DE1568306B2 - Delta hoch 4,9 -7 alpha-Methyl-19nor-androstadiene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
Delta hoch 4,9 -7 alpha-Methyl-19nor-androstadiene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue /I4i9-7 α-Methyl-19-nor-androstadiene der Formel
(D
25 worin R eine Oxogruppe, eine freie oder veresterte
Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten,
unsubstituierten oder substituierten niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, worin
eine veresterte Hydroxygruppe eine mit einer Carbonsäure mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, einer
Phosphorsäure oder Schwefelsäure veresterte Hydroxylgruppe ist und worin eine-verätherte Hydroxygruppe
eine mit einem niederaliphatischen Alkohol oder, einem monocyclischen arylniederaliphatischen
Alkohol verätherte Hydroxygruppe oder die Tetrahydropyranyloxygruppe
ist.
Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren
mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäure,
Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, der Capronsäuren, wie ß-Trimethylpropionsäure
oder Diäthvlessigsäure, der önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z. B.
der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, PaI-mitin- oder Stearinsäuren, z. B. der, ölsäure, Cyclopropan-,
butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure,
Cyclopentyläthancarbonsäure,. Cyclöhexyläthancarbonsäure,
der Cyclöpentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäure^ oder -propionsäuren, der
Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, p-Chlor-phenoxyessigsäure, 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure,
4-tert.-Butylphenoxyessigsäure, 3-Phenoxypropionsäure, 4-Phenoxy-buttersäure,r der Furan-2
- carbonsäure, 5 - tert. - Butyl - furan - 2 - carbonsäure,
5 - Brom - furan - 2 - carbonsäure, der Nikotinsäure
oder der Isonicotinsäure. Ferner kommen auch niederaliphatische und monocyclische aromatische Sulfonsäuren
in Betracht, wie Methan-, Äthan-, Benzoloder p-Toluolsulfonsäure, und auch anorganische
Säuren, wie Schwefelsäuren, Halogenwasserstoffsäure und insbesondere auch Phosphorsäuren, z. B. Ortho-
oder Metaphosphorsäure.
Als Äthergruppen von niederaliphatischen Alkanolen
sind die von Äthylalkohol, Methylalkohol,
Die neuen Verbindungen besitzen,wertvolle pharmakologische
Eigenschaften... und/oder ■ stellen:;aiach
Zwischenprodukte zu ihrer. Herstellung dar; So· zeigen sie z. B. eine hohe androgene und anabole, antigonado^
trope und gestagene.,Wirküng. Zudem besitzen sie eine
ausgesprochene ■·,antihypercholesterinämische:■ Wir-·
kung.. Die gestagene Wirkung! ist besonders bei Verbindungen
der. angegebenen. Formel:ausgeprägt;'in
welcher R eine Hydroxygruppe zusammen .mit einem ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, wie einer unsubstituierten oder substituierten
Äthinyl- oder Propinylgruppe. Besonders zu nennen sind das zl4>9-3-Oxo-7 α-methyl-17/3-hydroxy-l 9-riorandrostadien
und seine Ester, insbesondere solche, die sich von niederaliphatischen Säuren ableiten,
z.B. Acetate, Trimethylacetate, Propionate, Valerate, Butyrate, aber auch von -araliphatischen Säuren ableiten,
wie Phenylpropiönsäure, oder von einigen höheren aliphatischen Säuren, wie Caprinsäure, Undecansäure,
Undecylensäure, 'das' /fs-3-Oxo-7a,
17a-dimethyl- Π β -hydroxy- 19-nor-androstadien,
das if-9 - 3 - Oxo - 7a - methyl - 17a - äthinyl - Π β- hydroxy
- 19 - nor - androstadien und ihre Ester, z.B. die eben genannten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt
werden: ;»O
Eine bevorzugte. Methode zur Herstellung der
neuen Verbindungen !der obigen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man;in an sich bekannter Weise
in Verbindungen der Formel I, in welcher R eine freie oder geschützte Oxogruppe darstellt, eine geschützte
Oxogruppe in Freiheit setzt und/oder eine freie Oxogruppe selektiv zu einer Hydroxygruppe reduziert,
gegebenenfalls unter' gleichzeitiger Einführung eines niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrestes in 17a-Stellung
und, wenn erwünscht, eine Hydroxygruppe1 verestert oder veräthert, oder in Verbindungen der
Formel I, in welcher R eine freie oder veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, eine veresterte
oder verätherte \ Hydroxylgruppe in Freiheit setzt und/oder, wenn erwünscht, eine freie Hydroxygruppe
verestert oder veräthert oder, zur Oxogruppe oxydiert.
Die Reduktion der 17-Oxogruppe zu einer 17-Hydroxylgruppe
erfolgt zweckmäßig mit komplexen Leichtmetallhydriden, wie Natriumborhydrid oder
Lithiumaluminiumhydrid in einem Äther, wie Tetrahydrofuran. Wenn man gleichzeitig in 17-Stellung
den genannten Kohlenwasserstoffrest einführen will, so verwendet man ein Organo-Metällsalz des entsprechenden
Kohlenwasserstoffes, wie eine Grignard-Verbindung, z. B. Methylmagnesiumbromid oder eine
Alkalimetallverbindung eines ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Acetylennatrium. Die
3-Oxogruppe wird vor der Reduktion geschützt, z. B. durch überführung in das Oxim. Eine besondere
Variante dieses Verfahrens besteht darin, daß man die 17-Oxogruppe durch Behandlung mit Cyanwasserstoff
oder einem seiner Derivate in an sich bekannter Weise in die Cyanhydringruppe überführt, auf die
erhaltene Verbindung Hydroxylamin oder ein niederes Alkyl-Derivat davon einwirken läßt, das erhaltene
/l4·9 - la - Methyl - 3 - oximino - 17a - cyano-17(8-hydroxy-19-nor-androstadien
mit einem basischen ·"· Mittel oder einer schwachen organischen
Säure 'behandelt, das : zl4>9-7a-Methyl-3-oximino-17-oxo-19-nor-androstadien
isoliert, mit den erwähnten aliphatischen Organo-Metallverbindungen, z. B. mit einer Grignard-Verbindung z. B. Methylmagnesiumbromid,
reagieren läßt und sodann die 3-Oximinogruppe durch Behandlung mit verdünnter wäßriger
Säure spaltet. ■ . ■-..;.-
Die eben beschriebenen Umwandlungen des Substituenten
in 17-Stellung können gemäß einer ebenfalls bekanntgewordenen Methode auch folgendermaßen
ausgeführt werden: die genannten Ausgangsverbindungen, in denen R eine freie oder veresterte
Hydroxygruppe ist, werden zunächst in an sich bekannter Weise in 3-Stellung ketalisiert oder in einen
3-Enoläther oder ein 3-Enamin übergeführt, wobei Verbindungen der Formeln
CH,
X = N
dation derselben nach Oppenauer und Einführung z. B. eines Äthinylrestes oder eines Chloräthinylrestes
in an sich bekannter Weise, werden die erhaltenen Ketale, Enoläther oder Enamine unter sauren
Bedingungen hydrolysiert unter Bildung der gewünschten J45-3-Oxo-7 α-methyl-19-nor-androsta-.
diene.
Die Veresterung oder Verätherung einer 17/J-Hydroxygruppe
geschieht in an sich bekannter Weise,
ίο indem man die zu veresternden Verbindungen mit
reaktionsfähigen Derivaten von Säuren, wie den Halogeniden oder Anhydriden, insbesondere jenen
der obengenannten Säuren, in Gegenwart von tertiären Basen, wie Pyridin oder Chinolin, bzw. mit
reaktionsfähigen Derivaten von Alkoholen, wie Alkylhalogeniden
oder Alkylsulfaten, insbesondere der obengenannten Alkohole, in Gegenwart von basischen
Mitteln umsetzt.
Verfahrensgemäß werden, wenn erwünscht, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen in an sich
bekannter Weise in Freiheit gesetzt. Zur Freisetzung von Estergruppen wird die alkalische Hydrolyse verwendet,
wobei es von Vorteil ist unter schonenden Bedingungen zu operieren, z. B. in Stickstoffatmo-Sphäre
unter Zusatz eines milden Reduktionsmittels, wie Hydrochinon.
Eine geschützte Oxogruppe ist insbesondere eine katalisierte Oxogruppe, z. B. eine Äthylendioxygruppe.
Solche Gruppen können durch Behandlung mit einem sauren Mittel, wie z. B. mit 90%iger Essigsäure zur
freien Oxogruppe hydrolysiert werden.
Die verfahrensgemäße Dehydrierung einer 17-Hydroxygruppe
zur Oxogruppe kann gleichfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z. B.
nach der Methode von Oppenauer.
Nach einer anderen ebenfalls bekannten Methode werden Verbindungen der Formel
CH,
(III)
Z = z. B. Niederalkylenrest,
R = z. B. Alkyl oder Aryl,
X = ζ. B. Pyrrolidinrest
R = z. B. Alkyl oder Aryl,
X = ζ. B. Pyrrolidinrest
gebildet werden. Nach Durchführung der gewünschten Umwandlung des Substituenten in 17-Stellung, z.B.
Freisetzung einer veresterten Hydroxygruppe, Oxyin welcher R eine Oxogruppe, eine freie, veresterte
oder verätherte ^-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen mit
einem gesättigten oder ungesättigten unsubstituierten oder substituierten niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest
bedeutet, mit einem Bromierungsmittel behandelt und die erhaltenen in 5,10-gesättigten
5,10-Dibromverbindungen mit einem Bromwasserstoff abspaltenden Mittel behandelt.
Die Bromierung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei niederer Temperatur, z. B. 0°, ausgeführt.
Man verwendet elementares Brom, aber auch Perbromide, wie z. B. Phenyltrimethylammoniumperbromid.
Als Lösungsmittel verwendet man insbesondere chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe,
wie z. B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, aber auch tertiäre organische
Stickstoffbasen, wie Pyridin, eventuell zusammen mit den genannten Lösungsmitteln.
Als Bromwasserstoff abspaltende Mittel werden vor allem tertiäre organische Basen, wie Pyridin, die
Picoline, Äthylpyridine, Collidin usw., verwendet. Man arbeitet mit Vorteil bei Zimmertemperatur.
Bei Verwendung von Verbindungen, welche eine weitere isolierte Doppelbindung enthalten, wie z. B.
solchen der obigen Formel, in welcher R eine Hydroxylgruppe zusammen mit einem ungesättigten
Kohlenwasserstoffrest bedeutet, wie einer Vinylgruppe, lagert sich in der ersten Phase des Verfahrens Brom
auch an diese Doppelbindung an, so daß man am Schluß die Doppelbindung regenerieren muß; dies
geschieht z. B. durch Behandlung mit Natriumjodid in Aceton.
Die für dieses Verfahren dienenden Ausgangsstoffe können z. B. folgendermaßen, ausgehend von den
bekannten 7a-Methyl-östron bzw. östradiol-derivaten,
hergestellt werden:
OH
Die neuen Verbindungen der Formel I können auch dadurch erhalten werden, daß man Verbindungen
der Formel
(IV)
AIkO
Birch-Reduktion
AIkO
Verseifung
mit Säuren
OH
in denen R eine Oxogruppe, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom
oder einem niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, mit einem Enzym, eines in
11-Stellung hydroxylierenden Mikroorganismus behandelt,
die erhaltenen 11-Hydroxyverbindungen dehydratisiert
und die erhaltenen Verbindungen der Formel
CH3
r=R
OH mit einer Mineralsäure behandelt. Als Mikroorga
nismen verwendet man z. B. Aspergillus ochraceus, Aspergillus niger, Mucor mucedo, Rhizopus arrhizus,
Rhizopus nigricans, Cur laria lunata, Streptomyces fradiae. Zur Dehydratisierung in 11-Stellung verwendet
man z. B. Phosphorhalogenide, insbesondere Phosphoroxychlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von
Pyridin. Man kann aber auch eine 11-Hydroxylgruppe mit einer Sulfonsäure verestern und die Estergruppe
durch Behandlung mit einem Alkalisalz einer niederaliphatischen Säure abspalten. Zur überführung der
Verbindungen der Formel V in die gewünschten /I4>9-Diene verwendet man Mineralsäuren, wie z. B.
Salzsäure.
Ausgehend von zl9(11)-Dehydro-7a-methyl-östradiol
und seinen in 17-Stellung durch einen niederaliphatischen
Kohlenwasserstoffrest substituierten Derivaten oder von zl9(U)-Dehydro-7a-methyl-östron und deren
veresterten oder verätherten Derivaten können die neuen Verbindungen der Formell gemäß dem im
folgenden Reaktionsschema illustrierten Verfahren hergestellt werden:
C2H5O
509 536/369
Fortsetzung
Persäure
HO CH3
C2H5O
Birch-Reduktion
C2H5O
Dehydratisierung
C2H5O
F=R
Hydrolyse
Das Verfahren besteht also darin, daß man ein la - Methyl -9(11)- dehydro - östron oder -östradiolderivat
der allgemeinen Formel
r=R
(VI)
worin R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt
und vorteilhaft aber auch eine geschützte Ketogruppe, z. Bi eine ketalisierte Ketogruppe, sein kann
und X eine geschützte, z. B. verätherte Hydroxygruppe bedeutet, mit einer organischen Persäure behandelt,
das erhaltene 9,11-Epoxyd nach Birch reduziert, die erhaltene Verbindung dehydratisiert und darauf
sauer hydrolysiert. Die verätherte Hydroxygruppe ist vorteilhaft eine Niederaralkoxy- oder niedere
Alkoxygruppe, insbesondere 3-Benzyloxy- oder 3-Äthoxygruppe. Als organische Persäuren werden z. B.
Peressigsäure, Perameisensäure, Perbenzoesäure oder Perphthalsäure verwendet. Die Birch-Reduktion wird
in üblicher Weise mit Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak, in Gegenwart eines niederaliphatischen
Alkohols, wie N-Butanol oder Äthanol ausgeführt. Die 11-Hydroxygruppe wird ebenfalls in an
sich bekannter Weise abgespalten, z. B. durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart
von Pyridin. Die saure Hydrolyse erfolgt vorteilhaft mit wäßriger Salzsäure.
Die als Ausgangsstoffe für dieses Verfahren verwendeten 7u-Methyl-9(l l)-dehydro-östron oder-östradiolderivate
können aus den entsprechenden 9,1 !-gesättigten Verbindungen durch Behandlung mit Chlorsuccinimid
und Umsetzung des erhaltenen 7a-Methyl-3-oxo-10-chlor-zl1>4-19-nor-androstadiens
z. B. mit Calciumcarbonat in Dimethylformamid erhalten werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf
irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt oder die Ausgangsstoffe unter
den Reaktionsbedingungen bildet.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung
in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen 7 α-Methyl-, 14i9-19-nor-androstadiene
der Formel I als aktive Stoffe enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe,
die für die enterale, z. B. orale, parenterale oder topicale, Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben
kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine,
Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylengiykcle,
Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate
können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger
Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese
pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,
Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können
auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden
angegeben.
Zu einer Lösung von 18,75 g des Methyläthers des 7a-Methylöstrons in 180 ml Tetrahydrofuran gibt
man unter Rühren im Stickstoffstrom bei —16° 2 g Lithiumaluminiumhydrid. 45 Minuten später wird
unter guter Kühlung zunächst mit einer Mischung von 20 ml Essigester und 20 ml Toluol und dann mit
400 ml halbgesättigter Seignettesalzlösung versetzt. Darauf extrahiert man dreimal mit Toluol und wäscht
die organischen Lösungen mehrmals mit halbgesättigter Seignettesalzlösung. Durch Kristallisation des
Rückstandes der getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen aus einem Methylenchlorid-Äther-Methanol-Gemisch
und Trocknen des Kristallisates bei 75° im Hochvakuum erhält man 17,4 g des S-Methoxy^a-methyl-n/S-hydroxyji34(io)_o-stratrjens
]sfacjj erneutem Umlösen schmilzt
es bei 129 bis 131°. Aus der Mutterlauge können weitere 680 mg derselben Verbindung gewonnen werden.
Zu 540 ml flüssigem Ammoniak gibt man unter Rühren eine Lösung von 17,4 g 3-Methoxy-7a-methyl-17j8-hydroxy-J1>3i5<10>-östratrien
in 210 ml Tetrahydrofuran und 210 ml tert.-Butanol unter Nachspülen
mit einer Mischung von 30 ml Tetrahydrofuran und 30 ml tert.-Butanol. Bei einer Innentemperatur
von — 70 bis — 60° werden darauf 30 g Natrium in kleinen Stücken zugesetzt. Nach 43/4Stündigem Rühren
bei der angegebenen Temperatur wird vorsichtig mit 200 ml Methanol versetzt, wobei die Temperatur
auf —40° steigt. 3/4 Stunden später wird die Kühlung
entfernt, worauf ein Temperaturanstieg auf —29° erfolgt. Sobald aller Ammoniak verdampft und kein
Natrium mehr vorhanden ist, versetzt man vorsichtig mit 450 ml Wasser und dann mit 450 ml gesättigter
Kochsalzlösung. Nach dreimaligem Ausschütteln mit Toluol werden die organischen Lösungen mit halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und
im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Äther-Pentan-Gemisch erhält
man 16,2 g S-Methoxy^tt-methyl-nß-hydroxy-
:l2i5(10)-19-nor-androstadien vom F. 115 bis 116°. Aus
der Mutterlauge können weitere 0,8 g derselben Verbindung gewonnen werden.
Zu einer Lösung von 15 g 3-Methoxy-7 α-methyll7/?-hydroxy-^2'5(10)-19-nor-androstadien
in 900ml Methanol gibt man eine Lösung von 13,8 g Oxalsäureiihydrat in 180 ml Wasser. Nach 40 Minuten wird
uif Wasser geleert und dreimal mit Toluol extraliert.
Die organischen Lösungen werden nacheininder mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Was-
>er gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus dem 3-Oxo-7a
- methyl -Π β- hydroxy - /l5(10) -19 - nor - androsten,
ias nach Umlösen aus einem Methylenchlorid-Äther-Pentan-Gemisch bei 130 bis 131,5° schmilzt. Dieses
vird nach bekannten Methoden in Pyridinlösung jromiert, wobei man das 3-Oxo-7a-methyl-17/^-hyiroxy-,
l49-19-nor-androstadien vom F. 166 bis 169°
:rhält.
Zu einer Lösung von 2,42 g 3-Oxo-7«,17«-dimethyl-
!7/Miydroxy-,l5a0)-19-nor-androsten in 70 ml Pyridin
übt man innert 15 Minuten unter Rühren und Eiscühlung
14,8 ml einer Ι,ΙΙη-Lösung von Brom in
Tetrachlorkohlenstoff und spült mit 5 ml Pyridin nach. ^Jach vierstündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur
wird auf 200 ml halbgesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und dreimal mit Methylenchlorid
extrahiert. Den Rückstand der mit verdünnter Natriumthiosulfatlösüng und Wasser gewaschenen,
getrockneten und bei 30° im Vakuum eingedampften organischen Lösungen chromatographiert man an
120 g Kieselgel. Aus den mit einem Toluol-Essigestef-(19
:1)-Gemisch eluiertert Fraktionen: werden durch
Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch 415 mg Ausgangsmaterial zurückerhalten.' Mit
Toluol-Essigester-(9:1)-Gemisch ; eluiert man das
3-Oxo-7a,17a-dimethyl-17Jß-hydroxy-^l4'9-19-norandrostadien
und kristallisiert aus einem Methylenchlorid-Äther-Petroläther-Gemisch.
(Ausbeute 1,16 g). Die erhaltenen Kristalle schmelzen nach erneutem
Umlösen bei 174,5 bis 176,5°. Das in Feinspritlösung aufgenommene UV.-Spektrum zeigt ein Maximum
bei308n^(f = 20000). - ·
Der Ausgangsstoff kann folgendermaßen erhalten
werden: ■■-
Zu 35 ml einer 3n-Lösung von Methylmagnesiumchlorid
in Äther gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom 3,4 g 3-Methoxy-7a-methyl-17-oxo-./l2-5<10M9-nor-androstadien
und spült mit 35 ml Äther nach; Man rührt über Nacht bei Zimmertemperatur, versetzt
unter Kühlung mit Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Den Rückstand
der gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften
organischen Lösung chromatographiert man an 100 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Aus den
ersten mit Toluol-Petroläther-(1 ■: 1)-Gemiscn eluierten
Fraktionen werden durch Kristallisation aus einem Äther-Pentan-Gemisch 410 mg Ausgangsmäterial zurückerhalten.
In den nachfolgenden Fraktionen befindet sich das 3-Methoxy-7a,17«-dimethyl-17/?-hydroxy-/l2!5(10)-19-nor-androstadien,
das nach Kristallisation aus einem Äther-Pentan-Gemisch bei 107 bis 108° schmilzt. Man löst das rohe Carbinolin
260 ml Methanol, versetzt mit einer Lösung von 4 g Oxalsäure-dihydrat in 52 ml Wasser und läßt 40 Minuten
bei Zimmertemperatur stehen. Man verdünnt mit Wasser und schüttelt mit Toluol aus, wäscht die
organischen Lösungen mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet sie und dampft
sie im Vakuum ein: Durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch erhält man 2-36 g
3-Oxo-7a,17a-dimethyl-17//-hydroxy-/l5(10)-19-nörandrosten,
das nach erneutem Umlösen bei 136,5 bis 138° schmilzt.
Aus 1,9 g 3-0x0-7 «-methyl-17 «-äthinyl-17/Miydroxy-,
I5(10)-19-nor-androsten erhält man durch Bromierung
in Pyridin entsprechend den Angaben im Beispiel 2 und anschließende Chromatographie an
Kieselgel 490 mg 3-Oxo-7«-methyl- 17«-äthinyl-l 7/ihydroxy-zl4·9-19-nor-androstadien
vom F. 188 bis 191 °; durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch
wird der Schmelzpunkt auf 190,5 bis 193° erhöht.
Der Ausgangsstoff kann wie folgt erhalten werden: Zu einer Lösung von 2,5 g S-Methoxy^u-methyl-17-oxo-/l2i5(10)-19-nor-androstadien
in 35 ml Dimethylsulfoxyd und 6 ml Toluol gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom 2,4 g Lithiumacetylid-Äthylendiamin
unter Nachspülen mit 6 ml Toluol. Nach 20stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird unter Rühren
zunächst mit 10 g Ammoniumchlorid und dann mit
Wasser versetzt. Darauf extrahiert man dreimal mit Methylenchlorid, wäscht mit verdünnter Kochsalzlösung,
trocknet und dampft die organischen Lösungen im Vakuum ein. Der Rückstand wird an 75 g
Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert. Aus den ersten mit Toluol eluierten Fraktionen erhält
man durch Kristallisation aus einem Äther-Pentan-Gemisch 235 mg Ausgangsmaterial zurück. Die folgenden
mit Toluol und Toluol-Essigester-(19:1)-Gemisch eluierten Fraktionen liefern das 3-Methoxy-7a-methyl-
17a-äthinyl- 17^-hydroxy-zl2'5(10)- 19-norandrostadien,
von dem man nach Umlösen aus einem Äther-Pentan-Gemisch 1,66 g erhält. Es schmilzt nach
mehrmaligem Umkristallisieren bei 134,5 bis 137,5°. 1,3 g des so erhaltenen Äthinylcarbinols werden in
110 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 1,22 g Oxalsäure in 22 ml Wasser versetzt. 40 Minuten
später gießt man auf 260 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Toluol. Die organischen Lösungen werden
mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch
Kristallisation des Rückstandes aus einem Methylenchlorid-Äther-Petroläther-Gemisch
erhält man 905 mg 3 - Oxo - 7α - methyl - 17α - äthinyl - 17/3 - hydroxyzl5<10)-19-nor-androsten
vom F. 168 bis 169°. Das in Methylenchloridlösung aufgenommene IR.-Spektrum
zeigt charakteristische Banden bei 2,74 μ (Hydroxyl), 2,97 μ (Äthinyl) und 5,81 μ (6-Ring-Keton).
B eispiel 4
Eine Mischung von 20 g 3-Methoxy-7a-methyl-17 - oxo - /ji^iaojßdi). i9. nor. androstatetraen, 1,11
Benzol, 11 ml Äthylenglykol und 440 mg p-Toluolsulfonsäure
wird während 4 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Dann versetzt man die abgekühlte
Reaktionslösung mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert die wässerige Phase
erneut mit Benzol. Aus dem Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften
organischen Lösungen erhält man das 3-Methoxy-7a-methyl-17-äthylendioxy-zl13>5(10)'9(11)-19-nor-androstatetraen.
(Der obengenannte Ausgangsstoff wird in an sich bekannter Weise durch Methylierung
z. B. mit Dimethylsulfat und Natronlauge aus der entsprechenden 3-Hydroxyverbindung hergestellt.)
Zu 3,4 g 3-Methoxy-7 α-methyl-17-äthylendioxy-
und 100 ml Methylenchlorid gibt man bei 0° unter Rühren 2,5 g
85%iger m-Chlorperbenzoesäure zu. Nach 6stündiger Reaktionsdauer wird auf 200 ml 2n-Sodalösung gegossen
und mehrmals mit Toluol extrahiert. Die mil 2n-Sodalösung und Wasser gewaschenen und getrockneten
organischen Lösungen werden darauf im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand gewinnt
man das 3-Methoxy-7a-methyl-9,ll-oxido-17-äthylendioxy-zJ^^'-^-nor-androstatrien,
das durch Reduktion mit Natrium und flüssigem Ammoniak in Tetrahydrofuran bei -70° (-60°) in das 3-Methoxy-7a
- methyl -11 - hydroxy - 17 - äthylendioxy - zl1·5*10»-
19-nor-androstadien übergeführt wird. 5 g dieses Produktes werden in 50 ml Pyridin unter Rühren bei 0°
mit 5 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Nach mehrstündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird
auf Eis geleert und mit Toluol extrahiert. Dann wäscht man mit Wasser, verdünnter Salzsäure, verdünnter
Sodalösung und Wasser. Den Rückstand der getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen
Lösung löst man in 50 ml Methanol, versetzt im Stickstoffstrom mit 2 ml konzentrierter Salzsäure
und erwärmt während 15 Minuten auf 70°. Nach Verdünnen mit Wasser wird mit Toluol extrahiert
mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung unc Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Aus dem Rückstand erhält man das 3,17-Dioxo-7a-methyl-/J4'9-19-nor-androstadien.
B e i s ρ i e 1 5
3 - Oxo - 7a - methyl - hydroxy - A4S -19 - nor - androstadien
wird 1 Stunde durch Erwärmen mit Essigsäureanhydrid und Pyridin auf 60° acetyliert. Das
Gemisch wird dann mit Eiswasser gekühlt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit
verdünnter wässeriger Salzsäure und sodann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch
wiederholte Kristallisation des beim Abdampfen des Lösungsmittels im Extrakt erhaltenen Rückstandes
aus Isopropyläther erhält man das 3-Oxo-7a-methyl-
17/3-acetoxy-z!4l9-19-nor-androstadien, welches bei
130° schmilzt.
In analoger Weise erhält man ausgehend vom 3 - Oxo - 7α - methyl - 17α - äthinyl - 17/3 - hydroxyzl4'9-19-nor-androstadien
das entsprechende Πβ-Acetat
vom Schmp. 149 bis 158° C.
Claims (4)
1. /l4'9-7a-Methyl-19-nor-androstadiene der
l
Formel
f=R
(I) «0
:.·■■ ;■ ·■-.■: ■:->:■: '"■ ■ . ■ ■■■'■ - · '5
worin R eine Oxogruppe, eine freie oder veresterte Hydrpxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom
oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder substituierten
niederaliphatischen KohlenwassefStoffrest bedeutet, worin eine veresterte Hydroxygruppe eine
mit einer Carbonsäure mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, einer Phosphorsäure oder Schwefelsäure
veresterte Hydroxylgruppe ist und worin eine verätherte Hydroxygruppe eine mit einem niederaliphatischen
Alkohol oder einem monocyclischen arylniederaliphatischen Alkohol "verätherte Hydroxygruppe
oder die Tetrahydropyranyloxygruppe ist.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin eine veresterte Hydroxygruppe eine mit einer niederaliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe
ist.
3. Verfahren zur Herstellung von 7«-Methyl-/l4>9-19-norandrostadiene
der Formel
;-CH,
F=R
(I)
CH3......
35
40
45
worin R eine Oxogruppe, eine freie oder veresterte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom
oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder substituierten
niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, worin eine veresterte Hydroxygruppe
eine mit einer Carbonsäure mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, einer Phosphorsäure oder Schwefelsäure
veresterte Hydroxylgruppe ist und worin eine verätherte Hydroxygruppe eine mit einem
niederaliphatischen Alkohol oder einem monocyclischen arylniederaliphatischen Alkohol verätherte
Hydroxygruppe oder die Tetrahydropyranyloxygruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß
man
a) in Verbindungen der Formel I, in welcher R eine freie oder geschützte Oxogruppe darstellt,
in an sich bekannter Weise eine geschützte Oxogruppe in Freiheit setzt und/oder eine freie Oxogruppe
selektiv zu einer Hydroxygruppe reduziert, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Einführungeines
Kohlenwasserstoffrestes in 17 «-Stellung, und, wenn erwünscht, eine Hydroxygruppe verestert oder veräthert
oder ..: .' ·'
b) in Verbindungen der Formel I, in welcher R eine freie oder veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe
darstellt, nach an sich bekannten Methoden eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe
in Freiheit setzt und/oder, wenn erwünscht, eine freie Hydroxylgruppe verestert oder veräthert oder
zur Oxogruppe oxydiert oder
c) daß man Verbindungen der Formel
(III)
in welcher R die oben für Formel I gegebene Bedeutung hat, mit einem Bromierungsmittel behandelt
und die erhaltenen 5,10-gesättigten 5,10-Dibromverbindungen
mit einem bromwasserstoffabspaltenden Mittel behandelt oder
d) daß man Verbindungen der Formel
d) daß man Verbindungen der Formel
(III)
in denen R die oben für Formel I gegebene Bedeutung hat, mit einem Enzym eines in 11-Stellung
hydroxylierenden Mikroorganismus behandelt, die erhaltenen 11 -Hydroxyverbindungen dehydratisiert
und die erhaltenen Verbindungen der Formel
(V)
.0 CH3
mit einer Mineralsäure behandelt oder
e) daß man in Verbindungen der Formel
e) daß man in Verbindungen der Formel
(VI)
worin R die oben für Formel I angegebene Bedeutung hat, aber auch eine geschützte Kato-
gruppe sein kann, und X eine geschützte Hydroxygruppe darstellt, mit einer organischen Persäure
behandelt, die erhaltenen 9,11-Epoxyde nach Birch reduziert, die erhaltenen Verbindungen
dehydratisiert und darauf sauer. hydrolysiert.
4. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine
der in Anspruch 1 genannten Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger.
Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder
Amylalkoholen abstammenden .Gruppen, und als
Äthergruppen von monocyclischen. arylniederalipha-. tischen Alkoholen ist,z. B.rdie von ' Benzylalkohol
sich ableitende Gruppe zu nennen, iv::: ::V --'.arnni'-j
Der in 17α-Stellung; eventuell vorhandene niedere
aliphatische Kohlenwasserstoffres't - besitzt: vorzugsweise 1 bis :4 Kohlenstoffatome. und ist ■ z.B.1-eine
Alkyl-, Alkenyl- öder Alkinylgruppe, z. B. die Methyl-j
Äthyl·,'Propyl-,:;V,inyl-,'Allyh,:::Metliällyl-pÄthinyl·;
Propinyl-, Trifluorpropinyl-: oder. i.Trichlorpropinyl-
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CH1079065A CH488682A (de) | 1965-07-30 | 1965-07-30 | Verfahren zur Herstellung von 4,9,11-Trienen der 19-Nor-androstanreihe |
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CH1262465 | 1965-09-10 | ||
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CH519488A (de) | 1972-02-29 |
DE1568307A1 (de) | 1970-02-05 |
FR6350M (de) | 1968-10-07 |
GB1158332A (en) | 1969-07-16 |
DE1568308A1 (de) | 1970-02-05 |
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BE684852A (de) | 1967-01-30 |
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NL148904B (nl) | 1976-03-15 |
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NL6610743A (de) | 1967-01-31 |
FR1428315A (fr) | 1966-02-11 |
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GB1158331A (en) | 1969-07-16 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EHV | Ceased/renunciation |