-
Die Erfindung betrifft das im Patentanspruch gekennzeich-
-
nete Verfahren.
-
3-Oxo-17«-pregna-4,6-dien-21,17-carbolactone der allgemeinen Formel
I gemäß Patentanspruch sind bekanntlich pharmakologisch wirksame Substanzen oder
wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Substanzen.
Ihre Herstellung nach dem bekannten Verfahren ist aber sehr aufwendig (US-Patent
4,129,564).
-
Es wurde nun gefunden, daß man diese Verbindungen mithilfe des erfindungsgemäßen
Verfahrens auf wesentlich einfacheren Wege und unter Erzielung wesentlich höherer
Ausbeuten darstellen kann.
-
Der erste Reaktionsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird
unter Bedingungen durchgeführt, welche man üblicherweise zur Hydroborierung ungesättigter
Verbindungen verwendet.
-
Geeignete Bedingungen sind z.B. folgende: Propenylsteroide der Formel
II werden in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem Ether, (Diethylether, Diisobutylether,
Di-N-butylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan etc.) mit einem Boran,
wie z.B. Diboran, Pentaboran, oder insbesondere 9-Borbicyclo[3.3.1]-nonan und Bis-(perhydroborin)
bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 800 C umgesetzt und die gebildete bororganische
Verbindung mittels wässriger Peroxydlösung zum Steroid der allgemeinen Formel III
oxydiert.
-
Besonders geeignete Peroxydlösungen sind wässrige Natriumperoxyd-
oder alkalische Wasserstoffperoxydlösungen. Diese Oxydation wird vorzugsweise bei
einer Reaktionstemperatur von 20 bis 1000 C durchgeführt. Es ist zweckmäßig, die
gebildete bororganische Verbindung nicht zu isolieren, sondern die erhaltene Lösung
dieser Verbindung mit der Peroxydlösung umzusetzen. Dies gelingt besonders gut,
wenn man als Lösungsmittel
für die Borananlagerung einen wasserlöslichen
Ether verwendet.
-
Die hohe Selektivität, welche man mit dieser ersten Reaktionsstufe
erzielt, ist für den Fachmann überraschend. Sie ist Voraussetzung für den Erfolg
des erfindungsgemäßen Verfahrens.
-
In einem zweiten Reaktionsschritt wird das Steroid der allgemeinen
Formel III in die Verbindung der Formel IV überführt, indem man an diese unter Eliminierung
der Enolethergruppe Brom anlagert. Dies kann beispielsweise geschehen, indem man
die Verbindung in einem wasserhaltigen inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem der
obengenannten wasserlöslichen Ether oder einem niederen Keton wie Aceton, mit einem
Bromkationen liefernden Reagens wie Brom oder insbesondere N-Bromsuccinimid umsetzt.
Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart schwacher Basen wie Pyridin, Pipolin,
Alkalimetallacetate, wie Natriumacetat etc. bei einer Reaktionstemperatur von 0
bis 200 C durchgeführt.
-
Aus der erhaltenen Verbindung der Formel IV wird dann Bromwasserstoff
abgespalten. Dies kann beispielsweise geschehen, daß man die Verbindung in einem
inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem dipolaren, aprotischen Lösungsmittel (Dimethylmethylformamid,
N-Methylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylsäuretriamid etc.) mit Basen umsetzt.
Bevorzugte Basen sind Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder insbesondere
Lithiumcarbonat. Bei der Verwendung von Lithiumcarbonat wird der Reaktionsmischung,
wie auch sonst üblich vorzugsweise noch Lithiumhalogenid (insbesondere Lithiumbromid)
zugefügt. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 80 bis 1200
C durchgeführt.
-
Die anschließende Oxydation der 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-androstadien-3-one
zu den Verfahrensprodukten erfolgt unter den Bedingungen, die man üblicherweise
zur Oxydation von Alkoholen zu Säuren verwendet. Geeignete Oxydationen sind beispielsweise
solche mit alkalischer Permanganatlösung oder insbesondere solche mit saurer Chromatlösung
oder Chromsäurelösung, wie sie unter dem Begriff Jones-Oxidation dem Fachmann wohl
bekannt sind. Hierzu wird die Verbindung der allgemeinen Formel V in einem inerten
Lösungsmittel, beispielsweise einem der obengenannten Lösungsmittel, mit schwefelsaurer
Chromsäurelösung umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur
von -30 bis + 10° C.
-
Die Herstellung der Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel II des
erfindungsgemäßen Verfahrens kann beisspielsweise so erfolgen, daß man ein Androstendion
der allgemeinen Formel VI
worin R1 und R2 die im Patentanspruch genannte Bedeutung besitzt, mit einem Ortoameisensäuretrialkylester
partiell ketalisiert, wie dies in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen beschrieben
ist und den gebildeten Enolether mit Allylmagnesiumbromid in Ether zur Verbindung
der Formel II umsetzt.
-
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung des
erfindungsgemäßen Verfahrens.
-
Beispiel 1 A. 3-Ethoxy-15ß,16ß-methylen-androsta-3,5-dien-17-on Zu
einer Lösung von 38.17 g 15ß.16ß-Methylen-4-androsten-3,17-dion in 442 ml absolutem
Dioxan gibt man 44.9 ml o-Ameisensäuretriethylester und anschließend eine aus 41.75
ml Dioxan und 1.76 ml konzentrierter Schwefelsäure hergestellte Lösung und rührt
I Stunde bei Raumtemperatur nach. Zur Aufarbeitung versetzt man mit etwas Pyridin,
verdünnt mit Dichlormethan und wäscht mit Wasser neutral.
-
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat engt man im Vakuum ein und rührt
mit Methanol aus. Man erhält 35.25 g 3-Ethoxy-15ß,16ß-methylen-androsta-3,5-dien-17-on
vom Schmelzpunkt 153.30C.
-
B. ZU einer aus 0.93 g Magnesium und 3.7 ml Allylbromid hergestellten
Lösung von Allylmagnesiumbromid in Ether tropft man unter Eiskühlung eine Lösung
von 2 g 3-Ethoxy-15ß,16ßmethylen-androsta-3,5-dien-17-on in 25 ml Tetrahydrofuran
und rührt anschließend eine Stunde bei Raumtemperatur nach.
-
Zur Aufarbeitung versetzt man mit gesättigter Amonchloridlösung,
verdünnt mit Ether, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet
über.Natriumsulfat. Nach dem Einengen im Vakuum erhält man 2.52 g 3-Ethoxy-15ß,16ß-methylen-17a-(2-propenyl)-androsta-3,5-dien-17ß-ol.
-
C. Zu einer Lösung von 2.25 g 3-Ethoxy-15ß,16ß-methylen-17a-(2-propenyl)-androsta-3,5-dien-17ß-ol
in 35 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung von 1.91 g 9-Borabicyclononan
in 32 ml absolutem Tetrahydrofuran und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Danach
tropft man eine Lösung von 553 mg Natriumhydroxid in 7 ml Wasser und 3.16 ml 30
%iges Wasserstoffperoxid und kocht 1 Stunde am Rückfluß.
-
Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser und
gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über
Natriumsulfat und
engt im Vakuum ein. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 1,75 g
3-Ethoxy~15ß~,16ß-methylen~ 17α-(3-hydroxypropyl)-androsta-3,5-dien-l7ß-ol
vom Schmelzpunkt 152,7° C.
-
D. Zu einer Lösung von 1,4 g 3-Ethoxy-15ß,16ß-methylen-17α-(3-hydroxypropyl)-androsta-3,5-dien-17ß-ol
in 50 ml Aceton gibt man unter Eiskühlung 0,24 ml Pyridin, 980 mg Natriumacetat,
3,25 ml Wasser und portionsweise 736 mg N-Brom succinimid und rührt 30 Minuten nach.
Anschließend verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung
und engt im Vakuum ein. Man erhält 1,79 g 6-Brom-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15ß,15ß-methylen-4-androsten-3-on.
-
IR (CHC13): 1660 cm-1 UV: 246-48 8354 E. Zu einer Lösung von 1.75
g 6-Brom-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-15ß,16ß-methylen-4-androsten-3-on
in 17.5 ml Dimethyl formamid gibt man 892 mg Lithiumbromid und 750 mg Lithiumcarbonat
und rührt 1.5 Stunden bei 100'C. Nach dem Abkühlen fällt man in Eiswasser und kristallisiert
das erhaltene Produkt mit Aktivkohle aus Dichlormethan/Methanol um. Man erhält 1.13
g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-15ß,16ßmethylen-androsta-4,6-dien-3-on
vom Schmelzpunkt 20l-202.50C.
-
F. Zu einer Lösung von 1.1 g 170-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15ß,16ß-methylen-androsta-4,6-dien-3-on
in 100 ml Aceton tropft man bei -20°C 6 ml Jones-Lösung)und rührt 30 Minuten bei
dieser Temperatur nach. Anschließend versetzt man mit wenig Methanol und Triethylamin
und engt im Vakuum weitgehend ein, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser und
gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet uber Natriumsulfat und engt im Vakuum
ein. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Diisopropylether/Aceton umkristallisiert.
Man erhält 772 mg lbl3,16i3-Methylen-3-oxo-17«-pregna-4,6-dien-21,17-car3olacson
vom Schmelzpunkt 169.7°C, *) (= 8 n Cromtrioxid in verdünnter Schwefelsäure)
Beispiel
2 A. Zu einer aus 4.82 g Magnesium und 19.2 ml Allylbromid hergestellten Lösung
von Allylmagnesiumbromid in Ether tropft man unter Eiskühlung eine Lösung von 109
3-Methoxyandrosta-3,5-dien-17-on in 80 ml Tetrahydrofuran und rührt anschließend
eine Stunde bei Raumtemperatur nach. Zur Aufarbeitung versetzt man mit gesättigter
Amonchloridlösung, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung
und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Einengen im Vakuum erhält man 139 3-Methoxy-17a-(2-propenyl)-androsta-3,5-dien-17ß-ol.
-
Eine aus Dichlormethan/Methanol umkristallisierte Probe schmolz bei
107.80C.
-
B. Zu einer Lösung von l2.7g 3-Methoxy-17a-(2-propenyl)-androsta-3,5-dien-17ß-ol
in 140 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung von 14.5 g 9-Borabicyclononan
in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Danach
tropft man nacheinander eine Lösung von 4.1 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser und
23.7 ml 30 %iges Wasserstoffperoxid zu und kocht eine Stunde am Rückfluß.
-
Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser,
Natriumthiosulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat
und engt im Vakuum ein. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 8.99
3-Methoxy-17a-(3-hydroxypropyl)-androsta-3,5-dien-17ß-ol vom Schmelzpunkt 1200C,
C. Zu einer Lösung von 9.6g 3-Methoxy-17a-(3-hydroxypropyl)-androsta-3,5-dien-17ß-ol
in 350 ml Aceton, 1.7 ml Pyridin und 23 ml Wasser gibt man 7.1 g Natriumacetat und
portionsweise unter Eiskühlung 5.21 g N-Bromsuccinimid und rührt 30 Minuten nach.
Anschließend destilliert man das Aceton teilweise ab, verdünnt mit Essigester, wäscht
mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und
engt im Vakuum ein. Man erhält 11.3 g 6-Brom-17ß-hydroxyl7a-(3-hydroxypropyl )-4-androsten-3-on
IR: 1660 cm 1
D. Zu einer Lösung von 11.3 g 6-Brom-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-3-on
in 125 ml Dimethylformamid gibt man 5.6 g Lithiumbromid und 4.75 g Lithiumcarbonat
und rührt 2 Stunden bei 1000C unter Argon. Nach dem Abkühlen fällt man in Eiswasser
und trocknet über Nacht bei 500C. Man erhält 7.8 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-androsta-4,6-dien-3-on.
-
E. Zu einer Lösung von 7.6 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-androsta-4,6-dien-3-on
in 500 ml Aceton tropft man bei -200C 42 ml Jones-Lösung und rührt 30 Minuten bei
dieser Temperatur nach. Anschließend versetzt man mit wenig Methanol und Triethylamin
und engt im Vakuum weitgehend ein, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser und
gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum
ein. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 5.2
g 3-Oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,I7-carbolacton vom Schmelzpunkt 162.20C.
-
Beispiel 3 A. Unter den im Beispiel 1A angegebenen Bedingungen erhält
man, ausgehend von 5 g 15a,16a-Methylen-4-androsten-3,17-dion, 4.73 g 3-Ethoxy-15a,16a-methylen-androsta-3,5-dien-17-on.
-
IR: 1720, 1650, 1625 cm 1 B. Unter den im Beispiel 1B beschriebenen
Bedingungen erhält man, ausgehend von 4.6 g 3-Ethoxy-15a,16a-methylen-androsta-3,5-dien-17-on,
4.85 g 3-Ethoxy-15a,16a-methylen-17a-(2-propeny androsta-3,5-dien-17ß-ol.
-
IR: 3400, 1650, 1625 cm C. Unter den im Beispiel 1C beschriebenen
Bedingungen erhält man, ausgehend von 4.85 g 3-Ethoxy-15a,16a-methylen-17a-(2-propenyl)-androsta-3,5-dien-17ß-ol,
4.15 g 3-Ethoxyl7a-(3-hydroxypropyl )-l5a,16a-methylen-androsta-3,5-dien-l7ß-ol
IR: 3400, 1650, 1625 cm 1 UV: 238 = 16000
D. Unter den im Beispiel
1D beschriebenen Bedingungen erhält man, ausgehend von 4 g 3-Ethoxy-17cr-(3-hydroxypropyl)-15α,16α-methylen-androsta-3,5-dien-17ß-ol,
4.35 g 6-Brom-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-15α,16α-methylen-4-androsten-3-on.
-
IR: 3400, 1660 cm 1 E. Unter den im Beispiel 1E beschriebenen Bedingungen
erhält man, ausgehend von 4.3 g 6-Brom-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15α,16α-methylen-4-androsten-3-on,
2.7 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropy1)-15a,16a-methylen-androsta-4,6-dien-3-on.
-
IR: 3400, 1660, 1620, 1575 cm 1 UV: 284 = 24600 F. Unter den im Beispiel
1F angegebenen Bedingungen erhält man, ausgehend von 2g6 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-15α,16α-methylen-androsta-4,6-dien-3-on,
2.1 g 15a,16a-Methylen-3-oxo-17α-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton.
-
Fp.: 181.30C (Diisopropylether).