DE1934970A1 - Neues Verfahren zur Herstellung von Stereoidtroponen - Google Patents

Neues Verfahren zur Herstellung von Stereoidtroponen

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Ciba AG
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Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Case 6520/E
Deutschland
Neues Verfahren zur Herstellung von Steroidtroponen
Gegenstand der. vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Steroidtroponen [4-Oxo-19-nor- A-homo-steroid-2,Ka, 10(l)-trienen] durch Dehydrierung von .3-Oxo-19-nor-A-homo-steroid-li5(lO)-dienen.
Die Herstellung von Steroidtroponen der Androstanreihe ist z.B. von A.J. Birch, J.Chera.Soc. 19ö3j p. 3921 ff beschrieben worden. Dabei geht man von 3-Methoxy-19-norandrosta-3,5(10)-dienen aus, lässt Dibromcarben und dann
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Silbernitrat einwirken, wobei ^-Oxo-l^-nor-A-homo-androsta-2,4a,10(l)-triene und 3-Oxo-19-nor-A-homo-androsta-1,4,5(10}-triene erhalten werden.
Es wurde nun gefunden., dass man in hoher Ausbeute zu einem einheitlichen Endprodukt gelangt, wenn man die leicht zugänglichen 4-Oxo-19-nor-A-homo-steroid-l,5(10)-diene mit einem Oxydationsmittel, das sich zur Spaltung von a-Glykolen eignet, dehydriert.
™ Als Oxydationsmittel, die sich zur Spaltung von
a-Glykolen eignen verwendet man Perjodsäure oder deren Salze, insbesondere mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, in erster Linie das Lithiumperjodat, oder auch Schwermetallacylate, : wie Bleitetraniederalkanoate, vorzugsweise Bleitetraacetat-
Die Dehydrierung wird vorzugsweise bei niederer Temperatur, z.B. bei -20 bis 50 , besonders bei ungefähr -5 bis 3° durchgeführt. Sie wird in erster Linie;.in einem Lösungsmittel vorgenommen, wobei man, falls Perjodsäure oder deren Salze als Dehydrierungsmittel verwendet werden, vorteilhaft in wässrigem Medium, wie in mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln z.B. wässrigen Alkoholen, wie Methanol, tert. Butanol, Tetrahydrofuran oder- Dioxan, oder bei der Verwendung von Schwermetallacylaten vorteilhaft in Kohlenwasserstoffen, wie Benzol-, Toluol, Cyclohexan, Eisessig, oder besonders in Pyridin oder einem Gemisch solcher. . ; Lösungsmittel arbeitet; ., ".-..-,-.-■ ..,■.;: ■....- ^ .-
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Die erfindungsgemäss zu verwendenden Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise erhalten werden, indem man z.B. ein 3-Oxo-steroid-l,4-dien, das in ΙΟ-Stellung eine reaktionsfähig veresterte Hydroxymethylgrüppe trägt, mit ei-ne-m Alkalimetall in einem aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines polycyclisohen aromatischen Kohlenwasserstoffs umsetzt und die erhaltenen ^J-Oxo-19-rior-A-homo-steröid-l,5(10)-diene isoliert. Die zu verwendeten Ausgangsstoffe gehören der Reihe der Androstane,; Pregnane, Cholestane oder Spirostane an. Besonders günstige Resultate erhält man bei der Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formeln ,
oder
worin R für eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, Rp für Wasserstoff oder einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest stehen oder R1 und R0 zusammen eine freie oder ketalisierte Oxogruppe darstellen, R für Wasser stoff oder eine insbesondere α-ständige Methylgruppe, Rj,, für Wasserstoff oder eine freie oder mit einer niederen aliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppen R für eine freie oder ketalisierte Oxogruppe, und R^ für Wasserstoff oder
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BAD ORIGINAL
eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygrupp'e stehen, v/obei R "und R^, zusammen auch eine Acetonidgruppe darstellen und■ R1, H-R,- und· R,- H- R^ zusammen je eine Me thylend i oxy gruppe
4 p D D
bedeuten können.
■ Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen. Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Tri-methylessigsäure,· Trifluoressigsäure, der Capronsäuren," wie ß-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon,-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, ' z.B. der Oelsäure,5Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexanearbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren> der Benzoesäure-, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäurej, der Furan-2-carbonsäure> ; 5-tert.-Butyl-füran-2-cärbpnsäure, 5-Brcm-furan-2-carbonsäure, · der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, ader von Sulfön- :
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säuren, wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.
- Die Estergruppen können sich aber auch von Orthocarbonsäuren wie Orthoameisensäure, Orthoessigsäure. oder -Orthopropionsäure ableiten, wobei diese Säuren sowie auch-die oben genannten Dicarbonsäuren cyclische 17,21-Ester liefern können.
Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten, wie niederaliphatischen Alkanolen, Aethylalkohol> Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen, von Cycloalkanolen, wie Cyclopentanol oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol.
Als niedere aliphatische Kohlenwaserstoffreste sind insbesondere niedere Alkyl-, wie Methyl- oder Aethyl-, niedere Alkenyl-, wie Vinyl-, Allyl- oder Methallyl- oder niedere Alkinyl-, wie Aethinyl oder Propionylreste zu nennen.
Verfahrensgemäss lassen sich, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen veresterte oder verätherte Hydroxygruppen oder Ketale in an sich bekannter Weise in Freiheit setzen oder freie Hydroxygruppen verestern, insbesondere mit den oben genannten Säuren, deren Anhydride oder Halogenide oder veräthern, insbesondere mit den obgenannten Alkoholen.
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Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die nach dem neuen Verfahren erhältlichen Λ-Οχο-19-nor-A-homo-steroid-2,4a,10(l)-triene der Pregnanreihe, insbesondere solche der allgemeinen Formel
worin R^, Rr1, R1- und R^- . die oben angegebene Bedeutung besitzen. Sie sind neu und besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie eine gestagene, ovulationshemmende, anti- · '
androgene oder diuretische Wirksamkeit auf.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen, oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanzen zusammen mit einem· pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage,;_die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke,
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Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline/ Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigenAusführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes oder anderer Derivate verwendet.
'0A0--ORIG1NM.
193497U
Beispiel 1: · ■ ■"■...-
Zu einer Lösung von 164 mg fl--Oxo-17-äthylendioxy-A-homo-Δ '-19-nor-androstadien und 100 mg Kaliumacetat in IQl ml Methanol gibt man unter Rühren und Eiskühlung 0,5 ml einer 1,2-m. Lösung von Perjodsäure in Wasser, wobei eine Fällung von Kaliumperjodat entsteht. Nach 18-stündigem
tk Rühren bei Zimmertemperatur versetzt man erneut mit 100 mg Kaliumacetat und 0,5 ml der Perjodsäurelösung. 22 Stunden später wird·auf verdünnte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem
! Methylenchlorid-Aether-Gemisch erhält man 62 mg 4-0x0-17-äthylendiQxy-A-homo-Δ ^ '* *. a.-19-nor-androstatrien, das mit einem authentischen Vergleichspräparat identisch ist.
Beispiel 2:
,. Zu einer Lösung von 1,64 g 4-0xo-17-äthylendioxy-A-homo-Δ'^ -19-nor-androstadieninIQO ml Methanol gibt man unter Rühren und Eiskühlung 10 ml einer Lithiumacetat- ' lösung, die man" aus 700 mg Lithiumcarbonat, 10 ml Wasser '/.'■' und 1,2 ml Eisessig herstellt. Nach Zugabe von 5 ml einer 1,2-m. Lösung von Perjodsäure in Wasser wird während 5 Stunden
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_ 9- \ ■"■ V
bei O gerührt und dann'erneut mit 50ml Methanol, 5 nil der Lithiumacetatlösung und 2,5 ml der Peroodsäurelösung versetzt.' l8 Stunden' später giesst man auf verdünnte. Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid und Aether·. Durch Kristallisation des Rückstandes der. mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen aus einem;. Methylen· chlorid-Aether-Gemisch· erhält man 1,282 g 4-äthylendioxyrrA^homo-Δ > .. ■ ' a.-19,-nor-andr6statrien.
Der Rückstand der eingedampften Mutterlauge wird an 3 Platten Kieselgel ä 1 m im System Toluol-Ao_eton-(4: l) aufgetrennt, wobei man weitere 88 mg Trien erhalt, sodass die Gesamtausbeute 1,37 g beträgt.
Beispiel 3;
Eine Mischung von 164 mg ^-Oxo-lT-äthylendioxy-A-homo-Δ ^ -19-nor-androstadien, 10 ml Methanol und 0,5 ml 1,2-m. Perjodsäurelösung in Wasser wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Dann giesst man die klare braune Lösung auf verdünnte Natriumhydrogencarbonatlösüng, die etwas Natriumthiosulfät enthält und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösungen werden mit verdünnter Koehsalz-'lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eihgedampft, worauf man den Rückstand an einer Platte Kieselgel h 1 m im ·
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- ίο -
System Toluol-Ac et on-(4: l) chromatographiert. Durch Kristallisation aus einem MethylenchlOrid-Aether-Gemisch werden. ■ so 22 mg des bekannten 4,17 -Di oxo -A -homo -Δ ^ -i * a-l9-norandrostatriens erhalten.
Beispiel 4:
' 1,8 g4-Oxo-17a-methyl-17ß-hydroxy-A-homö-Ali5^10^- 19-nor-androstadien werden gelöst in 120 ml Methanol unter Rühren und Eiskühlung mit .12 ml der in Beispiel 2 beschriebenen Lithiumacetatlösung und 6 ml einer 1,2-m. Lösung von Per jodsäure in Wasser versetzt. Nach 18-stündigein Rühren bei 0 wird auf verdünnte NatriumhydrogencarbOnatlösung geleert, mit Methylenchlorid extrahiert, mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie, an 90 g Kieselgel und Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Aether-iJemiseh ärhält man 1,2 g des 4-Oxo-17a^mefchyl-17ß-hydröxy-Ä-hbmo-A1^3:Ö^&j4a-19-nOrandrostatriens, das nach weifeereih Umlöseh bei 19:8-203,5° schmilzt.
Beispiel 5·
. , Zu einer Lösung von 150 mg ^-ö A-homo-Δ ■-d9-nor-androstadien in 5ml Pyridin gibt mah unter Rühren und Eiskühlung 500 mg Bieitetraacetat ent
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■"-■.■ - li -
haltend ca. 10 bis 15 $ Eisessig. Eine Stunde später wird auf verdünnte Kochsalzlösung geleert, mit Toluol extrahiert, mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an einer Platte Kieselgel"ä 1 m im System Toluol-Aceton--(4^ l) aufgetrennt. Man erhält so nach Kristallisation aus einem Methylenchlorid· Aether-Gemisch 44mg 4-Oxo-17-äthylendioxy-A-homo-Δ1'^0'' 2'^a-19-nor-androstatrien. ...
■"..-. Beispiel 6:
Lösung von 1,24 g 4-Oxo-17a-äthinyl-17ßhydroxy-A-homo-Δ *" " 9-nor-androstadien in 80 ml Methanol wird unter Rühren und Eis, ^ ung nacheinander mit 8 ml Li thiuinacetat lösung, bereitet aus 560 mg Lithiumcarbonat, 8 ml Wasser und 0,96 ml Eisessig, und 4 ml einer 1,2-m. Lösung von Perjodsäure in Wasser- versetzt. Nach I7-stündigem Rühren bei 0 giesst man auf verdünnte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Die orgaisehen„Lösungen werden mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im vakuum eingedampft. Durch Kristallisation"aus einem Methanol-Methylenehlorid-Aether-Gemisöh unter Verwendung von 120 mg Carboraffin erhält man 1 g des bekannten A-Öxo-lYe-äthinyl-lYß-hydroxy-A-homo- 2> ^-19-nor-androstatrien.
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Beispiel ?:
Zu einer Lösung von ; yjO-,5 mg 4,20-DiOXo-ITa- % , acetoxy-A-homo-Δ '^' ^-19-nor-progesteron in 20 ml Methanol . gibt man unter Rühren und Eiskühlung 2 ml einer Lithiumacetatlösung, bereitet aus l40 mg Lithiumcarbonat 2 ml Wasser und 0,24 ml Eisessig. Nach Zugabe von 1 ml einer 1,2-m. Lösung
von Perjodsäure in Wasser Wird während l8 Stunden bei 0°
gerührt und "da"nn auf verdünnte Natriumhydrogencarbonatlösung geleert. Dann wird mit Methylenchlorid, und Methylenchlorid-Aether-Gemisch extrahiert, mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den· Rückstand chromatographiert man im System Toluol-Aceton-(4:l) an zwei Platten Kieselgel ä 1 m, worauf die Hauptzone
herausgekratzt und mit einem Toluol-Methanol-(4:1)-Gemisch
eluiert wird. Nach Waschen des Eluates mit Wasser und Nachextrahieren mit Toluol wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so 280 mg^^O-Dioxo-lTa-acetoxy-A-homo-Δ '*'.*■" -19-nor-pregnatrien.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. /· Verfahren zur Herstellung- von Steroidtroponen,
    ,dadurch gekennzeichnet, dass man ^-Oxo-^-nor-A-homo-steroidl,5(lO)-diene mit einem Oxydationsmittel, das sich zur Spaltung von a-Glykolen eignet, dehydriert.
    2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch" gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Perjodsäure oder deren Salze verwendet. .. ' ' .
    3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Alkali- oder Erdalkali- ; salze von Perjodsäure verwendet.
    4. Verfahren gemäss Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass -man als Oxydationsmittel Lithiumperjodat verwendet.
    5· Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel ein SchwermetallaGylat verwendet.
    6. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel ein Bleitetraniederalkanoat verwendet. .
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    γ. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeich-ν net, dass man als Oxydationsmittel Blertetraacetat verwendet.
    8. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2-4,- dadurch, gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem wässrigen Medium vornimmt.
    9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe 4-0xo-19-nor-A-homo-steroid-1,5(lÖ)—diene der. Androstan-, Pregnan-, Cholestan- öder Spirostanreihe verwendet. ■- ■ - *
    10. Verfahren gemäss Anspruch"-9, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel
    verwendet, worin R, für eine freie, veresterte; oder; ver- >ύ ätherte Hydroxygruppe und R_ für Wasser stoff qder einen nle.:
    deren aliphatischen KohlenwasserstOffrest stehen, ader %; ;) · und Rp zusammen eine freie oder kretalisierte- Oxogrupp.e :dar,-',,
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    11. Verfahren gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man das ^-Oxo-lY-äthylendioxy-A-homo-lcj-norandrosta-1,5(10)-dien als Ausgangsstoff verwendet.
    12. Verfahren gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-0xo-17a-methyl-17ß-hydroxy-A-homo-19-nor-androsta-1,5(10)-dien als Ausgangsstoff verwendet.
    13. Verfahren gemäss Anspruch 10,-dadurch gekennzeichnet, dass man das ^-Oxo-lYa-aethinyl-iyß-hydroxy-A-homo-19-nor-androsta-l,5(1°)-dien als Ausgangsstoff verwendet.
    l4. Vemahren g:np'ss Anspruch 9* dadurch gekennzeich net, dass man Ausgangssto/ det Formel
    verwendet, worin R-, für Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R^ für Wasserstoff oder eine freie oder mit einer niederen aliphatischen Carbonsäure veresterten Hydroxygruppe, R- für eine freie oder lcetalisierte Oxogruppe, und Rs für Wässerstoff oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe stehen,
    wobei FL und FL zusammen auch eine Ac.etonidgruppe darstellen oder R2I+R1- und R + R^ zusammen je eine Methylendioxygr'uppe bedeuten können.
    15. Verfahren gemäss Anspi^uch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man 4,20-Dic>xo-17a-aceto>:y-A-homö-i9-nor-A '^^ -progesteron als Ausgangsstoff verwendet.
    16. Verfahren gercäss .einein der Ansprüche 1-15* dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen"Verbindungen veresterte oder verätherte Hydroxygruppen oder Ketale in Freiheit setzt , oder freie Hydroxygruppen verestert oder verethert-·
    IT· it-Oxo-19-nor-A-ht;nu.:-i;tercid-2J'ia, 10(l)-triene der Pregnani'eihe* ■"■.'"..
    ' "18. ^-Oxo-^-nor-Ä-hcno-steraid^, 1Ia, 10(1 )-triene der .· ■■■allgemeinen Formel r~Rf
    worin R- für Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R^, für Wasserstoff oder eine freie oder mit einer niederen aliphatischen Carbonsäure veresterten Hydroxygruppen RK für
    909884/1741
    BAD ORIGiJSiAL
    -IT-
    eine freie oder ketalisierte Oxogruppe, und R,- für Wasserstoff oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe stehen, wobei FL· unf R1, zusammen auch eine Äcetoriidgruppe darstellen oder R^ + Rf- und R,- + Rg zusammen je eine Methylendioxygruppe bedeuten können.
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DE1250438B (de) * 1963-02-14 1967-09-21 Syntex Corporation, Panama (Panama) Verfahren zur Herstellung von AH10) PMP)-A-Homo-östratrien-4-onen

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GB1230687A (de) 1971-05-05
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