DE4441596C2

DE4441596C2 - Verfahren zur Herstellung von 1alpha-Methyl-3-keto-DELTA·4·-steroiden

Info

Publication number: DE4441596C2
Application number: DE19944441596
Authority: DE
Inventors: Thomas Dr Linz; Klaus Dr Annen
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1994-11-14
Filing date: 1994-11-14
Publication date: 1997-02-20
Anticipated expiration: 2014-11-15
Also published as: DE4441596A1

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 1α-Methyl-3-keto-Δ⁴-steroiden der allgemeinen Formel I

worin St den Rest eines Steroidmoleküls symbolisiert, indem man ein 3-Keto-Δ^1,4-steroid der allgemeinen Formel II

worin St die oben genannte Bedeutung besitzt in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Trialkylsilylchlorid der Formel III

R₃Si-Cl (III)

worin R einen geradkettigen oder verzweigten C-1 bis C-4-Rest darstellt, mit Dialkyllithiumcuprat der Formel IV

R₃CuLi (IV),

worin R die oben genannte Bedeutung besitzt, in der Weise umsetzt, indem man in eine Lösung von Steroid und Trialkylsilylchlorid, worin letzteres in einer Konzentration von 1,0 bis 2,0 Mol pro Mol umzusetzendes Steroid vorliegt, bei einer Temperatur von unter -10°C eine Dialkyllithiumcupratlösung in einer Konzentration von weniger als 1 Mol pro Mol umzusetzendes Steroid einträgt.

Innerhalb des Standes der Technik werden in den US PS 4,087,524 und DAS 20 46 640 Umsetzungen von 1,4-Androsta-3-onen mit Dialkyllithium cupratlösungen beschrieben, wobei jedoch die Dialkyllithiumcupratlösung vorgelegt und die Steroid-Lösung zugegeben wird. Diese Arbeitsweise führt jedoch nicht zu quantitativen Umsetzungen und die Reinheit des Reaktionsproduktes ist verbesserungsbedürftig.

Vorzugsweise betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 1α-Methyl-3-keto-Δ⁴-ste roiden der allgemeinen Formel Ia

worin
R₁ und R₂ gemeinsam eine Oxogruppe darstellen, unter den oben genannten Bedingungen aus 3-Keto-Δ^1,4-steroiden der allgemeinen Formel IIa

worin R₁ und R₂ die oben genannte Bedeutung besitzen.

Erfindungsgemäß wird die Reaktion in Gegenwart von Trialkylsilylchlorid, vorzugsweise Trimethylsilylchlorid, durchgeführt, wobei man 1,0 bis 2,0 Mol, vorzugsweise 1,5 bis 1,8 Mol Silylverbindung pro Mol umzusetzenden Steroid verwendet. Die Methylierung erfolgt wie bereits erwähnt vorzugsweise unter Verwendung von Dimethyllithiumcuprat, welches zweckmäßigerweise durch Umsetzung von Kupfer(I)jodid mit einer Lithiummethyllatlösung in einem inerten Lösungsmittel (wie zum Beispiel einen Ether wie Ethylether, Diisopropylether, Tetrohydrofuran, etc.) in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie z. B. Dichlormethan, Dichlorethan etc. als Lösungsmittel hergestellt wird.

Entscheidend ist die Reaktionsführung, wobei das Reagenz zu der Lösung von Steroid und TMS-Chlorid dosiert werden muß.

Überraschenderweise ist es nicht erforderlich, pro Mol umzusetzenden Steroid mindestens 1 Mol Dimethyllithiumcuprat zu verwenden, sondern man erzielt eine quantitative Umsetzung bereits, wenn man pro Mol Steroid weniger als 1 Mol, vorzugsweise 0,7 bis 0,9 Mol Cuprat verwendet.

Die Reaktion selbst kann beispielsweise so durchgeführt werden, daß in eine Lösung des umzusetzenden Steroids mit dem Trialkylsilylchlorid die Lösung der metallorganischen Verbindung einträgt. Die Reaktionstemperatur wird dabei zweckmäßigerweise auf unter -10°C, vorzugsweise auf -30°C bis -20°C eingestellt, um Nebenreaktionen die bei höherer Reaktionstemperatur auftreten können, zu vermeiden.

Nach erfolgter Umsetzung, die beispielsweise durch dünnschichtchromatographische oder gaschromatographische Analyse ermittelt werden kann, wird das Reaktionsgemisch aufbereitet und das Reaktionsprodukt durch Kristallisation isoliert.

Das nachfolgende Ausführungsbeispiel dient zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel

Zu einer auf -20°C gekühlten Suspension von 30,5 g Kupfer(I)-iodid in 100 ml Dichlormethan tropft man innerhalb einer Stunde bei maximal -10°C Innentemperatur 137 ml einer 6,3gewichtsprozentigen Lösung von Methyllithium in Diethylether und rührt eine weitere Stunde lang bei -20°C.

Die erhaltene Reaktionsmischung tropft man in eine auf -30°C gekühlte Lösung von 56,9 g Androsta-1,4-dien-3,17-dion und 38 ml Trimethylsilylchlorid in 150 ml Dichlormethan bei einer Innentemperatur von maximal -20°C ein und rührt noch weitere 30 Minuten bei -25°C.

Dann versetzt man das Reaktionsgemisch bei maximal 5°C mit 16 ml 50%iger Schwefelsäure und 100 ml Wasser, rührt eine Stunde lang bei Raumtemperatur, saugt das ausgeschiedene Kupfer(I)-iodid ab und wäscht es mit Dichlormethan.

Die vereinigten organischen Phasen werden mit wäßriger Ammoniak-Lösung und Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt.

Der erhaltene Rückstand wird aus Diisopropylether umkristallisiert und man erhält 83,4% der Theorie (= 87,5% vom Einsatz) an 1α-Methyl-4-androsten-3,17-dion (Reinheit laut CG, 100% Methode = 99,5%).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 1α-Methyl-3-keto-Δ⁴-steroiden der allgemeinen Formel I worin
St den Rest eines Steroidmoleküls symbolisiert, indem man ein 3-Keto-Δ^1,4-steroid der allgemeinen Formel II worin
St die oben genannte Bedeutung besitzt in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Trialkylsilylchlorid der Formel IIIR₃Si-Cl (III)worin
R einen geradkettigen oder verzweigten C-1 bis C-4-Rest darstellt, mit Dialkyllithiumcuprat der Formel IVR₃CuLi (IV),worin R die oben genannte Bedeutung besitzt, umsetzt,
dadurch gekennzeichnet,
daß man in eine Lösung von Steroid und Trialkylsilylchlorid, worin letzteres in einer Konzentration von 1,0 bis 2,0 Mol pro Mol umzusetzendes Steroid vorliegt, bei einer Temperatur von unter -10°C eine Dialkyllithiumcupratlösung in einer Konzentration von weniger als 1 Mol pro Mol umzusetzendes Steroid einträgt.