeho fyziologicky prijateľné soli sú terapeuticky účinné majú jednu veľkú nevýhodu v tom, že ich možno skladovať len pomerne krátky čas, pretože ranitidín sa rozkladá.

Teraz bolo urobené prekvapujúce zistenie, že vodný prípravok obsahujúci ranitidín alebo jeho fyziologicky prijateľné soli môže mať výrazne predĺžený čas skladovania, ak je upravené pH v rozsahu 6,5 až 7,5.

Podstata vynálezu

Vynález opisuje farmaceutický prostriedok, ktorý je vodným prostriedkom, ktorý obsahuje ranitidín alebo jeho fyziologicky prijateľné soli a má pH v rozsahu 6,5 až 7,5. Prostriedok je pripravený s použitím jednotlivých zložiek v takej čistote, ako je to požadované na podanie pacientom.

Vodný prostriedok s ranitidínom v tomto vynáleze je oveľa stabilnejší v porovnaní s prostriedkom s nízkym pH. Tak napríklad, injekčný roztok ranitidín hydrochloridu pufrovaný fosfátovými puframi na primerané pH (obsah ranitidín hydrochloridu 25 mg/ml) je pri skladovaní za teploty 20 °C rozkladaný pri pH 5,5, desaťkrát rýchlejšie, než pri pH 7,0.

Zvyčajne je pH prostriedku upravené pri výrobe tak, aby bolo medzi 6,5 až 7,5 s použitím vhodných solí, napríklad dihydrogénortofosforečnanu draselného a hydrogénortofosforečnanu sodného alebo kyseliny citrónovej a hydrogénortofosforečnanu sodného.

Najvýhodnejšie prostriedky vo vynáleze boli tie, ktoré mali pH v rozsahu 6,7 až 7,3, napríklad 6,8 až 7,1.

Výhodné uskutočnenie vynálezu je vodný prostriedok na parenterálne podanie. Takýto prostriedok obsahuje vodu pre injekcie, v ktorej je rozpustený ranitidín alebo jedna, alebo viac jeho fyziologicky prijateľných soli a vhodný pufer. Tonicita roztoku je upravovaná vhodnými pomocnými látkami, ako napríklad chloridom sodným. Prípravok môže tiež obsahovať antimikrobiálny konzervačný prostriedok, napríklad fenol.

Vhodná koncentrácia ranitidínu v prostriedkoch vhodných pre injekcie, napríklad intravenózne alebo intramuskuláme, je zvyčajne v rozmedzí 10 až 100 mg/ml, napríklad 25/ml, vyjadrené ako voľná báza. Ak je potrebné, roztok je možné pripraviť tesne pred použitím pridaním izotonického soľného roztoku alebo roztoku glukózy. Pre roztoky vhodné na infúziu je koncentrácia ranitidínu medzi 0,1 až 2,0 mg/ml, najlepšie 0,5 až 1,0 mg/ml voľnej bázy. Roztoky pre kontinuálnu infúziu sú v balení po 50 až 100 ml, alebo môžu byť v koncentrovanejšej podobe, napríklad 10 až 100 mg/ml, napríklad 25 mg/ml s následným zriedením pred použitím pomocou izotonického fyziologického roztoku alebo roztoku glukózy.

Vodné prostriedky na parenterálne použitie sú zvyčajne pripravované rozpustením ranitidínu alebo jeho fyziologicky prijateľných solí a pomocných látok vo vode pre injekcie. Roztok, ktorý je bežne postrekovaný inertnými plynmi ako je dusík, je sterilizovaný pomocou filtrácie a potom asepticky balený do vhodných nádob, napríklad ampúl, fľaštičiek, prepravníkov na infúziu a to v dusíkovej atmosfére. Prípadne je možné prostriedok sterilizovať tepelne, napríklad zahriatím.

Ďalšie vhodné uskutočnenie vynálezu, je vodný prostriedok na perorálne podanie. Tento prostriedok obsahuje ranitidín alebo jeho fyziologicky prijateľné soli rozpustené vo vode, spolu s puframi, konzervačnými prostriedkami a viskozitu zvyšujúcimi látkami. Prostriedok môže prípadne obsahovať ďalšie pomocné látky, ako sú sladidlá, arómy a aromatické látky.

Ako pufre na perorálne použitie roztokov je možné použiť dihydrogénortofosforečnan draselný a hydrogénortofosforečnan sodný alebo kyselinu citrónovú a hydrogénortofosforečnan sodný.

Medzi látky, ktoré sú vhodné na zvýšenie viskozity patrí xantánovú guma, sorbitol, glycerol, sacharóza alebo deriváty celulózy ako je karboxymetylcelulóza alebo jej éter ako je alkyl alebo hydroxyalkyléter celulózy, napríklad hydroxypropylmetylcelulóza.

Medzi vhodné konzervačné prostriedky patrí alkyl hydroxybenzoáty ako je metyl, etyl, propyl alebo butyl hydroxybenzoát.

Medzi vhodné sladidlá patrí sacharín sodný, cyklamát sodný, sorbitol a sacharóza.

Koncentrácia ranitidínu ako voľnej bázy na perorálne podanie je zvyčajne v rozmedzí od 20 do 400 mg na 10 ml, napríklad 20 až 200 mg na 10 ml, výhodnejšie 150 mg na 10 ml balenie.

Vodný prostriedok na perorálne použitie je zvyčajne pripravovaný pridaním vodného roztoku ranitidínu alebo jeho fyziologicky prijateľných solí s pomocnými prostriedkami do vodného roztoku alebo disperzie látky zvyšujúcej viskozitu.

Vodný prostriedok v tomto vynáleze používa pri príprave ranitidín vo forme hydrochloridu.

Názorné príklady prostriedkov použitých vo vynáleze nasledujú ďalej. V týchto príkladoch je pomer ranitidín hydrochloridu a pufrov taký, aby každý výsledný prostriedok mal pH približne 7.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Ranitidínové injekcie na intravenózne podanie (25 mg/ml)

Príklad 1mg/ml

Ranitidín hydrochlorid28

Dihydrogénortofosforečnan draselný0,96

Hydrogénortofosforečnan sodný bezvodý 2,4 Fenol BP5

Voda pre injekcie1 ml

Ranitidín hydrochlorid, pufre a fenol boli rozpustené vo vode pre injekcie. Roztok bol postrekovaný dusíkom, steri2

lizovaný filtráciou a potom aseptický balený do ampúl v dusíkovej atmosfére a zatavený.
Príklad 2	mg/ml
Ranitidín hydrochlorid	28
Dihydrogénortofosforečnan draselný	0,96
Hydrogénortofosforečnan sodný bezvodý	2,4
Chlorid sodný BP	1,6
Voda pre injekcie	1 ml

Vodný roztok ranitidín hydrochloridu, pufra a chloridu sodného bol pripravený s použitím vody pre injekcie. Roztok bol postrekovaný dusíkom, sterilizovaný a potom aseptický balený do ampúl v dusíkovej atmosfére.

Ranitidínový vodný prostriedok na perorálne použitie (150 mg/10 ml)

Príklad 3 g/100 ml

Ranitidín hydrochlorid Hydroxypropylmetylcelulóza Parabens (konzervačné činidlo) Dihydrogénortofosforečnan draselný

1,68 podľa potreby podľa potreby 0,095 génortofosforečnan draselný a hydrogénortofosforečnan sodný alebo kyselina citrónová a ortofosforečnan disodný.

6. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že je vo forme vhodnej na parenterálne podanie.

7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyzná í u j ú c i sa tým, že je vo forme vhodnej na injekcie a obsahuje 10 až 100 mg ranitidínu na ml, vyjadrené ako voľná báza.

8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že je vo forme vhodnej na kontinuálnu infúziu a obsahuje 0,1 až 2,0 mg ranitidínu na ml, vyjadrené ako voľná báza.

9. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že je vo forme vhodnej na perorálne podanie s obsahom 20 až 400 mg ranitidínu na 10 ml, vyjadrené ako voľná báza.

10. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ranitidín vo forme hydrochloridu.

Hydrogénortofosforečnan sodný bezvodý 0,350

Sladidlo podľa potreby

Aromatická látka

Purifikovaná voda BP do podľa potreby

100 ml

Roztok ranitidín hydrochloridu spolu s ostatnými pomocnými látkami okrem hydroxypropylmetylcelulózy v purifikovanej vode bol za miešania pridaný k disperzii hydroxypropylmetylcelulózy v purifikovanej vode.

Ranitidínový prostriedok na intravenóznu inľúziu

Koniec dokumentu

	Príklad 4	Príklad 5
	pre objem	pre objem
	50 ml	100 ml
	mg/ml	mg/ml
Ranitidín hydrochlorid	1,12	0,56
Kyselina citrónová BP	0,3	0,3
Hydrogénortofosforečnan
sodný bezvodý	1,8	1,8
Chlorid sodný	4,5	4,5

Voda pre injekcie BP do 50,0 ml do 100,0 ml

Vodný roztok ranitidín hydrochloridu, pufra a chloridu sodného bol pripravený za pomoci vody pre injekcie. Roztok bol postrekovaný dusíkom, naplnený do prepravníkov vhodných na intravenóznu infúziu a sterilizovaný v autokláve.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický prostriedok na riadenie vylučovania žalúdočných kyselín a príbuzných indikácií, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z vodného roztoku s obsahom ranitidínu alebo jeho fyziologicky prijateľných solí, s pH v rozmedzí 6,5 až 7,5.
2. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že má pH v rozmedzí 6,7 až 7,3.
3. 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že má pH v rozmedzí 6,8 až 7,1.
4. 4. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že obsahuje pufer na úpravu pH.
5. 5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že pufrom sú dihydro