LU84828A1 - Compositions pharmaceutiques - Google Patents

Description

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Compositions pharmaceutiques.

, La présente invention concerne une composi tion pharmaceutique contenant, comme ingrédient actif, le salbutamol ß-stimulant.

S Le salbutamol [(a —tert-butylaminométhyl)-4— hydroxy—m-xylène-a ,o£ — diol)] et ses sels physiologiquement acceptables sont décrits dans le brevet britannique n° 1.200.886. Dans cette spécification, il est fait référence à des compositions pharmaceutiques 10 contenant du salbutamol et l’on donne une description m de préparations solides et liquides pour une utilisation par voie orale et par voie intraveineuse.

Les préparations liquides de salbutamol et/ou

Id’un de ses sels physiologiquement acceptables sont 15 avantageusement à base d’eau et, pour une utilisation par voie orale, ces préparations contiennent du sucrose ou du sorbitol qui agit à la fois comme agent édulcorant et comme agent épaississant.

|j Ces compositions pharmaceutiques ont rencontré I 20 du succès dans le commerce. Toutefois, on sait que p la présence d’une substance telle que le sucrose, le } sorbitol ou le glycérol dans des compositions aqueuses i de salbutamol ou d’un de ses sels physiologiquement I acceptables est -associée à une détérioration accélérée % ! 25 de la stabilité du salbutamol dans la composition.

; ; - A présent, de façon étonnante, la Demanderesse ^ a trouvé que l’on pouvait améliorer nettement la sta- I bilité du salbutamol dans des formulations aqueuses par la présence d’un dérivé de cellulose formant une 30 dispersion colloïdale dans l’eau.

Dès lors, la présente invention fournit une 1 composition pharmaceutique améliorée comprenant une dispersion aqueuse d’un ou de plusieurs dérivés ce la cellulose,contenant du salbutamol et/ou un ou plu— r 35 sieurs de ses sels phvsxoloffiauement acceptables.

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Suivant une forme de réalisation préférée de 3 · l'invention, la composition pharmaceutique est formu lée sous forme d'une préparation liquide appropriée pour une administration par voie orale, préparation 5 dans laquelle on utilise avantageusement le dérivé de la cellulose comme agent épaississant.

Des dérivés de cellulose appropriés sont ceux formant une dispersion optiquement transparente ou opalescente dans l'eau, de préférence, une dispersion 10 colloïdale optiquement transparente.

Parmi les dérivés préférés de la cellulose, il y a les dérivés non ioniques tels que les éthers i alkyliques et/ou hvdroxy—alkyliques de la cellulose, ! en particulier, les éthers alkyliques en C^ —et/ou 15 les éthers hydroxyalkyliques en C^—de la cellulose, par exemple, l'éthyl-cellulose, la méthvl-cellulose, 11éthyl-méthyl-cellulose, 1'hydroxyméthyl-cellulose, 1'hydroxyéthyl-cellulose, l'hydroxypropyl-cellulose, l'hydroxy éthyl-méthyl-cellulose, l'hydroxypr-opyl-20 méthyl-cellulose et l'hydroxyéthyléthyl-cellulose.

Parmi les dérivés ioniques appropriés de la f cellulose, il y a la carboxyméthyl—cellulose et ses sels tels que ses sels de calcium ou de sodium, i - Des dérivés particulièrement préférés de la 25 cellulose sont 1'hydroxyéthyl-cellulose et, plus spécialement , 1'hydroxypropyl-méthyl-cellulose.

tin sel préféré de salbutamol que l'on utilise dans la composition pharmaceutique suivant l'invention, est le sulfate.

30 La quantité totale des dérives dispersables de la cellulose qui sont présents dans la composition pharmaceutique suivant l'invention, est calculée de telle sorte que la dispersion colloïdale obt errje ait la stabilité améliorée désirée, ainsi qu'une vis-35 cosité appropriée oour son mode d'administration pro- / 3 posé. De préférence, la composition pharmaceutique » contient au moins 031% en poids/volume des dérivés de la cellulose.

Pour des préparations liquides appropriées pour 5 une administration par voie orale, la quantité totale des dérivés de la cellulose sera déterminée principalement par le fait qu’il convient d’obtenir une solution ayant une viscosité appropriée pour une administration par voie orale et se situant, de préférence, 10 dans l’intervalle de 5 à 10.000 centipoises, mieux encore, dans l1intervalle de 10 à 100 centipoises.

La concentration du salbutamol ou de ses sels dans la formulation peut être réglée pour l’adapter à l’utilisation à laquelle la formulation est destinée, 15 et/ou selon les conditions qu’exige le patient. Par exemple, pour une utilisation par voie orale, la concentration est avantageusement égale à 1—4 mg, de préférence, à 2 mg de salbutamol (exprimé en base libre de salbutamol) pour 5 ml du liquide.

20 De préférence, le pH de la composition phar maceutique se situe dans l’intervalle allant de 2,5 à 7 et ü est plus particulièrement de 3*53 ce pH étant avantageusement obtenu en utilisant un tampon.

- Pour des compositions destinées à une administration 25 par voie orale, parmi les tampons appropriés, il y a un tampon de citrate ce sodium/acide citrique.

La composition pharmaceutique suivant l’invention peut également contenir un agent de conservation antimicrobien tel que 1 ’acide benzoi'cue ou un 30 de ses sels engendrant l’acide in situ, ou encore un hydroxybenzoate de méthyle, d’éthyle, de propyle ou de butyle. Pour une utilisation par voie orale, de préférence, la composition contient également un agent aromatisant, un agent édulcorant r-el que la saccharine 35 de sodium ou le cvclamate de sodium et/ou un agent / ; 4 colorant.

* On peut préparer la composition pharmaceutique suivant l’invention en dispersant un ou plusieurs dérivés de la cellulose dans l’eau, puis en ajoutant 5 ou en mélangeant la dispersion obtenue respectivement à ou avec le salbutamol ou un de ses sels physiologiquement acceptables, avantageusement dissous dans l’eau, conjointement avec l’un ou l’autre composant facultatif de la composition.

10 On donnera ci-après, à titre d'1 illustration, des exemples de formulations (exprimées sous forme d’une dose de 5 ml pour administration par voie orale) suivant l’invention :

Exemple 1 15 Sulfate de salbutamol 2,40 mg

Hydroxyéthyl-cellulose ("Natrosol 250H”) 22,5 mg * Eau distillée, pour compléter à 5 ml

Pour préparer cette formulation, on disperse 11hydroxyéthyl-cellulose dans l’eau, puis on la mélange 20 avec une solution de sulfate de salbutamol dans l’eau. Exemple 2

Sulfate de salbutamol - 2,40 mg

Citrate de sodium à deux molécules d’eau 9,60 mg

Acide citrique à une molécule d’eau 15,15 mg 25 "Natrosol 250H” 15,0 mg

Eau distillée, pour compléter à 5,0 ml.

Pour préparer cette formulation, on disperse l’hydroxyéthyl—cellulose dans l’eau, puis on mélange la dispersion obtenue avec une solution de salbutamol 30 et des sels tampons dans l’eau.

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Exemple 3

Sulfate de salbutamol 2,40 mg

Citrate de sodium à deux molécules d'eau 9*60 rag

Acide citrique à une molécule d'eau 15*25 mg 5 Hydroxypropyl-méthvl-cellulose (viscosité, type 4000) 22,5 mg

Eau distillée, pour compléter à 5 ml

Exemple 4

Sulfate de salbutamol (Pharmacopée 10 Britannique) 2,40 mg

Citrate de sodium (Pharmacopée Britannique) 7*5 mg Acide citrique à une molécule d'eau (Pharmacopée Britannique) 25,0 mg

Hydroxypropyl-méthyl-cellulose 15 (viscosité, type 4000) 22,5 mg

Benzoate de sodium (Pharmacopée Britan— ; nique) 10,0 mg ! Saccharine de sodium (pharmacopée B ri— j tannique) 2,5 mg j 20 Agent aromatisant quantité suffisante I Eau purifiée, pour compléter à 5 ml.

! Pour préparer les formulations des exemples 3 et 4* on disperse 1 ' hydroxypropyl-méthyl-cellulos e j * dans de l'eau chaude, on refroidit la dispersion ; 25 obtenue, puis on la mélange avec une solution aqueuse ji contenant le sulfate de salbuvamol et les autres coir.- [ posants de la formulation.

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Claims (10)

1. 6 „ 1. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique à base aqueuse comprenant du salbuta-mol et/ou un ou plusieurs de ses sels physiologique— 5 ment acceptables, le salbutamol et/ou un ou plusieurs de ses sels physiologiquement acceptables ayant une * stabilité améliorée, ce procédé comprenant les étapes consistant à mélanger un ou plusieurs dérivés de la cellulose avec le salbutamol et/ou un ou plusieurs 10 de ses sels physiologiquement acceptables en présence d'eau et, avant, pendant ou après le mélange, introduire l'un ou l'autre composant facultatif de la composition,
2. 2. Procédé en vue d'améliorer la stabilité 15 du salbutamol et/ou de ses sels physiologiquement acceptables dans une composition pharmaceutique à * base aqueuse contenant, comme ingrédient actif, du salbutamol et/ou un ou plusieurs de ses sels physiologiquement acceptables, ce procédé comprenant les 20 étapes consistant à mélanger un ou plusieurs dérivés de la cellulose avec le salbutamol et/ou un ou plusieurs de ses sels physiologiquement acceptables en présence d'eau et, avant, pendant ou après le mélange, introduire l'un ou 1'autre composant facultatif de la corn— 25 position.
3. 3· Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on disperse un ou plusieurs dérivés de la cellulose dans l'eau, puis on mélange la dispersion obtenue avec du salbutamo2 et/ou un ou 30 plusieurs ce ses sels phy s i ο 1 o g i eu em. en t acceptables.
4. 4· Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3; caractérisé en ce qu'il consiste à choisir la quantité du dérivé de la cellulose de telle sorte que la composition pha r-maceuticue obtenue 35 contienne un ou plusieurs dérivés de la cellulose en 7 une quantité totale d’au moins 0,1% en poids/volume. 5# Procédé suivant l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le dérivé de la cellulose est un éther alkylique et/ou un éther 5 hydroxy-alkylique.
5. 6. Procédé suivant l’une quelconque des revendications 1 à 4j caractérisé en ce que le dérivé de la cellulose est choisi parmi 1’éthyl-cellulose, la méthyl-cellulose, 1’éthyl-méthyl-cellulose, 10 1 ’hydroxy-méthyl—cellulose* 1’hydroxy-éthy'l-cellulose, 1’hydroxy-propyl-cellulose, 1’hydroxyéthyl-mêthyl-cellulose, 1’hydroxypropyl—méthyl—cellulose, l’hydroxy-éthyl-éthyl-cellulose, la carboxyméthyl-cellulose et les sels de la carboxyméthyl-cellulose.
6. 7. Procédé suivant la revendication 6, ca ractérisé en ce que le dérivé de la cellulose est 1’hydroxy-propyl-méthyl-cellulose,
7. 8. Procédé suivant l’une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu’il consiste 20 à formuler la composition pharmaceutique obtenue sous forme d’une préparation liquide appropriée pour une administration par voie orale, cette préparation contenant un ou plusieurs dérivés de la cellulose en une quantité totale calculée de façon à obtenir une prépa-25 ration liquide ayant une viscosité se situant dans l’intervalle allant de 5 à 10.000 centipoises* > 9. Procédé suivant la revendication 8, carac- térisé en ce que la viscosité se situe dans l’intervalle allant de 10 à 100 centipoises.
8. 10. Procédé suivant la revendication 8 ou 9; caractérisé en ce qu’il consiste à choisir la quantité de salbutamol ou de ses sels physiologiquement acceptables de telle sorte que la composition pharmaceuti~ : que obtenue contienne le sai-butamol et/ou un ou plu— j 35 sieurs de ses sels physiologiquement acceptables en / t s f une concentration de 1 a 4 mg, exprimé en base libre de salbutamol pour 5 ml du liquide.
9. 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que la concentration est de 2 mg, 5 exprimé en base libre de salbutamol pour 5 ml du li- j quide.
10. 12. Procédé suivant l’une quelconque des re- ! - vendications 1 à 11, caractérisé en ce qu’il consiste ! à régler le pH de telle sorte que la composition ! 10 pharmaceutique obtenue ait un pH de 3^5· ! 13· Procédéj en substance comme décrit dans la spécification ci-dessus en se référant à l’un ou .l’autre des exemples spécifiques, ÜUÖ004 ! ’ si - 3 i i ï i . * ! V •J f 1 2 2 -