CH656308A5 - Compositions pharmaceutiques contenant du salbutamol. - Google Patents
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Description
La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique comprenant comme principe actif le ß-stimulant salbutamol.
Le salbutamol [(a1-tert.-butylaminométhyl-4-hydroxy-m-xylène-cs',a3-diol)] et ses sels physiologiquement acceptables sont décrits dans l'exposé d'invention britannique GB 1 200 886. Dans cet exposé, on fait référence aux compositions pharmaceutiques comprenant du salbutamol et on trouve une description de préparations solides et liquides à usage oral et intraveineux.
Les préparations liquides de salbutamol et/ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables sont normalement à base aqueuse et, pour l'usage oral, les préparations contiennent du saccharose ou du sorbitol qui agissent à la fois comme agent édulcorant et comme agent épaississant.
De telles compositions pharmaceutiques ont été mises sur le marché avec succès. Cependant, il est connu que la présence d'une substance telle que le saccharose, le sorbitol ou le glycérol dans des compositions aqueuses de salbutamol ou d'un de ses sels physiologiquement actifs conduit à accélérer la détérioration de la stabilité du salbutamol dans la composition.
On a maintenant trouvé, de façon surprenante, que la stabilité du salbutamol dans des formulations aqueuses peut être significati-vement augmentée par la présence d'un dérivé de cellulose qui forme une dispersion colloïdale dans l'eau.
La présente invention concerne donc une composition pharmaceutique améliorée qui comprend une dispersion aqueuse d'un ou plusieurs dérivés de cellulose contenant du salbutamol et/ou un ou plusieurs de ses sels physiologiquement acceptables. 5 De préférence, la composition pharmaceutique selon l'invention est formulée comme préparation liquide pour administration orale, dans laquelle le dérivé de cellulose est avantageusement utilisé comme agent épaississant.
Les dérivés de cellulose convenables sont ceux qui forment une io dispersion dans l'eau optiquement transparente ou opalescente, de préférence une dispersion colloïdale optiquement transparente.
Des dérivés de cellulose préférés comprennent les dérivés non ioniques tels que les alkyl et/ou hydroxyalkyl éthers de cellulose, particulièrement les C|4 alkyl et/ou hydroxy CM alkyléthers de cellulose, 15 par exemple l'éthyl cellulose, la méthyl cellulose, l'êthylméthyl cellulose, l'hydroxyméthyl cellulose, l'hydroxyéthyl cellulose, l'hydroxypropyl cellulose, l'hydroxyéthyl méthylcellulose, l'hydroxypropyl méthylcellulose et l'hydroxyéthyl éthylcellulose.
Des dérivés de cellulose convenables, ioniques, comprennent la 20 carboxyméthylcellulose et ses sels, tels que les sels de calcium ou de sodium.
Les dérivés de cellulose plus particulièrement préférés sont l'hydroxyéthyl cellulose et surtout l'hydroxypropyl méthylcellulose.
Un des sels préférés du salbutamol pour l'usage dans la composi-25 tion pharmaceutique selon la présente invention est le sulfate.
La quantité totale de dérivés de cellulose dispersibles présents dans la composition pharmaceutique est telle que la dispersion colloïdale résultante présente l'augmentation de stabilité désirée et a une viscosité adaptée au mode d'administration visé. De préférence, 30 les compositions pharmaceutiques contiennent au moins 0,1% en poids de dérivés de cellulose.
Pour les préparations liquides destinées à l'administration orale, la quantité totale de dérivés de cellulose sera déterminée principalement par le désir d'obtenir une solution avec une viscosité convena-35 ble, de préférence comprise entre 5 x 10"3 et 10 Pa • s, et mieux encore entre 10 '" et 10"' Pa • s.
La concentration du salbutamol ou de ses sels dans la formulation peut être ajustée en fonction de l'utilisation que l'on désire faire de la composition et/ou des besoins du patient. Par exemple, pour
49 un usage oral, la concentration présente, typiquement, un équivalent en salbutamol de 1 à 4 mg, de préférence 2 mg, exprimé comme salbutamol base libre, par 5 ml de liquide.
De préférence, le pH de la composition pharmaceutique est compris entre 2,5 et 7, plus particulièrement 3,5, résultat que l'on 45 obtient aisément en utilisant un tampon. Pour des compositions orales, on peut choisir les tampons parmi les tampons de citrate de sodium/acide citrique.
La composition pharmaceutique selon l'invention peut également contenir un agent de préservation antimicrobien, tel que l'acide
50 benzoïque ou un de ses sels qui génère l'acide in situ, ou un hydroxy-benzoate de méthyle, éthyle, propyle ou butyle. Pour un usage oral, la composition comprend également, de préférence, un agent aromatisant ou édulcorant tel que la saccharine sodium ou un cyclamate de sodium ainsi qu'un agent colorant.
55 Pour la préparation de la composition pharmaceutique, on peut disperser un ou plusieurs dérivés de cellulose dans l'eau, puis ajouter ou mélanger le salbutamol ou l'un de ses sels physiologiquement actifs, convenablement dissous dans l'eau, avec, si désiré, les constituants optionnels de la composition.
60 La présente invention est illustrée par les exemples de formulations donnés ci-après, exprimées pour une dose de 5 ml d'administration orale:
fj5 Exemple I :
Sulfate de salbutamol 2,40 mg
Hvdroxyéthyl cellulose 22,5 mg
Eau distillée à 5 ml
3
656 308
Pour préparer la formulation, l'hydroxyéthyl cellulose est dispersée dans l'eau, puis mélangée avec une solution de sulfate de salbutamol dans l'eau.
Exemple 2:
Sulfate de salbutamol 2,40 mg
Dihydrate de citrate de sodium 9,60 mg
Monohydrate d'acide citrique 15,15 mg
Natrosol250H . 15,0 mg
Eau distillée à 5,0 ml
Pour préparer la formulation, l'hydroxyéthyl cellulose est dispersée dans l'eau, puis mélangée avec une solution de salbutamol et des sels tampons dans l'eau.
Exemple 3:
Sulfate de salbutamol 2,40 mg
Dihydrate de citrate de sodium 9,60 mg
Monohydrate d'acide citrique 15,25 mg
Hydroxypropyl méthylcellulose viscosité type 4000 22,5 mg
Eau distillée à 5 ml
5 Exemple 4:
Sulfate de salbutamol B.P. 2,40 mg
Citrate de sodium B.P. 7,5 mg
Monohydrate d'acide citrique B.P. 25,0 mg Hydroxypropyl méthylcellulose io viscosité type 4000 22,5 mg
Benzoate de sodium B.P. 10,0 mg
Saccharine sodium B.P. 2,5 mg
Agent aromatisant qs„
Eau purifiée à 5 ml
15 Pour préparer les formulations des exemples 3 et 4, l'hydroxypropyl méthylcellulose est dispersée dans de l'eau chaude, refroidie, puis mélangée avec une solution aqueuse contenant du sulfate de salbutamol et les autres composants de la formulation.
R
Claims (11)
- 6563082REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une dispersion aqueuse d'un ou plusieurs dérivés de cellulose contenant du salbutamol et/ou un ou plusieurs de ses sels physiolo-giquement acceptables.
- 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend au total au moins 0,1 % en poids d'un ou plusieurs dérivés de cellulose.
- 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle le dérivé de cellulose est un alkyl et/ou hydroxyalkyl éther.
- 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que les dérivés de cellulose sont choisis dans le groupe comprenant l'éthyl cellulose, la méthyl cellulose, l'éthylmé-thyl cellulose, l'hydroxyméthyl cellulose, l'hydroxyéthyl cellulose, l'hydroxypropyl cellulose, l'hydroxyéthyl méthylcellulose, l'hydroxy-propyl méthylcellulose, l'hydroxyéthyl éthylcellulose, la carboxymé-thylcellulose et les sels de carboxyméthylcellulose.
- 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que le dérivé de cellulose est l'hydroxypropyl méthylcellulose.
- 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle est formulée comme liquide pour l'administration orale.
- 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs dérivés de cellulose en quantité totale conférant à la préparation liquide une viscosité comprise entre 5 x 10~3 et 10 Pa • s.
- 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce que la viscosité est comprise entre 10~2 et 10~' Pa • s.
- 9. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisée en ce qu'elle contient du salbutamol et/ou un ou plusieurs de ses sels physiologiquement acceptables dans une concentration comprise entre 1 et 4 mg exprimée comme salbutamol base libre pour 5 ml de liquide.
- 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce que la concentration est de 2 mg exprimée comme salbutamol base libre pour 5 ml de liquide.
- 11. Composition pharmaceutique selon la-revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que son pH est de 3,5.
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