FI81257B - Foerfarande foer framstaellning av en vattenbaserad farmaceutisk blandning. - Google Patents

Description

' 81257

Menetelmä vesipohjaisen farmaseuttisen seoksen valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av en vatten-baserad farmaceutisk blandning Tämän keksinnön kohteena on menetelmä vesipohjaisen farmaseuttisen seoksen valmistamiseksi, joka seos sisältää salbutamolia ja/tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa ja jossa sa1butamo1i11 a ja/tai sen fysiologisesti hyväksyttävällä suolalla on entistä parempi stabiilisuus.

Sa1butamoli, (a 1-tert-butyy1iaminometyyli)-4-hydroksi-m-ksy1eeni-a 1,a3-dio 1i, ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat on kuvattu brittiläisessä patenttijulkaisussa no. 1200886. Tässä julkaisussa viitataan salbutamolia sisältäviin farmaseuttisiin seoksiin ja siinä on esitetty kuvaus kiinteistä nestemäisistä valmisteista oraalista ja intra-venöösiä käyttöä varten.

Sa1butamo1in ja/tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan nestemäiset valmisteet ovat tarkoituksen mukaisesti vesipohjaisia ja oraalista käyttöä varten valmisteet sisältävät sakkaroosia ja sorbitolia, joka toimii sekä makeuttimena että sakeuttimena.

Tällaisia farmaseuttisia seoksia on markkinoitu menestyksellisesti. Kuitenkin tiedetään, että sellaisen aineen kuin sakkaroosin, sorbitolin tai glyserolin mukana oloon salbutamolin tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan vesipitoisissa seoksissa liittyy salbutamolin stabii1isuuden nopeampi huononeminen seoksessa.

Olemme nyt yllättäen havainneet, että salbutamolin stabiili-suutta vesipitoisissa formu1aatioissa voidaan merkittävästi 2 81 257 parantaa, kun mukana on vedessä kolloidaalisen dispersion muodostavaa selluloosajohdosta.

Keksinnön mukaisella menetelmälle on tunnusomaista se, että menetelmässä sekoitetaan ainakin yksi hydroksialkyylisellu-loosan ja/tai hydroksialkyyli-alkyyliselluloosan johdannainen salbutamolin ja/tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan kanssa veden läsnäollessa ja seoksen mahdolliset valinnaiset komponentit lisätään ennen sekoittamista, sen aikana tai sen jälkeen seoksen valmistamiseksi, joka sisältää ainakin 0,1 % W/v selluloosajohdannaista.

Parhaina pidettyihin selluloosajohdoksiin kuuluvat ei-ionil-liset johdokset kuten selluloosan hydroksialkyylieetterit, erityisesti selluloosan hydroksi C-|_4 alkyylieetterit, hyd-roksimetyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa, hydroksi-propyyliselluloosa, hydroksietyylimetyyliselluloosa, hydroksi-propyylimetyyliselluloosa ja hydroksietyyliselluloosa.

Erityisen hyvänä pidettyjä selluloosajohdoksia ovat hydroksietyyliselluloosa ja etenkin hydroksipropyylimetyyliselluloosa.

Eräs hyvänä pidetty salbutamolin suola, jota voidaan käyttää keksinnön mukaisessa farmaseuttisessa seoksessa, on sulfaatti.

Dispergoituvien selluloosajohdosten kokonaismäärä keksinnön mukaisessa farmaseuttisessa seoksessa on sellainen, että saadulla kolloidaalisella dispersiolla on haluttu parempi stabiilisuus ja ehdotettuun antamistapaan sopiva viskositeetti. Farmaseuttinen seos sisältää parhaiten vähintään 0,1 % w/v, selluloosajohdoksia.

Oraaliseen antamiseen sopivia nestemäisiä valmisteita varten määräytyy selluloosajohdosten kokonaismäärä pääasiallisesti sen li 3 81257 vaatimusten mukaan, että liuoksen viskositeetin on oltava sopiva oraaliseen antamiseen, parhaiten välillä 5 - 10,000 senttipoisia, erityisesti 10 - 100 senttipoisia.

Salbutamolin tai sen suolojan konsentraatiota formulaatiossa voidaan säätää niin, että se sopii haluttuun formulaation käyttöön ja/tai potilaan vaatimuksiin. Oraalisessa käytössä konsentraatti on esimerkiksi tarkoituksen mukaisesti 1 mg - 4 mg, parhaiten 2 mg salbutamolia, ilmoitettuna vapaana salbutamoliemäksenä, per ml nestettä.

Farmaseuttisen seoksen pH on parhaiten välillä 2,5 - 7, erityisesti 3,5. Tämä saavutetaan tarkoituksen mukaisesti käyttämällä puskuria. Oraalisia seoksia varten sopivia puskureita ovat natriumsitraatti/sitruunahappo-puskuri.

Keksinnön mukaan saatu farmaseuttinen seos voi sisältää myös antimikrobista säilytysainetta kuten bentsoehappoa tai sen suolaa, joka muodostaa hapon in situ, tai metyyli-, etyyli-, propyyli- tai butyylihydroksibentsoaattia.

Oraalista käyttöä varten seos sisältää parhaiten myös maku-ainetta, makeuttamisainetta kuten natriumsakariinia tai natriumsyklamaattia ja/tai väriainetta.

Keksinnön mukaan farmaseuttinen seos voidaan valmistaa dis-pergoimalla yksi tai useampi selluloosajohdos veteen sen jälkeen lisäämällä tai sekoittamalla salbutamolin tai sen fysiologisesti sopivien suolojen kanssa, tarkoituksen mukaisesti liuotettuna veteen, yhdessä minkä tahansa valinnaisen seoksen komponentin kanssa.

Seuraavassa on annettu havainnollistavia esimerkkejä oraaliseen antamiseen tarkoitetuista keksinnön mukaisista formu-laatioista (ilmoitettu 5 ml annoksena).

4 81257

Esimerkki 1 salbutamolisulfaatti 2,40 mg hydroksietyyliselluloosa 22,5 mg (natrosol 250H) tislattu vesi ad 5 ml

Formulaation valmistamiseksi hydroksietyyliselluloosa dispergoi-daan veteen ja sen jälkeen sekoitetaan salbutamolisulfaatin vesiliuoksen kanssa.

Esimerkki 2 salbutamolisulfaatti 2,40 mg natriumsitraatti-dihydraatti 9,60 mg sitruunahappo-monohydraatti 15,15 mg natrosol 250H 15,0 mg tislattu vesi ad 5,0 ml

Formulaation valmistamiseksi hydroksietyyliselluloosa disper-goidaan veteen ja sen jälkeen sekoitetaan veteen salbutamolin liuoksen ja puskurisuolojen kanssa.

Esimerkki 3 salbutamolisulfaatti 2,40 mg natriumsitraatti-dihydraatti 9,60 mg sitruunahappo-monohydraatti 15,25 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa (viskositeettityyppi 4000) 22,5 mg tislattu vesi ad 5 ml

Esimerkki 4 salbutamolisulfaatti B.P. 2,40 mg natriumsitraatti B.P. 7,5 mg sitruunahappo-monohydraatti B.P. 25,0 mg hydroksipropyy1imetyy1iseiluloosa (viskositeettityyppi 4000) 22,5 mg natriumbentsoaatti B.P. 10,0 mg 5 81257

Esimerkki 4 (jatk.) natriumsakariini B.P. 2,5 mg

makuaine qS

puhdistettu vesi ad 5 ml

Esimerkkien 3 ja 4 formulaatioiden valmistamiseksi dispergoi-daan hydroksipropyylimetyyliselluloosa kuumaan veteen, jäähdytetään sen jälkeen sekoitetaan vesiliuoksen kanssa, joka sisältää salbutamolisulfaatin ja formulaation muut komponentit.

Claims (10)

1. Menetelmä vesipohjaisen farmaseuttisen seoksen valmistamiseksi, joka seos sisältää salbutamolia ja/tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa ja jossa salbutamolilla ja/tai sen fysiologisesti hyväksyttävällä suolalla on entistä parempi stabiilisuus, tunnettu siitä, että menetelmässä sekoitetaan ainakin yksi hydroksialkyyliselluloosan ja/tai hydroksialkyyli-alkyyliselluloosan johdannainen salbutamolin ja/tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan kanssa veden läsnäollessa ja seoksen mahdolliset valinnaiset komponentit lisätään ennen sekoittamista, sen aikana tai sen jälkeen seoksen valmistamiseksi, joka sisältää ainakin 0,1 % w/v selluloosajohdannaista.

2. Menetelmä salbutamolin ja/tai sen fysiologisesti hyväksyttävien suolojen stabiilisuuden lisäämiseksi vesipohjaisessa farmaseuttisessa seoksessa, joka sisältää aktiivisena ainesosana salbutamolia ja/tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että menetelmässä sekoitetaan ainakin yksi hydroksialkyyliselluloosan ja/tai hydroksialkyy-lialkyyliselluloosan johdannainen salbutamolin ja/tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan kanssa veden läsnäollessa ja seoksen mahdolliset valinnaiset komponentit lisätään ennen sekoittamista, sen aikana tai sen jälkeen, seoksen aikaansaamiseksi, joka sisältää ainakin 0,1 % w/v selluloosajohdannaista .

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että selluloosajohdannainen dispergoidaan veteen sen jälkeen sekoitetaan salbutamolin ja/tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan kanssa. 7 81257

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että selluloosajohdannainen on valittu seuraavista: hydroksimetyyliselluloosa, hydroksietyylisellu-loosa, hydroksipropyyliselluloosa, hydroksietyylimetyyli-selluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa tai hydroksi-etyylietyyliselluloosa.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että selluloosajohdannainen on hydroksipropyylimetyyli-selluloosa.

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saatu farmaseuttinen seos formuloidaan oraaliseen antamiseen sopivaksi nestemäiseksi valmisteeksi, joka sisältää yhtä tai useampaa selluloosajohdannaista yhteensä sellaisen määrän, että saadun nestemäisen valmisteen viskositeetti on välillä 5 - 10.000 senttipoisia.

6 81257

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että viskositeetti on välillä 10 - 100 senttipoisia.

8. Patenttivaatimuksen 6 tai 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valitaan sellainen salbutamolin tai fysiologisesti hyväksyttävien suolojen määrä, että saatu farmaseuttinen seos sisältää salbutamolia ja/tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa kosentraatiossa 1 mg - 4 mg, ilmoitettuna vapaana salbutamoliemäksenä per 5 ml nestettä.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kosentraatio on 2 mg, ilmoitettuna vapaana salbutamoliemäksenä, per 5 ml nestettä.

10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pH säädetään siten, että saadun farmaseuttisen seoksen pH on 3,5. 8 81257