DE4441596C2 - Verfahren zur Herstellung von 1alpha-Methyl-3-keto-DELTA·4·-steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1alpha-Methyl-3-keto-DELTA·4·-steroidenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
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Description
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 1α-Methyl-3-keto-Δ⁴-steroiden
der allgemeinen Formel I
worin St den Rest eines Steroidmoleküls symbolisiert, indem man ein
3-Keto-Δ1,4-steroid der allgemeinen Formel II
worin St die oben genannte Bedeutung besitzt in einem inerten Lösungsmittel in
Gegenwart von Trialkylsilylchlorid der Formel III
R₃Si-Cl (III)
worin R einen geradkettigen oder verzweigten C-1 bis C-4-Rest darstellt, mit
Dialkyllithiumcuprat der Formel IV
R₃CuLi (IV),
worin R die oben genannte Bedeutung besitzt, in der Weise umsetzt, indem man in
eine Lösung von Steroid und Trialkylsilylchlorid, worin letzteres in einer
Konzentration von 1,0 bis 2,0 Mol pro Mol umzusetzendes Steroid vorliegt, bei einer
Temperatur von unter -10°C eine Dialkyllithiumcupratlösung in einer Konzentration
von weniger als 1 Mol pro Mol umzusetzendes Steroid einträgt.
Innerhalb des Standes der Technik werden in den US PS 4,087,524 und
DAS 20 46 640 Umsetzungen von 1,4-Androsta-3-onen mit Dialkyllithium
cupratlösungen beschrieben, wobei jedoch die Dialkyllithiumcupratlösung vorgelegt
und die Steroid-Lösung zugegeben wird. Diese Arbeitsweise führt jedoch nicht zu
quantitativen Umsetzungen und die Reinheit des Reaktionsproduktes ist
verbesserungsbedürftig.
Vorzugsweise betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 1α-Methyl-3-keto-Δ⁴-ste
roiden der allgemeinen Formel Ia
worin
R₁ und R₂ gemeinsam eine Oxogruppe darstellen, unter den oben genannten Bedingungen aus 3-Keto-Δ1,4-steroiden der allgemeinen Formel IIa
R₁ und R₂ gemeinsam eine Oxogruppe darstellen, unter den oben genannten Bedingungen aus 3-Keto-Δ1,4-steroiden der allgemeinen Formel IIa
worin R₁ und R₂ die oben genannte Bedeutung besitzen.
Erfindungsgemäß wird die Reaktion in Gegenwart von Trialkylsilylchlorid, vorzugsweise
Trimethylsilylchlorid, durchgeführt, wobei man 1,0 bis 2,0 Mol, vorzugsweise 1,5 bis 1,8 Mol
Silylverbindung pro Mol umzusetzenden Steroid verwendet. Die Methylierung erfolgt wie
bereits erwähnt vorzugsweise unter Verwendung von Dimethyllithiumcuprat, welches
zweckmäßigerweise durch Umsetzung von Kupfer(I)jodid mit einer Lithiummethyllatlösung
in einem inerten Lösungsmittel (wie zum Beispiel einen Ether wie Ethylether,
Diisopropylether, Tetrohydrofuran, etc.) in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie z. B.
Dichlormethan, Dichlorethan etc. als Lösungsmittel hergestellt wird.
Entscheidend ist die Reaktionsführung, wobei das Reagenz zu der Lösung von Steroid und
TMS-Chlorid dosiert werden muß.
Überraschenderweise ist es nicht erforderlich, pro Mol umzusetzenden Steroid mindestens
1 Mol Dimethyllithiumcuprat zu verwenden, sondern man erzielt eine quantitative
Umsetzung bereits, wenn man pro Mol Steroid weniger als 1 Mol, vorzugsweise 0,7 bis 0,9
Mol Cuprat verwendet.
Die Reaktion selbst kann beispielsweise so durchgeführt werden, daß in eine Lösung des
umzusetzenden Steroids mit dem Trialkylsilylchlorid die Lösung der metallorganischen
Verbindung einträgt. Die Reaktionstemperatur wird dabei zweckmäßigerweise auf unter
-10°C, vorzugsweise auf -30°C bis -20°C eingestellt, um Nebenreaktionen die bei höherer
Reaktionstemperatur auftreten können, zu vermeiden.
Nach erfolgter Umsetzung, die beispielsweise durch dünnschichtchromatographische oder
gaschromatographische Analyse ermittelt werden kann, wird das Reaktionsgemisch
aufbereitet und das Reaktionsprodukt durch Kristallisation isoliert.
Das nachfolgende Ausführungsbeispiel dient zur näheren Erläuterung des
erfindungsgemäßen Verfahrens.
Zu einer auf -20°C gekühlten Suspension von 30,5 g Kupfer(I)-iodid in 100 ml
Dichlormethan tropft man innerhalb einer Stunde bei maximal -10°C Innentemperatur 137 ml
einer 6,3gewichtsprozentigen Lösung von Methyllithium in Diethylether und rührt eine
weitere Stunde lang bei -20°C.
Die erhaltene Reaktionsmischung tropft man in eine auf -30°C gekühlte Lösung von 56,9 g
Androsta-1,4-dien-3,17-dion und 38 ml Trimethylsilylchlorid in 150 ml Dichlormethan bei
einer Innentemperatur von maximal -20°C ein und rührt noch weitere 30 Minuten bei -25°C.
Dann versetzt man das Reaktionsgemisch bei maximal 5°C mit 16 ml 50%iger
Schwefelsäure und 100 ml Wasser, rührt eine Stunde lang bei Raumtemperatur, saugt das
ausgeschiedene Kupfer(I)-iodid ab und wäscht es mit Dichlormethan.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit wäßriger Ammoniak-Lösung und Wasser
gewaschen und im Vakuum eingeengt.
Der erhaltene Rückstand wird aus Diisopropylether umkristallisiert und man erhält 83,4%
der Theorie (= 87,5% vom Einsatz) an 1α-Methyl-4-androsten-3,17-dion (Reinheit laut CG,
100% Methode = 99,5%).
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 1α-Methyl-3-keto-Δ⁴-steroiden der
allgemeinen Formel I
worin
St den Rest eines Steroidmoleküls symbolisiert, indem man ein 3-Keto-Δ1,4-steroid der allgemeinen Formel II worin
St die oben genannte Bedeutung besitzt in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Trialkylsilylchlorid der Formel IIIR₃Si-Cl (III)worin
R einen geradkettigen oder verzweigten C-1 bis C-4-Rest darstellt, mit Dialkyllithiumcuprat der Formel IVR₃CuLi (IV),worin R die oben genannte Bedeutung besitzt, umsetzt,
dadurch gekennzeichnet,
daß man in eine Lösung von Steroid und Trialkylsilylchlorid, worin letzteres in einer Konzentration von 1,0 bis 2,0 Mol pro Mol umzusetzendes Steroid vorliegt, bei einer Temperatur von unter -10°C eine Dialkyllithiumcupratlösung in einer Konzentration von weniger als 1 Mol pro Mol umzusetzendes Steroid einträgt.
St den Rest eines Steroidmoleküls symbolisiert, indem man ein 3-Keto-Δ1,4-steroid der allgemeinen Formel II worin
St die oben genannte Bedeutung besitzt in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Trialkylsilylchlorid der Formel IIIR₃Si-Cl (III)worin
R einen geradkettigen oder verzweigten C-1 bis C-4-Rest darstellt, mit Dialkyllithiumcuprat der Formel IVR₃CuLi (IV),worin R die oben genannte Bedeutung besitzt, umsetzt,
dadurch gekennzeichnet,
daß man in eine Lösung von Steroid und Trialkylsilylchlorid, worin letzteres in einer Konzentration von 1,0 bis 2,0 Mol pro Mol umzusetzendes Steroid vorliegt, bei einer Temperatur von unter -10°C eine Dialkyllithiumcupratlösung in einer Konzentration von weniger als 1 Mol pro Mol umzusetzendes Steroid einträgt.
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Applications Claiming Priority (1)
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| DE19944441596 DE4441596C2 (de) | 1994-11-14 | 1994-11-14 | Verfahren zur Herstellung von 1alpha-Methyl-3-keto-DELTA·4·-steroiden |
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|---|---|
| DE4441596A1 DE4441596A1 (de) | 1996-05-15 |
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| DE19944441596 Expired - Fee Related DE4441596C2 (de) | 1994-11-14 | 1994-11-14 | Verfahren zur Herstellung von 1alpha-Methyl-3-keto-DELTA·4·-steroiden |
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|---|---|
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Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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1994
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