DE1568306A1 - Herstellung von neuen 7-Methyl-19-nor-androstadienen - Google Patents
Herstellung von neuen 7-Methyl-19-nor-androstadienenInfo
- Publication number
- DE1568306A1 DE1568306A1 DE19661568306 DE1568306A DE1568306A1 DE 1568306 A1 DE1568306 A1 DE 1568306A1 DE 19661568306 DE19661568306 DE 19661568306 DE 1568306 A DE1568306 A DE 1568306A DE 1568306 A1 DE1568306 A1 DE 1568306A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- compounds
- esterified
- free
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B66—HOISTING; LIFTING; HAULING
- B66D—CAPSTANS; WINCHES; TACKLES, e.g. PULLEY BLOCKS; HOISTS
- B66D1/00—Rope, cable, or chain winding mechanisms; Capstans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B66—HOISTING; LIFTING; HAULING
- B66D—CAPSTANS; WINCHES; TACKLES, e.g. PULLEY BLOCKS; HOISTS
- B66D2700/00—Capstans, winches or hoists
- B66D2700/01—Winches, capstans or pivots
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/886—Streptomyces
- Y10S435/896—Streptomyces fradiae
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
- Y10S435/913—Aspergillus
- Y10S435/917—Aspergillus niger
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
- Y10S435/931—Mucor
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
- Y10S435/939—Rhizopus
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
. Neue für den Druck der Offenlsguiigaachrift bestimmte Anmeldungsunterlagen
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Aktenzeichen: P 15 68 306.4 Case 5750/1+2/C
Deutschland
Herstellung von neuen 7-Methyl-19-nor-androstadienen
Gegenstand der vorliegenden. Erfindung ist die
4 Q Herstellung neuer 7a-Methyl-A '^-19-nor-androstadiene der
Formel
in welcher R eine Oxogruppe, eine freie oder veresterte oder verätherte ß-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom
oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten unsubstituierten oder substituierten, niederaliphatischen
Kohlenwasserstoffrest bedeutet.
Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen,
alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, Insbesondere von solchen mit 1-15 Kohlenstoffatomen,
z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder
Trimethylessigsäure, der Capronsäuren, wie ß-Trimethyl-proplonsäure
oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-,
Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der Oelsäure,
Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure,
Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der
Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie
Phenoxyessigsäure, p-Chlor-phenoxyessigsäure, 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure,
4-tert.-Butylphenoxyessigsäure, 3-Phenoxypropionsäure,
4-Phenoxy-buttersäure, der Furan-2-carbonsäure,
5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure,
der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure. Ferner kommen
009811/1642
auch niederaliphatische und monocyclische aromatische Sulfonsäuren in Betracht, wie Methan-, Aethan-, Benzol- oder
p-Toluolsulfonsäure und auch anorganische Säuren, wie Schwefelsäuren, Halogenwasserstoffsäure und insbesondere
auch Phosphorsäuren, z.B. Ortho- oder Metaphosphorsäure»
Als Aethergruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche von niederaliphatischen Alkanolen, wie
Aethylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol,
den Butyl- oder Amylalkoholen, von araliphatischen Alkoholen, Insbesondere "von monocyclischen arylniederaliphatischen
Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen,
insbesondere vom Tetrahydropyranol, abstammen. Es kommen aber auch Enoläthergruppen in Betracht.
Der in 17a-Stellung eventuell vorhandene niedere aliphatisch^ Kohlenwasserstoffrest besitzt vorzugsweise 1-k
Kohlenstoffatome, und ist z.B. eine Alkyl-, Alkenyl- oder
Alkinylgruppe, z.B. die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Aethinyl-, Propinyl-, Trifluorpropinyl-
oder Trichlorpropinylgruppe.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und/oder stellen auch Zwischenprodukte
zu ihrer Herstellung dar. So zeigen sie z.B. eine hohe androgene und anabole, antigonadotrope und gestagene Wirkung. Zudem
besitzen sie eine ausgesprochene antihypercholesterlnämlsche Wirkung. Die gestagene Wirkung ist besonders bei Verbindungen
009811/1642
der angegebenen Formel ausgeprägt, in welcher R eine Hydroxygruppe
zusammen mit einem ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, wie einer unsubstituierten oder
substituierten Aethinyl- oder Propinylgruppe. Besonders zu
4 Q
nennen sind das Δ i;7-3-Oxo-7a-methyl-17ß-hydroxy-19-norandrostadien und seine Ester, insbesondere solche, die sich von niederaliphatischen»Säuren, ableiten, z.B. Acetate, Trimethylacetate, Propionate, Valerate, Butyrate, aber auch von araliphatischen Säuren ableiten, wie Phenylpropionsäure oder von einigen höheren aliphatischen Säuren, wie Caprinsäure,
nennen sind das Δ i;7-3-Oxo-7a-methyl-17ß-hydroxy-19-norandrostadien und seine Ester, insbesondere solche, die sich von niederaliphatischen»Säuren, ableiten, z.B. Acetate, Trimethylacetate, Propionate, Valerate, Butyrate, aber auch von araliphatischen Säuren ableiten, wie Phenylpropionsäure oder von einigen höheren aliphatischen Säuren, wie Caprinsäure,
4 Q Undecansäure, Undecylensäure, das Δ '^-3-0x0-73, 17a-dimethyl-
4 Q rrß-hydroxy-19-nor-androstadien, das Δ '•7-3-0xo-7a-methyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-19-nor-androstadien
und ihre Ester, z.B. die eben genannten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden:
Eine bevorzugte Methode zur Herstellung der neuen Verbindungen der obigen Formel I ist dadurch gekennzeichnet,
dass man in an sich bekannter Weise in Verbindungen der Formel I, in welcher R eine freie oder geschützte Oxogruppe darstellt,
eine geschützte Oxogruppe in Freiheit setzt, und/oder eine freie Oxogruppe selektiv zu einer Hydroxygruppe reduziert,
gegebenenfalls unter gleichzeitiger Einführung eines niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrestes in 17a-Stellung und,
wenn erwünscht, eine Hydroxygruppe verestert oder veräthert, oder in"Verbindungen der Formel I, in welcher R eine freie
009811/1642
V · oder veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt,
■eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe in Freiheit setzt und/odi3r, wenn erwünscht, eine freie Hydroxygruppe
- verestert .oder verethert oder zur Oxogruppe oxydiert.
Die Reduktion der 17-Oxogruppe zu einer ^-Hydroxylgruppe
erfolgt zweckmässig mit komplexen Leichtmetallhydriden, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem
Aether, wie Tetrahydrofuran.. Wenn man gleichzeitig in 17-Stellung den genannten Kohlenwasserstoffrest einführen will,
so verwendet man ein Organo-Metallsalz des entsprechenden Kohlenwasserstoffes, wie eine Grignard-Verbindung, z.B. Methylmagnesiumbromid
oder eine Alkalimetallverbindung eines ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Acetylennatrium.
Die 3-0XOgI1UPPe wird vor der Reduktion geschützt,
z.B. durch Ueberführung in das Oxim. Eine besondere Variante dieses Verfahrens besteht darin, dass man die 17-Oxogruppe
durch Behandlung mit Cyanwasserstoff oder einem seiner Derivate in an sich bekannter Weise in die Cyanhydringruppe
überführt, auf die erhaltene Verbindung Hydroxylamin oder ein
niederes Alkyl-Derivat davon einwirken lässt, das erhaltene Δ **-
7a-Methyl-3-oximino-17a-cyano-17ß-hydroxy-19-nor-androstadien
mit einem basischen Mittel oder einer schwachen organischen
4 Q
Säure behandelt, das Δ i;7-7a-Methyl-3-oximino-17-oxo-19-nor-androstadien isoliert, mit den erwähnten aliphatischen Organo-Metallverbindungen,z.B. mit einer Grignard-Verbindung z.B. Methylmagnesiumbromid, reagieren lässt und sodann die 3-
Säure behandelt, das Δ i;7-7a-Methyl-3-oximino-17-oxo-19-nor-androstadien isoliert, mit den erwähnten aliphatischen Organo-Metallverbindungen,z.B. mit einer Grignard-Verbindung z.B. Methylmagnesiumbromid, reagieren lässt und sodann die 3-
009811/1642
1568309
Oximinogruppe durch Behandlung mit verdünnter wässriger Säure spaltet.
Die eben beschriebenen Umwandlungen des Substituenten in 17-Stellung können gemäss einer ebenfalls bekannt gewordenen
Methode auch folgendermassen ausgeführt werden: die genannten Ausgangsverbindungen, in denen R eine freie oder veresterte
Hydroxygruppe ist, werden zunächst in an sich bekannter Weise in 3-Stellung ketalisiert oder in einen 3-Enoläther oder ein 3-Enamin
übergeführt, wobei Verbindungen der Formeln
bzw.
bzw,
X=N
Z = z.B. Niederalkylenrest
R β z.B. Alkyl oder Aryl X = z.B. Pyrrolidinrest
gebildet werden, Nach Durchführung der gewünschten Umwandlung des Substituenten in 17-Stellung, z.B. Freisetzung einer
009811/1642
veresterten Hydroxygruppe, Oxydation derselben nach Oppenauer und Einführung z.B. eines Aethinylrestes oder eines Chlor-,
äthinylrestes in an sich bekannter Weise, werden die erhaltenen Ketale, Enoläther-oder Enamine unter sauren Be-
• 4 Q
dingungen hydrolysiert unter Bildung der gewünschten Δ iJ-3-0xo-7a-methyl-19-nor-androstadiene.
Die Veresterung oder Verätherung einer 17ß-Hydroxygruppe geschieht in an sich bekannter Weise, indem man die
zu veresternden Verbindungen mit reaktionsfähigen Derivaten
von Säuren, wie den Halogeniden oder Anhydriden, insbesondere jenen der oben genannten Säuren, in Gegenwart von tertiären
Basen, wie Pyridin odBr Chinolin, bzw. mit reaktionsfähigen Derivaten von Alkoholen, wie Alkylhalogeniden oder Alkyl-Sulfaten,
insbesondere der oben genannten Alkohole, in Gegenwart von basischen Mitteln umsetzt.
Verfahrensgemäss werden, wenn erwünscht, veresterte
oder verätherte Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise in
Freiheit gesetzt. Zur Freisetzung von Estergruppen wird die alkalische Hydrolyse'verwendet, wobei es von Vorteil ist
unter schonenden Bedingungen zu operieren, z.B. in Stickstoffatmosphäre
unter Zusatz eines milden Reduktionsmittels, wie Hydrochinon.
Eine geschützte Oxogruppe ist insbesondere eine ketalisierte Oxogruppe, z.B. eine Aethylend!oxygruppe.
Solche Gruppen können durch Behandlung mit einem sauren Mittel,
009811/1642
-β- 1569306.-
wie z.B. mit 9O#iger Essigsäure zur freien Oxogruppe hydrolysiert
werden.
Die verfahrensgemässe Dehydrierung einer 17-Hydroxygruppe
zur Oxogruppe kann gleichfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. nach der Methode von Oppenauer.
Nach einer anderen ebenfalls bekannten Methoden werden Verbindungen der« Formel ·
III
in welcher R eine Oxogruppe, eine freie, veresterte oder
verätherte ß-ständigeHydroxygruppe zusammen mit einem Waeeerstoffatom
oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten unsubstituierten oder substituierten niederaliphatischen
Kohlenwasserstoffrest bedeutet, mit einem Bromierungemittel
behandelt und die erhaltenen in 5,10-gesättigten 5,10-Dibromverbindungen mit einem Bromwasserstoffabspaltenden
Mittel behandelt.
Die Bromierung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei niederer Temperatur, z.B. O0, ausgeführt.
Man verwendet elementares Brom, aber auch Perbromide, wie z.B. Phenyltrlmethylamraoniumperbromid. Als Lösungsmittel verwendet
man insbesondere chlorierte aliphatische Kohlenwaaser-
009811/1642 ""
stoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform,
aber auch tertiäre organische Stickstoffbasen, wie
Pyridin,eventuell zusammen mit den genannten Lösungsmitteln»
Als Bromwasserstoffabspaltende Mittel werden vor allem tertiäre organische Basen, wie Pyridin, die Picoline,
Aethylpyridine, Collldin usw. verwendet. Man arbeitet mit
Vorteil bei Zimmertemperatur. Bei Verwendung von Verbindungen, welche eine weitere isolierte Doppelbindung enthalten, wie z.B.
solchen der obigen Formel, in welcher R eine Hydroxylgruppe
zusammen mit einem ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, wie einer Vinylgruppe lagert; sich.... . :..".·.. . , ..u .
in der ersten Phase des Verfahrens Brom auch an diese Doppelbindung
an, so dass man am.Schlüsse...die Doppel« ' ■·· ./.J.·
bindung regenerieren muss; dies geschieht z.B. durch Behandlung mit Natriumjodid in Aceton.
Die für dieses Verfahren dienendeiAusgangsstoffe
können z.B. folgendermassen ausgehend von den bekannten 7<*-
Methyl-östron bzw. östradiol-derivaten hergestellt werden:
AIkO
Birch.
Redi '
Redi '
•CEL
AIkO
Verseifung
mit Säuren
BAD ORIGINAL
009811/1642
Die neuen Verbindungen der Formel I können auch dadurch erhalten werden, dass man Verbindungen der Formel
IV
in denen R eine Oxogruppe, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom
oder einem niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet,
mit einem Enzym eines in 11-Stellung hydroxylierenden Mikroorganismus
behandelt, die erhaltenen 11-Hydroxyverbindun^ri dehydratisiert
und die erhaltenen Verbindungen ,dei* Formel
009811/1642
BAD
mit einer Mineralsäure behandelt. Als Mikroorganismen verwendet
man z.B. Aspergillus ochraceus, Aspergillus niger, Mucor mucedo,
Rhi ζ opus ar rhi zus, Rhi ζ opus· nigricans. Cur. laria lunata,
Streptomyces fradiae. Zur Dehydratisierung in 11-Stellung
verwendet man z.B. Phosphorhalogenide, insbesondere Phosphoroxychlorld,gegebenenfalls
in Anwesenheit von Pyridln. Man kann aber auch eine ll-Hydroxylgrüppe mit einer Sulfonsäure
verestern und die Estergruppe durch Behandlung mit einem Alkalisalz.einer niederaliphatischen Säure abspalten. Zur
Ueberführung der Verbindungen der Formel V in die gewünschten
h Q
Δ '^-Diene verwendet man Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure.
Δ '^-Diene verwendet man Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure.
Ausgehend von Δ -Dehydro-Ta-methyl-östradiol und
seinen in 17-Stellung durch einen niederaliphatischen Kohlenwasserst
off rest substituierten Derivaten oder von δ"* Dehydro-7a-niethyl-östron
und deren veresterten oder verätherten Derivaten können die neuen Verbindungen der Formel I
gemäss dem im folgenden Reaktionsschema illustrierten Verfahren hergestellt werden:
Persäure
009811/1642
γ
Birch-Reduktion
Dehydratisierung
Hydrolyse.
Das Verfahren besteht also darin, dass man ein 7<x-Methyl-9(
11)-dehydro-östron oder-östradiolderivat .. der
allgemeinen Formel
VI
009811/1642
worin R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und vor-'
teilhaft aber auch einetgeschützte Ketogruppe, z.B. eine ketalisierte
Ketogruppe, sein kann* und X eine geschützte, z.B. verätherte Hydroxygruppe bedeutet, mit einer organischen Persäure
behandelt, das erhaltene 9>H-EPoxyd nach Birch reduziert,
die erhaltene Verbindung dehydratisiert und darauf sauer hydrolysiert. Die verätherte Hydroxygruppe ist vorteilhaft :\
eine Niederaralkoxy- oder niedere Alkoxygruppe, insbesondere 3-Benzyloxy- oder 3-Aethoxygruppe, Als organische Persäuren werden
z.B. Peressigsäure, Perameisensäure, Perbenzoesäure oder Perphthalsäure verwendet. Die Birch-Reduktion wird in üblicher
Weise mit Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak, in Gegenwart
eines niederaliphatischen Alkohols, wie N-Butanol oder
Aethanol ausgeführt. Die 11-Hydroxygruppe wird ebenfalls in
an sich bekannter Weise abgespalten, z.B. durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Pyridin. Die saure
Hydrolyse erfolgt vorteilhaft mit wässriger Salzsäure.
Die als Ausgangsstoffe für dieses Verfahren verwendeten 7a-Methyl-9(ll)-dehydro-östron oder -östradiolderivate
können aus den entsprechenden 9,11-gesättigten Verbindungen durch Behandlung mit Chlorsuccinimid und Umsetzung
1 4 des erhaltenen 7a-Methyl-3-oxo-10-chlor-A * -19-nor-androstadiens
z.B. mit Calciumcarbonat in Dimethylformamid erhalten
werden.
009811/1642
BAD ORtG*NAL
BAD ORtG*NAL
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgend
einer Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt oder die
Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in
der Human- oder Veterinärmedizin,welche die neuen 7a~Methyl-
4 Q
Δ -19-nor-androstadiene der Formel I als aktive Stoffe enthalten, Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder toplcale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in'flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierung-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die
Δ -19-nor-androstadiene der Formel I als aktive Stoffe enthalten, Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder toplcale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in'flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierung-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die
009811/1642 ^ ,
BAD ORIQINAU
Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher
beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
009811/1642
OWGiNAL INSPECTED
Zu einer Lösung von 18,75 g des Methyläthers des
7cc-Methylöstrons in 180 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom bei -16° 2 g Lithiumaluminiumhydrid.
45 Minuten später wird unter guter Kühlung zunächst mit einer Mischung von 20 ml Essigester und 20 ml Toluol
und dann mit 400 ml halbgesättigter Seignettesalzlosung versetzt. Darauf extrahiert man dreimal mit Toluol und
wäscht die organischen Lösungen mehrmals mit halbgesättigter Seignettesalzlosung. Durch Kristallisation des Rückstandes
der getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen aus einem Methylenchlorid-Aether-Methanol-Gemisch
und Trocknen des Kristallisates bei 75° im Hochvakuum erhält man 17,4 g des 3-Methoxy-7a-methyl-17ß-hydroxy-Ali:5i5(10)-östratriens.
Nach erneutem Umlösen schmilzt es bei 129-I3I0.
Aus der Mutterlauge können weitere 680 mg derselben Verbindung gewonnen werden.
Zu 540 ml flüssigem Ammoniak gibt man unter Rühren
eine Lösung von 17,4 g 3-Methoxy-7a-methyl-17ß-hydroxy-Δ 'J)JV -östratrien in 210 ml Tetrahydrofuran und 210 ml tert.
Buta'nol unter Nachspülen mit einer Mischung von 30 ml Tetrahydrofuran
und 30 ml tert.Butanol. Bei einer Innentemperatur von
-70 bis -60° werden darauf 30 g Natrium in kleinen Stücken zugesetzt. Nach 4 3/4-stündigem Rühren bei der angegebenen
• «
009811/1642
ORiCHNAL INSPECTED
■Temperatur wird vorsichtig mit 200 ml Methanol versetzt, wobei die Temperatur auf -40° steigt. 3/4 Stunden später
wird die Kühlung entfernt worauf ein Temperaturanstieg auf -29° erfolgt. Sobald aller Ammoniak verdampft und kein
Natrium mehr vorhanden ist, versetzt man vorsichtig mit 450 ml Wasser und dann mit 450 ml gesättigter Kochsalzlösung.
Nach dreimaligem Ausschütteln mit Toluol werden die organischen Lösungen mit halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Aether-Pentan-Gemisch erhält man
16,2 g 3-Methoxy-7a-met'hyl-17ß-hydroxy-A2j5'10'-19-norandrostadien
vom F. II5-II60. Aus der Mutterlauge können
weitere 0,8 g derselben Verbindung gewonnen werden. Zu einer Lösung von 15 g 3-Methoxy-7a-methyl-17ß-
2* ^(IO)
hydroxy-Δ iJX -19-nor-androstadien in 900 ml Methanol gibt man eine Lösung von 13,8 g Oxalsäura-dihydrat in I80 ml Wasser. Nach 40 Minuten wird auf Wasser geleert und dreimal mit Toluol extrahiert. Die organischen Lösungen werden nacheinander, mit Natriumhydrogencarbonatlosung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus dem 3-0xo-7a-methyl-17ß-hydroxy-A-^ -19-norandrosten, das nach Umlösen aus einem Methylenchlorid-Aether-Pentan-Gemisch bei 130-131,5° schmilzt. Dieses wird nach bekannten Methoden in Pyridinlösung bromiert, wobei man das 3"
hydroxy-Δ iJX -19-nor-androstadien in 900 ml Methanol gibt man eine Lösung von 13,8 g Oxalsäura-dihydrat in I80 ml Wasser. Nach 40 Minuten wird auf Wasser geleert und dreimal mit Toluol extrahiert. Die organischen Lösungen werden nacheinander, mit Natriumhydrogencarbonatlosung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus dem 3-0xo-7a-methyl-17ß-hydroxy-A-^ -19-norandrosten, das nach Umlösen aus einem Methylenchlorid-Aether-Pentan-Gemisch bei 130-131,5° schmilzt. Dieses wird nach bekannten Methoden in Pyridinlösung bromiert, wobei man das 3"
4*Q
Oxo-7ot-methyl-17ß-hydroxy-A * ^-19-nor-androstadien vom F.-166-169° erhält.
Oxo-7ot-methyl-17ß-hydroxy-A * ^-19-nor-androstadien vom F.-166-169° erhält.
009811/1642
-ie- 1588306
Zu einer Lösung von 2,42 g 3-Oxo-7a,17a-dimethyl-17ß-hydroxy-A5^
-19-nor-androsten in 70 ml Pyridin gibt man
innert 15 Minuten unter Rühren und Eiskühlung 14,8 ml einer 1,11-n. Lösung von Brom in Tetrachlorkohlenstoff und spült
mit 5 ml Pyridin nach. Nach vierstündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird auf 200 ml halbgesättigte Natriumbicarbonatlösung
gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert· Den Rückstand der mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung und
Wasser gewaschenen, getrockneten und bei 30 im Vakuum eingedampften
organischen Lösungen chromatographiert man an 120 g Kieselgel. Aus den mit einem Toluol-Essigester-(l9:l)-Gemisch
eluierten Fraktionen werden durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Aether-Gemisch 4l5 mg Ausgangsmaterial
zurückerhalten. Mit Toluol-Essigester-(9sl)-Geniisch
eluiert man das 3-Oxo-7a,17a-dimethyl-17ß-hydroxy-A ;^-19-nor-androstadien
und kristallisiert aus einem Methylenchlorid-Aether-Petroläther-Gemisch.
(Ausbeute 1,16 g). Die erhaltenen Kristalle schmelzen nach erneutem Umlösen bei 174,5-176,5°· Das in Peinspritlösung aufgenommene UV.-Spektrum
zeigt ein Maximum bei 308 ηιμ (£= 20 000).
Der Ausgangsstoff kan folgendermassen erhalten werden:
Zu 35 ml einer 3~n· Lösung von Methylmagnesiumchlorid
009811/1642 ,
in Aether gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom 3Λ S 3-.
2·SilO)
Methoxy-To-methyl-17-οχο-Δ *^v - 19-nor-androstadien und spült mit 35 ml Aether nach» Man rührt über Nacht bei Zimmertemperatur, versetzt unter Kühlung mit Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Den Rückstand der gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösung chromatographiert man' an 100 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Aus den ersten mit Toluol-Petroläther-(1:1)-Gemisch eluierten Fraktionen werden durch Kristallisation aus einem Aether-Pentan-Gemisch 410 mg Ausgangsmaterial zurückerhalten. In den nachfolgenden Fraktionen befindet sich das 3-Methoxy-7a,17a-dimethyl-17ß-hydroxy-A2i 5^10'-19-norandrostadien, das nach Kristallisation aus einem Aether-Pentan-Gemisch bei 107-108° schmilzt. Man löst das rohe Carbinol in 260 ml Methanol, versetzt mit einer Lösung von 4 g Oxalsäure-dihydrat in 52 ml Wasser und lässt 40 Minuten bei Zimmertemperatur stehen. Man verdünnt mit Wasser und schüttelt mit Toluol aus, wäscht die organischen Lösungen mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Aether-Gemisch erhält man 2,36 g 3~0xo-7a,17a-dimethyl-17ß-hydroxy-A5^ -19-nor-androsten, das nach erneutem Umlösen bei 136,5-138° schmilzt.
Methoxy-To-methyl-17-οχο-Δ *^v - 19-nor-androstadien und spült mit 35 ml Aether nach» Man rührt über Nacht bei Zimmertemperatur, versetzt unter Kühlung mit Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Den Rückstand der gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösung chromatographiert man' an 100 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Aus den ersten mit Toluol-Petroläther-(1:1)-Gemisch eluierten Fraktionen werden durch Kristallisation aus einem Aether-Pentan-Gemisch 410 mg Ausgangsmaterial zurückerhalten. In den nachfolgenden Fraktionen befindet sich das 3-Methoxy-7a,17a-dimethyl-17ß-hydroxy-A2i 5^10'-19-norandrostadien, das nach Kristallisation aus einem Aether-Pentan-Gemisch bei 107-108° schmilzt. Man löst das rohe Carbinol in 260 ml Methanol, versetzt mit einer Lösung von 4 g Oxalsäure-dihydrat in 52 ml Wasser und lässt 40 Minuten bei Zimmertemperatur stehen. Man verdünnt mit Wasser und schüttelt mit Toluol aus, wäscht die organischen Lösungen mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Aether-Gemisch erhält man 2,36 g 3~0xo-7a,17a-dimethyl-17ß-hydroxy-A5^ -19-nor-androsten, das nach erneutem Umlösen bei 136,5-138° schmilzt.
009811/1642
Aus 1,9 g 3-0x0-7cwnethyl-170häthinyl-17.ß-hydroxy-
h?^ -19-nor-androsten erhält man durch Bromierung in Pyridin
entsprechend den Angaben ■'■. . ■ im Beispiel 2 und anschliessende
Chromatographie an Kieselgel 490 mg 3-Oxo-7α-methyl-17.Otäthinyl-17ß-hydroxy-A
*^T19-nor-androstadien vom P. 188-191°;
durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Aether-Oemisch
wird der Schmelzpunkt auf 190,5-193° erhöht. Der Ausgangsstoff kann wie folgt erhalten werden*
Zu einer Lösung von 2,5 g 3-Methoxy-7a-methyl-17-
OiC/iQ)
οχο-Δ iJK -19-nor-androstadlen in 35 ml Dimethylsulfoxyd
und 6 ml Toluol gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom 2,4 g
Llthiumacetylid-Aethylendiamin unter Nachspülen mit 6 ml Toluol. Nach 20-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird
unter Rühren zunächst mit 10 g Ammoniumchlorid und dann mit Wasser versetzt. Darauf extrahiert man dreimal mit Methylenchlorid,
wäscht mit verdünnter Kochsalzlösung, trocknet und dampft die organischen Lösungen im Vakuum ein. Der Rückstand
wird an 75 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert.
Aus den ersten mit Toluol eluierten Fraktionen erhält man durch Kristallisation aus einem Aether-Pentan-Gemisch 235 mg
Ausgangsmaterial zurück. Die folgenden mit Toluol und Toluol-Essigester-(19:1)-Gemisch
eluierten Fraktionen liefern das 3-Methoxy-7a-methyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-A2i5^10'-19-norandrofftädien,
von dem man nach Umlösen aus einem Aether-Pentan-
009811/1642
Gemisch 1,66 g erhält. Es schmilzt nach mehrmaligem Umkristallisieren
bei 134,5-137*5°· 1*3 S des so erhaltenen Aethinylcarbinols
werden in 110 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 1,22 g Oxalsäure in 22 ml Wasser versetzt. 40 Minuten später
giesst man auf 260 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Toluol. Die organischen Lösungen werden mit Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Methylenchlorid-Aether-Petroläther-Gemisch
erhält man 9^5 mg J>-Oxo-7a-methyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-A-^
-19-nor-androsten vom P. I68-169°. Das in Methylenchloridlösung aufgenommene
IR,-Spektrum zeigt charakteristische Banden bei 2,74 μ
(Hydroxyl), 2,97 μ (Aethinyl) und 5,81 μ (6-Ring-Keton).
' Eine Mischung von 20 g 3-Methoxy-7a-methyl-17-oxo-Ali5i5^10^i9^1:L^-19-nor-androstatetraen,
1,1 Liter Benzol, 11". ml Aethylenglykol und 440 mg p-Toluolsulfonsäure
wird während 4 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Dann versetzt man die abgekühlte Reaktionslösung mit 100 ml
gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert
die wässerige Phase erneut mit Benzol. Aus dem Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften
organischen Lösungen erhält man das 3-Methoxy-7d-
009811/16
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
(Der oben genannte Ausgangsstoff wird in an sich bekannter
Weise durch Methylierung z.B. mit Dimethylsulfat und Natronlauge aus der entsprechenden 3-Hydroxyverbindung hergestellt).
Zu 3,4 g 3-Methoxy-7α-methyl-17-äthylendioxy-Al,3,5(10);9(ll)_19_nor_androstatefcraen und 100 ml
Methylenchlorid gibt man bei 0° unter Rühren 2,5 g 85-^iger m-Chlorperbenzoesäure
zu. Nach 6-stündiger Reaktionsdauer wird auf 200 ml 2n-Sodalösung gegossen und mehrmals mit Toluol extrahiert.
Die mit 2n-Sodalösung und Wasser gewaschenen und getrockneten organischen Lösungen werden darauf im Vakuum eingedampft. Aus
dem Rückstand gewinnt man das 3-Methoxy-7a-methyl-9,H-oxido-17-äthylendioxy-A
'^'^^ '-19-nor-androstatrien, das durch
Reduktion mit Natrium und flüssigem Ammoniak in Tetrahydrofuran bei -70° (-60°) in das 3-Methoxy-7a-methyl-ll-hydroxy-17-äthylendioxy-A
'-*' -19-nor-androstadien übergeführt
wird. 5 g dieses Produktes werden in 50 ml Pyridin unter
Rühren bei 0 mit 5 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Nach
mehrstündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird auf Eis geleert und mit Toluol extrahiert. Dann wäscht man mit
Wasser, verdünnter Salzsäure, verdünnter Sodalösung und Wasser. Den Rückstand der getrockneten und im Vakuum ein- ;
gedampften organischen Lösung löst man in 50 ml Methanol, /f
versetzt im Stickstoffstrom mit 2 ml konzentrierter Salzsäure und erwärmt während I5 Minuten auf 700. Nach Verdünnen mit
Wasser, wird mit Toluol extrahiert, mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und . :*
009811/1642
BAD ORIGINAL
im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man das 3,17-
4 ο Dioxo-7a-methyl-A '^-lcj-nor-androstadien.
009811/1642
Claims (1)
- Patentansprüche:Ii q1. Verfahren zur Herstellung von 7a-Methyl-A iy-l<)-nor-androstadiene der FormelΌ Unterlagen (Art. 7 § 1 Abc. I Nr. 1 SC7 Ζ dr.-, Λ -.d.-.- - · ν. 4. S>. 1967J.009811/1642in welchen R eine Oxogruppe, eine freie, veresterte oder verätherte ß-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten, niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man '2) in Verbindungen der Formel I in welchen R eine freie oder geschützte Oxogruppe darstellt in an sich bekannter Weise eine geschützte Oxogruppe in Freiheit setzt und/oder eine freie Oxogruppe selektiv zu einer Hydroxygruppe reduziert, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Einführung eines Kohlenwasserstoffrestes in 17oc-Stellung, und, wenn erwünscht, eine Hydroxygruppe verestert oder veräthert, oderb) in Verbindungen der Formel I, in welcher R eine freie oder veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, nach an sich bekannten Methoden eine veresterte oder.· verätherte Hydroxylgruppe in Freiheit setzt und/oder, wenn erwünscht, eine freie Hydroxylgruppe verestert oder veräthert oder zur Oxogruppe oxydiert, oderc) dass man Verbindungen der Formel009811/1642in welcher R eine Oxogruppe, eine freie, veresterte oder verätherte ß-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder substituierten niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, mit einem Bromierungsmittel behandelt und die erhaltenen 5*ΙΟ-gesättigten 5*10-Dibromverbindungen mit einem Bromwasserstoffabspaltenden Mittel behandelt, oderd) dass man Verbindungen der FormelIIIin denen R eine Oxogruppe, eine freie, veresterte oder verätherte ß-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, mit einem Enzym eines in 11-Stellung hydroxylierenden Mikroorganismus behandelt, die erhaltenen 11-Hydroxyverbindungen dehydratisiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel009811/1642mit einer Mineralsäure behandelt, odere) dass man in Verbindungen der FormelVIworin R die unter c) gegebene Bedeutμng besitzt, aber auch eine geschützte Ketogruppe sein kann, und X eine geschützte Hydroxygruppe darstellt, mit einer organischen Persäure behandelt, die erhaltenen 9*3JL-Epoxyde nach Birch reduziert, die erhaltenen Verbindungen dehydratisiert und darauf sauer hydrolysiert.2. Verfahren gemäss Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der 17-Oxogruppe zu einer 17β-Hydroxylgruppe, nach vorgängigem Schütze der 3-Oxogruppe, mit komplexen Leichtmetallhydriden durchführt.jf. Verfahren gemäss Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der 17-Oxogruppe zur 17ß-Hydraxygruppe unter gleichzeitiger Einführung eines gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrestes in 17a-Stellung mit009811/1642OWWNAL NSPStfTCDeiner entsprechenden Grignard-Verbindung ausführt, nachdem man zum Schütze der 3~Oxogruppe dieselbe ins Oxim überführt hat.4. Verfahren gemäss Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der 17-Oxogruppe zur 17ß-Hydroxygruppe unter gleichzeitiger Einführung eines ungesättigten' aliphatischen Kohlenwasserst of frestes in 17ct-Stellung mit einer Alkalimetall-Verbindung des entsprechenden ungesättigten Kohlenwasserstoffes ausführt, nachdem man zum Schütze der 3-Oxogruppe dieselbe ins Oxim übergeführt hat.5. Verfahren gemäss Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass man Methylmagnesiumbromid als Grignard-Verbindung verwendet.6. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetylennatrium als Alkalimetall-Verbindung verwendet .7. Verfahren nach den Ansprüchen 2-6, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff zunächst in an sich bekannter Weise in das 17a-Cyanhydrin überführt, auf dieses Hydroxylamin oder ein niederes Alkyl-Derivat davon einwirken4 Q
lässt, das erhaltene Δ i:7-7a-Methyl-3-oximino-17ci-cyano-17ß-009811/1642BAD·. hydroxy-19-nor-androstadien mit der aliphatischen Organo-Metallverbindung reagieren lässt und die 3-°xirainogruppe in an sich bekannter Weise mit verdünnter wässriger Säure spaltet.8. Verfahren gemäss Anspruch Ib), dadurch gekennzeichnet, dass man eine veresterte Hydroxylgruppe durch alkalische Verseifung in Freiheit setzt.9. Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Kaliumbicarbonat in methanolischer Lösung unter Stickstoffatmosphäre unter Zusatz von Hydrochinon verseift.10. Verfahren gemäss Anspruch Ib), dadurch gekennzeichnet, dass man eine 17ß-Hydroxylgruppe nach Oppenauer zur Oxogruppe dehydriert.11. Verfahren gemäss Anspruch la), Ib) und den Ansprüchen 3-7, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Oxogruppe in eine 3-Ketal-, 3~En°lä.ther- oder 3-Enamingruppe überführt, sodann die genannten Umwandlungen des Substituenten in 17-Stellung durchführt und hernach die 3-Oxogruppe durch Behandlung mit einem sauren Mittel wieder in Freiheit .setzt.12. Verfahren gemäss Anspruch Ic), dadurch gekennzeichnet, dass man die Bromierung mittels Brom oder eines009811/1642SADPerbromids bei tiefer Temperatur in einem inerten Lösungsmittel ausführt.13. Verfahren gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Bromierung in einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff ausführt.14. Verfahren gemäss Anspruch I3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Bromierung in Gegenwart einer organischen tertiären Base ausführt.15. Verfahren gemäss Anspruch Ie), dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrobromierung mittels einer organischen tertiären Base ausführt.16. Verfahren gemäss Anspruch I5, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridin als tertäre organische Base verwendet.17. Verfahren gemäss Anspruch Id), dadurch gekennzeichnet, dass man zur mikrobiologischen 11-Hydroxylierung Enzyme der Arten Aspergillus ochraceus, Aspergillus niger, Mucor mucedo, Ähizopus nigricans, Curvularia lunata, Streptomyces fradlae verwendet.009811/164218. Verfahren gemäss Anspruch Id), dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydratisierung der erhaltenen 11-hydroxylierten Verbindung durch Behandlung mit einem Phosphorhalogenid, gegebenenfalls in Gegenwart von Pyridin, ausführt.19. Verfahren geraäss Anspruch Ie), dadurch gekennzeichnet, dass man die Epoxydierung mit"Perbenzoe- oder Perphthalsäure ausführt.20. Verfahren gemäss Anspruch Ie), dadurch gekennzeichnet, dass man die" Dehydratisierung mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Pyridin und die Hydrolyse des DehydratisierungsProdukts su% wässriger Salzsäure ausführt.21. Verfahren gentäss den ikis-pr-üsfoen Is.J33Λ5.,β!,7 und 11, dadurch gekennzeichnet9 dass man sur. Einführung eines niederaliphatischen Kotilenwassersfcoffrestes in 17-Stellung Organo-Metall-Derlvate eines niederaliphatischen Kohlenwasserstoffs mit 1-4 Kohlenstoffatomen verwendet.22. Verfahren gemäss Anspruch 2I4 dadurch gekennzeich» net, dass man als smetallorganlsche Verbindung ein Methyl-, Aethyl- oder Propylmagnesiurahalogenid verwendet.009811/1642BAD27). Verfahren gemäss Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganische Verbindung ein Vinyl-, Allyl-, oder Methallylmagnesiumhalogenid verwendet.24. Verfahren gemäss Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganische Verbindung eine Aethinyl-, Propinyl-, Trifluorpropinyl- oder Trichlorpropinyl-Alkalimetallverbindung verwendet.25. Verfahren gemäss Anspruch Ib), dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der amgegebenen Formel mit einer freien 17ß-Hydroxylgruppe mit aliphatischen, alicyelischen, ' aromatischen oder heterocyclischen Säuren verestert, welche 1-15 Kohlenstoffatome aufweisen.26. Verfahren gemäss den Ansprüchen Ic), d) und e) und 12-20, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der angegebenen Formeln verwendet, in welchen R eine Oxogruppe darstellt.27. Verfahren gemäss den Ansprüchen Ic), d) und e) und 12-^0, dadurch.gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der angegebenen Formeln verwendet, in welcher R eine fflit einer aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Säure mit I-I5 Kohlenstoffatomen veresterte 17-Hydrc^cygruppen zusammen mit einem Wassers toff atom bedeutet.009811/1642•28.- Verfahren gemäss den Ansprüchen Ic), d) und e) und 12-20, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der angegebenen Formeln verwendet, in welcher R eine freie Hydroxygruppe mit einem niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.29. Verfahren gemäss Anspruch 28, worin der Kohlenwasserstoff rest eine Methyl- Aethyl- oder Propylgruppe ist.30. Verfahren gemäss Anspruch 28, worin der Kohlenwasserstoff rest eine Vinyl-, Allyl- oder Methallylgruppe ist.31. Verfahren gemäss Anspruch 28, worin der Kohlenwasserstoffrest ein Aethinyl-, Propinyl-, Trifluorpropinyl- oder Trichlorpropinylgruppe ist.if QΔ ' -Ya-Methyl-lcj-nor-androstatriene der FormelCH,"in welcher R eine Oxogruppe, eine freie·oder veresterte oder verätherte ß-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten,009811/1642unsubstituierten oder substituierten, niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.33. Verbindungen geraäss Anspruch 32, worin eine veresterte Hydroxygruppe eine mit einer Carbonsäure rait I-I5 Kohlenstoffatomen, mit einer niederaliphatischen oder monocyclisehen aromatischen SuIfonsäure, einer Phosphorsäure oder Schwefelsäure veresterte Hydroxylgruppe ist.34. Verbindungen geraäss Anspruch 32, worin eine veresterte Hydroxygruppe eine mit einer niederaliphatisehen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe ist.35. Verbindungen gemäss Anspruch 32, worin eine verätherte Hydroxygruppe eine mit einem niederaliphatischen Alkohol oder einem monocyclisehen arylniederaliphatischen Alkohol verätherte Hydroxylgruppe, oder die Tetrahydropyranyloxygruppe ist.4 α36. Das Δ '4 ο
37. Das Δ J^-7a-methyl-3-Oxo-17ß-hydroxy-19-nor-androstadienund seine niederaliphatisehen Ester.009811/1642Κ q38. Das Δ >:?-7a:,17a-difflethyl-3-Oxo-17ß-hydroxy-19-nor-androstadien und seine niederaliphatischen Ester.in 39. Das Δ '^19-nor-androstadien und seine niederaliphatischen Ester40. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in den Ansprüchen 32-39 genannten Verbindungen· zusammen mit einem pharmazeutischen Träger.41. Futtermittel enthaltend eine der in den Ansprüchen 32-39 genannten Verbindungen.ORIGINAL INSPECTEO 0 09811/16
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1079065 | 1965-07-30 | ||
CH1079065A CH488682A (de) | 1965-07-30 | 1965-07-30 | Verfahren zur Herstellung von 4,9,11-Trienen der 19-Nor-androstanreihe |
CH1262465 | 1965-09-10 | ||
CH1262465 | 1965-09-10 | ||
CH927766A CH519488A (de) | 1965-07-30 | 1966-06-27 | Verfahren zur Herstellung neuer 19-Nor-androstatriene |
CH927866 | 1966-06-27 | ||
CH927866A CH525873A (de) | 1965-07-30 | 1966-06-27 | Herstellung von neuen 7-Methyl-19-nor-androstadienen |
DEC0039665 | 1966-07-21 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1568306A1 true DE1568306A1 (de) | 1970-03-12 |
DE1568306B2 DE1568306B2 (de) | 1975-09-04 |
DE1568306C3 DE1568306C3 (de) | 1976-05-06 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE684851A (de) | 1967-01-30 |
CH519488A (de) | 1972-02-29 |
DE1568307A1 (de) | 1970-02-05 |
DE1568306B2 (de) | 1975-09-04 |
FR6350M (de) | 1968-10-07 |
GB1158332A (en) | 1969-07-16 |
DE1568308A1 (de) | 1970-02-05 |
FR5260M (de) | 1967-07-24 |
BR6681700D0 (pt) | 1973-10-25 |
BE684852A (de) | 1967-01-30 |
NL151382B (nl) | 1976-11-15 |
CH525873A (de) | 1972-07-31 |
BR6681698D0 (pt) | 1973-10-25 |
NL6610742A (de) | 1967-01-31 |
NL6610741A (de) | 1967-01-31 |
CS153439B2 (de) | 1974-02-25 |
NL148904B (nl) | 1976-03-15 |
CH488682A (de) | 1970-04-15 |
BR6681699D0 (pt) | 1973-10-25 |
ES329609A1 (es) | 1968-03-01 |
US3576828A (en) | 1971-04-27 |
US3432528A (en) | 1969-03-11 |
NL6610743A (de) | 1967-01-31 |
FR1428315A (fr) | 1966-02-11 |
DE1568308B2 (de) | 1976-09-09 |
GB1158331A (en) | 1969-07-16 |
NL7607401A (nl) | 1976-10-29 |
NL151383B (nl) | 1976-11-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH629824A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. | |
DE2301317C2 (de) | Alkylierte 3,20-Diketo-&Delta;&uarr;4&uarr;-steroide der Pregnanreihe und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1443684B2 (de) | 7alpha-methyl-oestradiol, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische praeparate | |
DE1668784A1 (de) | Verfahren zur Oxydation primaerer und sekundaerer Alkohole | |
DE1568308B2 (de) | Verfahren zur herstellung von delta hoch 4,9,11-trienen der 19-nor- androstanreihe, 17-oxygenierte 3-oxo- 7 alpha-methyl-delta hoch 4,9,11-19 nor- androstatriene und diese enthaltende pharmazeutische praeparate sowie 3-oxo-7 alpha -methyl-delta hoch 5 (10), 9 (11) -19-nor- androstadiene | |
EP0039311B1 (de) | Halogenierte Steroide | |
DE1568306C3 (de) | Delta hoch 4,9 -7 alpha-Methyl-19nor-androstadiene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE1947221A1 (de) | 3-Aza-19-hydroxy-3,19-cyclo-A-homosteroide und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2602891A1 (de) | Neue 13-aethinyl-steroide und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE1568308C3 (de) | 10.09.65 Schweiz 12624-65 Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 4,9,11-Trienen der 19-Norandrostanreihe, 17-oxygenierte 3-Oxo-7 alpha-methyl-Delta hoch 4,9,11-19 norandrostatriene und diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie 3-Oxo-7 alpha -methyl-Delta hoch 5 (10), 9 (11) -19-norandrostadiene | |
DE1921843A1 (de) | Herstellung neuer 6-Fluorsteroide der Androstanreihe | |
DE1241825C2 (de) | Verfahren zur herstellung von 6-chlor-4,6-dienverbindungen der pregnan-, androstan- oder cholestanreihe | |
DE2030056C (de) | Verfahren zur Äthinylierung von 17-Ketosteroiden | |
DE1643028C3 (de) | Neue 1,2 alpha -Methylensteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Mittel | |
DE2118287A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Halogensteroide | |
DE1643813A1 (de) | Herstellung von neuen Steroiden der Oestranreihe | |
DE1493114C3 (de) | ||
AT274258B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 7α-Methyl-Δ<4,9,11>-19-nor-androstatrienen | |
DE2218413A1 (de) | Herstellung neuer 6 alpha, 9 alpha-Difluorsteroide der Pregnanreihe | |
DE1443638A1 (de) | Neue 7 alpha-Methyl-androstene und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1923746A1 (de) | 9beta,10Alpha-Steroide | |
DE1768440A1 (de) | 1-Azidomethyl-steroiden und ein Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1518658A1 (de) | Neue 5,10-Seco-steroide | |
DE1233865B (de) | Verfahren zur reduktiven Aufspaltung eines Oxidoringes in Ketosteroiden und anschliessenden Umwandlung erhaltener Hydroxyketone | |
DE1543012A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 9beta,10alpha-Steroiden |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EHV | Ceased/renunciation |