BG65204B1 - Фармацевтичен състав, фармацевтичен кит и използването им като противозачатъчно средство - Google Patents

Фармацевтичен състав, фармацевтичен кит и използването им като противозачатъчно средство Download PDF

Info

Publication number
BG65204B1
BG65204B1 BG106533A BG10653302A BG65204B1 BG 65204 B1 BG65204 B1 BG 65204B1 BG 106533 A BG106533 A BG 106533A BG 10653302 A BG10653302 A BG 10653302A BG 65204 B1 BG65204 B1 BG 65204B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
drospirenone
ethinylestradiol
composition
amount
active agent
Prior art date
Application number
BG106533A
Other languages
English (en)
Other versions
BG106533A (bg
Inventor
Wolfgang Heil
Juergen Hilman
Ralph Lipp
Renate Heithecker
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26153358&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG65204(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of BG106533A publication Critical patent/BG106533A/bg
Publication of BG65204B1 publication Critical patent/BG65204B1/bg

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до фармацевтичен състав, който съдържа като първо активно средство дроспиренон от около 2 до около 4 mg, отговарящо на единична дневна доза при използване на състава, и като второ активно средство етинилестрадиол от около 0,01 до около 0,05 mg, отговарящо на единичната дневна доза, заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители или ексципиенти. Изобретението се отнася и до фармацевтичен кит, който се състои от определен брой отделно опаковани индивидуални дневни дози, поставени в обща опаковка. Част от дневните дозиращи единици съдържат състав съгласно изобретението, а друга част е свободна от активни средства. Съставът се използва за получаване на лекарствено средство за инхибиране на овулацията и за предпазване и лечение на предизвикани от андроген нарушения в женски бозайници.

Description

(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕН КИТ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ КАТО ПРОТИВОЗАЧАТЪЧНО СРЕДСТВО
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав съдържащ комбинацията от дроспиренон и етинилестрадиол, метод за осигуряване разтваряне на дроспиренона, фармацевтичен кит и използването на комбинацията като противозачатъчно средство за инхибиране на овулацията.
Предшестващо състояние на техниката
Оралните контрацептиви, съдържащи комбинация от гестаген и естрогенов компонент се използват от 1960 година. Най-ранните противозачатъчни средства се състоят от 21 таблетки, съдържащи комбинация от активни средства и 7 таблетки без активни средства като количеството на всяко активно средство е еднакво във всяка таблетка (така наречените еднофазни препарати). По-нататък се появиха препарати, които представляваттаблетки, съдържащи различно количество и съотношение на активни средства в периода на прилагането им (така наречените многофазни препарати).
Противозачатъчното действие се осигурява главно от гестагеновия компонент. Дневната доза трябва да бъде най-малко минималното количество, което е необходимо за ефективно инхибиране на овулацията. Естрогенният компонент има ролята да увеличава инхибиращия ефект на гестагена върху овулацията и да осигурява стабилност на цикъла. Откакто се използват орални контрацептиви дневната доза гестаген е намалявана чрез създаването на нови по-ефективни гестагени в сравнение с тези, използвани в най-ранните противозачатъчни препарати. С времето стана възможно и намаляването на дневната доза на естрогена.
ббета, 7бета; 15бета, 16бета-диметилен-3оксо-17 алфа-прегн-4-ен-21,17-карбол актон (дроспиренон) е известен от DE 26 52 761, където е защитен като диуретично съединение.
В DE 30 22 337 е описано гестагеноподобното действие на съединението и са дадени дневни дози дроспиренон от 0.5-50 mg.
Отбелязано е също, че механизмът на действие на съединението е много близък до този на естествения хормон прогестерон от corpus luteum и че той не предизвиква повишаване на кръвното налягане, поради което може да се прилага при жени, които имат високо кръвно налягане или има риск то да се повиши. Описано е също, че дроспиренонът може да се прилага заедно с етинилестрадиол в количество 0.03-0.05 mg дневно.
DE 30 51 168 описва прилагането на дроспиренона за лечение на гинекологични проблеми и като противозачатъчно средство с дневна доза 0.5-50 mg.
ЕР 398 460 описва прилагането на дроспиренона за лечение на андроген-индуцирани нарушения, алдостерон-индуцирани увреждания и хормонални отклонения, както и противозачатъчна активност при дневни дози от 0.5-50 mg или по-добре 1-10 mg. Етинилестрадиолътможе да се прилага заедно с него при нива 0.02-0.04 mg на ден.
US 5,756,490 описва фармацевтични препарати, които са комбинация от гестаген и естроген в 23 или 24 дозировъчни единици и 4-10 единици, които съдържат само естроген. Дроспиренонът е споменат като възможно, но не предпочетено гестагенно съединение и етинилестрадиолът е споменат като възможно, но не предпочетено естрогенно съединение.
Техническа същност на изобретението
В хода на изследването, довело до настоящото изобретение, неочаквано бе установено, че досега не е описано минимално ниво на дозата дроспиренон, което е достатъчно за надеждно противозачатъчно действие. Също така бе установена предпочетената максимална доза, при която може да се избегнат неприятните странични ефекти, по-специално да се избегне прекомерната диуреза.
Следователно, на първо място настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ като първи активен агент ббета,7бета; 15 бета, 1 ббета-диметилен-3 -оксо-17алфа-прегн-4-ен-21,17-карболактон (дроспиренон) в количество отговарящо на дневна доза от около 2 mg до около 4 mg при прилагане на състава, и като втори активен агент 17алфа-етинилестра диол (етинилестрадиол) в количество отговарящо на дневна доза от около 0.01 mg до около 0.05 mg, съвместно с един или повече фармацевтично допустими носители или ексципиенти.
Освен самите активни вещества в настоящия състав могат да се използват естер или лекарствен предшественик на дроспиренона, например оксииминопрегнан карболактон, описан в WO 1998/024801. По същия начин в състава могат да бъдат включени естери или етери на етинилестрадиола.
В друг аспект изобретението се отнася до използването на комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол за производство на лекарствено средство за предпазване или лечение на предизвикани от андроген нарушения в женски бозайник и за инхибиране на овулацията при бозайниците.
В следващ аспект изобретението се отнася до кит състоящ се от определен брой отделно опаковани и индивидуално ползващи се дневни дози, поставени в обща опаковка, характеризиращ се с това, че част от дневните дозиращи единици съдържат състав съгласно изобретението, а друга част е свободна от активни средства.
Кратко описание на фигурите
Фигура 1 е графика, която показва скоростта на разтваряне in vitro на дроспиренона от ядрото на таблетката, където V1 - V7 са партиди, съдържащи микронизиран дроспиренон и V8 е партида с макрикристален дроспиренон;
Фигура 2 е графика, която показва скоростта на разтваряне in vitro на дроспиренона от ядрото на таблетката, където различните линии са различните изпитвани партиди;
Фигура 3 е графика, която показва скоростта на освобождаване in vitro на дроспиренона от таблетки с филмово покритие, където различните линии са различните тествани партиди;
Фигура 4 е графика, която показва скоростта на освобождаване in vitro на етенилестрадиола от ядрото на таблетката, където различните линии са различните тествани партиди; и
Фигура 5 е графика, която показва скоростта на освобождаване in vitro на етенилестрадиола от таблетки с филмово покритие, къде то различните линии са различните тествани партиди.
Подробно описание на изобретението
Дроспиренонът, който може да се получи както е описано например, в US 4,129,564 или WO 1998/006738, е слабо разтворимо във вода и водни буфери е различно pH вещество. Освен това, дроспиренонът се превръща в неактивен изомер под въздействието на кисела среда и хидролизира в алкална среда. Следователно, за да се осигури добра биоактивност на съединението, то трябва да се предлага във форма, която позволява бързото му освобождаване.
Изненадващо беше намерено, че когато дроспиренонът е в микронизирана форма (така че частиците на активната субстанция имат повърхностна площ повече от 10,000 cm2/g е разпределение на частиците по размер, определено с микроскоп: не повече от 2 частици в дадена партида имат диаметър над 30 microm, за предпочитане < 20 частици с диаметър >10 microm и <30 microm) във фармацевтичния състав, in vitro става бързо освобождаване на активното съединение от състава (“бързо освобождаване” се определя като освобождаване в 900 ml вода при 37°С, определено по USP XXIII Paddle Method, при използване на UPS апарат 2 за тест на освобождаване при 50 об/min) най-малко 70 % за около 30 min, по-специално над 80 % за около 20 min на дроспиренона от препарат под формата на таблетка, съдържаща 3 mg дроспиренон. Вместо да се използва дроспиренон в микронизирана форма, той може да се разтвори в подходящ разтворител, например, меганол или етил ацетат и да се разпръсне върху повърхността на частици от инертен носител, след което тези частици, съдържащи дроспиренон на повърхността си, да се включат в състава.
Не желаейки да се ограничим в някаква специална теория, при орално прилагане на съединението вероятно скоростта на освобождаване на дроспиренона in vitro съответства на скоростта на освобождаване in vivo. Това е едно предимство, тъй като се намалява силно изомеризацията на съединението в стомашната среда и/или хидролизата му в червата, което води до висока биоактивност на съединението.
Що се отнася до етинилестрадиола, който също е слабо разтворим, макар и не толкова склонен към разграждане при условията на стомашно-чревния тракт колкото дроспиренона, за него също се отнася предпочитанието да се използва в микронизирана форма или да се нанася из разтвор, например в етанол, върху повърхността на частици на инертен носител. Тези форми имат и друго предимство, а именно улесняват похомогенното разпределяне на етинилестрадиола в целия състав, което по друг начин би било трудно да се осъществи, тъй като етинилестрадиолът участва в изключително малки количества. Когато етинилестрадиолът се използва в микронизирана форма, предпочетеното разпределение на частиците по размер, определено с микроскоп, е: 100% от частиците да бъдат с диаметър < 15.0 microm, 99 % от частиците да бъдат с диаметър <12.5 microm, 95 % от частиците да бъдат с диаметър <10.0 microm, и 50 % от частиците да бъдат с диаметър <3.0 microm. Освен това, не трябва да има частици по-големи от 20 microm, и < 10 частици могат да бъдат с диаметър > 15 microm и < 20 microm.
По-голяма скорост на освобождаване може да се получи чрез предпочетено включване на носители или ексципиенти, които ускоряват освобождаването и на двете активни вещества. Примери на такива носители и ексципиенти са вещества, които се разтварят бързо във вода като целулозните производни, карбоксиметил целулоза, хидроксипропил целулоза, хидроксипропилметил целулоза, желирано нишесте, желатин или поливинилпиролидон. По-специално, поливинилпиролидонът може да бъде особено полезен за ускоряване на освобождаването.
Състав съгласно изобретението предпочетено съдържа дроспиренон в количество, отговарящо на дневна доза от около 2.5 mg до около 3.5 mg, най-добре около 3 mg. Количеството на етинилестрадиола, предпочетено отговарящо на дневна доза от около 0.015 mg до около 0.04 mg, по-добре от 0.015 mg до около 0.03 mg. Найдобре е настоящият състав да съдържа количество дроспиренон, отговарящо на дневна доза от около 3.0 mg до около 3.5 mg и етинилестрадиол в количество, отговарящо на дневна доза от около 0.015 mg до около 0.03 mg.
Установено е, че освен способността да инхибира овулацията съставът съгласно изобретението има добре изявени антиандрогенни свойст ва и следователно може да се използва за предотвратяване или лечение на андрогениндуцирани нарушения, по-специално акне. Такава употреба може да бъде независима или съпровождаща употребата като контрацептив, описана по-горе. Освен това, тъй като дроспиренонът е антагонист на алдостерона, той притежава диуретични свойства и следователно може да противодейства на водозадържащите свойства на етинилестрадиола.
Една специална реализация на изобретението се отнася до фармацевтичен кит, който се състои от определен брой отделно опаковани и индивидуално ползващи се дневни дози, поставени в обща опаковка, при което част от дневните дозиращи единици съдържат състав съгласно изобретението, а друга част е свободна от активни средства.
Фармацевтичният кит е предназначен за орално прилагане за време не по-малко от 21 последователни дни, където всяка от споменатите единични дневни дози съдържа като активни вещества комбинация от дроспиренон в количество от около 2 mg до около 4 mg и етинилестрадиол в количество от около 0.01 mg до около 0.05 mg.
В една от реализациите китът съдържа освен това 7 или по-малко дневни дози свободни от активни вещества. Другата възможност е да се включат в схемата на прилагане 7 дни или по-малко, през което време не се взимат дневни дози. За удобство обаче, е по-добре да се включат определен брой свободни от активни средства таблетки, при което общият брой единични дневни дози в кита трябва да бъде наймалко 28. Включването на свободни от активни средства таблетки или дни без таблетки предизвиква изтегляне на кървенето.
Китът може да съдържа индивидуално ползваните единични дневни дози като еднофазен препарат, т.е. и двете активни средства имат постоянно количество през цялото време от наймалко 21 дни или многофазен препарат, при който количеството на всяко от активните средства или и на двете се променя през времето от наймалко 21 дни, например, дву- или трифазни препарати, които са описани в ЕР 148 724. В случая на многофазен препарат, вместо етинилестрадиол може да се включи естествен естроген, като например естрадиол в количест во от около 0.5 mg до около 4 mg на ден.
В подходящи реализации на настоящото изобретение, броят на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол може да бъде 21,22,23 или 24, а броя на свободните от активни средства дневни дози може да бъде 7, 6, 5 или 4.
В друга реализация на настоящото изобретение броят на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол е 28 или няколко пъти по 28, примерно 2-4, по-добре 2 или 3 пъти по 28.
Друга възможна реализация на изобретението се отнася до противозачатъчен кит, които се състои от определен брой отделно опаковани и индивидуално ползващи се дневни дози, поставени в обща опаковка, и предназначени за орално приложение за време не по-малко от 21 последователни дни, при което най-малко 21 от споменатите дневни дози съдържат комбинация от дроспиренон в количество от около 2 mg до около 4 mg и етинилестрадиол в количество от около 0.01 mg до около 0.05 mg и в който 7 или помалко от споменатите дневни дози съдържат само етинилестрадиол в количество от около 0.01 mg до около 0.05 mg.
Чрез включване на подходящ брой единични дози само с етинилестрадиол може да се постигне голяма противозачатъчна надеждност, слабо фоликулно развитие и задоволителен контрол на цикъла с малко или никакво междуменструално кървене.
В този случай също китът може да съдържа постоянни количества на всяко от активните средства за целия период от най-малко 21 дни (т.е. двуфазен препарат) или количествата на всяко едно от активните средства или и на двете активни средства през целия период от най-малко 21 дни може да се променя, при което се получава многофазен препарат, например три- или четирифазен препарат, така както е описано в ЕР 148 724. В случаите на многофазни препарати в тях може да се включи вместо етинилестрадиол естествен естроген, като например естрадиол в количество от около 0.5 mg до около 4 mg на ден.
В подходящи реализации на настоящото изобретение, броят на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол може да бъде 21,22, 23 или 24, а броя на единичните дневни дози, съдържащи само етинилестрадиол може да бъде 7,6,5 или 4 в зависимост от дадения случай.
Съставът от настоящото изобретение се използва за инхибиране на овулацията, което включва прилагане при бозайника всеки ден от най-малко 21 последователни дни на единична дневна доза, съдържаща комбинация от дроспиренон в количество от около 2 mg до около 4 mg и етинилестрадиол в количество от около 0.01 mg до около 0.05 mg, след което следва прилагане всеки ден от 7 или по-малко последователни дни на единична дневна доза, свободна от активни средства, или не прилагане на дневни дози за 7 или по-малко дни.
При подходящо използване единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол, могат да се използват 21, 22,23 или 24 последователни дни, а единичните дневни дози, свободни от активни средства се използват 7, 6, 5 или 4 последователни дни. Освен това, единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол, могат да се използват 28 последователни дни. Един вариант на тази реализация предвижда използването на единични дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол, 2 - 4, за предпочитане 2 или 3 пъти по 28 последователни дни, след което следва използване на единични дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол, за 21,22,23 или 24 последователни дни, а единичните дневни дози, свободни от активни средства се използват 7,6,5 или 4 последователни дни.
Друга възможност е използването на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон в количество от около 2 mg до около 4 mg и етинилестрадиол в количество от около 0.01 mg до около 0.05 mg всеки ден в продължение на най-малко 21 последователни дни, след което следва използване всеки ден от 7 или по-малко последователни дни единични дневни дози, съдържащи само етинилестрадиол в количество от около 0.01 до около 0.05 mg.
При тази възможност на използване се предвижда прилагането на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон с етинилестрадиол за 21, 22, 23 или 24 последователни дни, а единичните дневни дози, съдър жащи само етинилестрадиол, се използват 7, 6, 5 или 4 последователни дни. Един вариант на това предвижда прилагане на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон с етинилестрадиол, 2 - 4, за предпочитане 2 или 3 пъти по 28 последователни дни, след което следва прилагане на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон с етинилестрадиол, за 21 последователни дни, а единичните дневни дози, съдържащи само етинилестрадиол, да се прилагат 7 последователни дни.
Друг вариант на фармацевтичния кит е той да бъде под формата на нужния брой отделно опаковани и индивидуално ползвани единични дневни дози, които са поставени в една опаковка и са предназначени за орално прилагане в течение на най-малко 21 последователни дни, където всяка единична дневна доза съдържа дроспиренон в количество от около 2 mg до около 4 mg и етинилестрадиол в количество от около 0.01 mg до около 0.05 mg.
Както е посочено по-горе, китът може да съдържа и 7 или по-малко единични дневни дози, които са свободни от активни вещества (или може да включва 7 или по-малко празни “места”, т.е. празни гнезда в блистьрната опаковка, отбелязващи дните, през които не се взимат единични дневни дози).
Друг вариант на фармацевтичния кит е той да бъде под формата на нужния брой отделно опаковани и индивидуално ползвани единични дневни дози, които са поставени в една опаковка, и той е предназначен за орално прилагане в течение на най-малко 28 последователни дни, където най-малко 21 от всяка единична дневна доза съдържа дроспиренон в количество от около 2 mg до около 4 mg и етинилестрадиол в количество от около 0.01 mg до около 0.05 mg, след което следват 7 или по-малко единични дневни дози, съдържащи само етинилестрадиол в количество от около 0.01 mg до около 0.05 mg.
Съставът съгласно изобретението може да се приготви рецептурно по известните във фармацията начини. По-специално, както е посочено по-горе, съставът може да се изготви по метод, който предвижда включване в единичната дневна доза дроспиренон и, при желание, етинилестрадиол в микронизирана форма или нанесен със спрей разтвор върху частици на инертен носител, с един или повече фармацевтично приемливи носители, които подпомагат разтварянето на дроспиренона и етинилестрадиола, така че при орално прилагане да се осигури бързото освобождаване на дроспиренона и особено на етинилестрадиола. Примерите за подходящи ексципиенти обхващат пълнители, например захари като лактоза, глюкоза или сюкроза, захарни алкохоли като манитол, сорбитол или ксипитол, нишестета като пшенично, царевично или картофено нишесте, модифицирано нишесте като натриев гликолат на нишесте; смазки като талк, магнезиев стеарат, калциев стеарат, колоиден силициев диоксид или стеаринова киселина; и свързващи вещества като поливинилпиролидон, целулозни производни, карбоксиметил целулоза, хидроксипропил целулоза, хидроксипропилметил целулоза, метил целулоза или желатин. От този състав се приготвят таблетки, хапчета или капсули.
Таблетките могат за удобство да бъдат покрити с подходящ филмообразуващ агент, например, хидроксипропилметил целулоза, хидроксипропил целулоза или етил целулоза, към който могат да се добавят подходящи ексципиенти, например омекчител като глицерол, пропилен гликол, диетил фталат или глицерол триацетат; пълнител като сюкроза, сорбитол, ксилитол, глюкоза или лактоза; оцветител като титанов хидроксид и т.н.
Настоящият състав може да се изготви и в течна форма, например, разтвор, суспензия или емулсия, заедно с обичайни разредители и ексципиенти по добре известните във фармацевтиката начини.
Опаковка с единични дневни дози, описани по-горе, може да се изготви по аналогичен начин на този за изготвяне на други орални контрацептиви. Това може да бъде обикновена блистерна опаковка или всяка друга позната форма на опаковка, която се използва в тези случаи, например, опаковка с подходящ брой единични дози (в този случай най-малко 21, или за специално приложение 28 или кратен на 28) в запечатана блистерна опаковка, покрита херметично с картон, мукава, фолио или пластмасов лист и затворена с подходящ капак. Всяко гнездо на блистера може да бъде подходящо номерирано или отбелязано по друг начин, например, започвайки с първата от 21 единични дози, съдържащи комбинация от дроспиренон с етинилестрадиол, следвани от Ί или по-малко празни гнезда или 7 или по-малко единични дози без активни агенти или съдържащи само етинилестрадиол (въпреки че номерирането може да започне също с първата от 7 или по-малко единични дози, които съдържат само етинилестрадиол).
Предвидено е също настоящият състав да се предлага и под формата на парентерална композиция като подкожен имплант или трансдермален състав. За изготвяне на импланти активните агенти се съчетават подходящо с един или повече полимери, които постепенно ерозират или се разграждат при употреба, например силиконови полимери, етилен винилацетат, полиетилен или полипропилен.
Що се отнася до трансдермалните състави, те могат да се изготвят под формата на матрици или мембрани или като флуидни или вискозни състави в масло или хидрогели. Затрансдермални пластири е необходимо включването и на адхезив, който е съвместим с кожата като полиакрилат, силиконов адхезив или полиизобутилен, както и фолио, направено примерно от полиетилен, полипропилен, етилен винилацетат, поливинилхлорид, поливинилиденхлорид или полиестер, и отделящо се защитно фолио, направено примерно от полиестер или хартия, покрита със силикон или флуорополимер. За приготвяне натрансдермални разтвори или гелове могат да се използват вода или органични разтворители или смеси от тях. Трансдермалните гелове могат да съдържат един или повече подходящи желиращи агенти или сгъстители като силикон, трагакант, нишесте или производни на нишесте, целулоза или целулозни производни или полиакрилови киселини и нейни производни. Трансдермалните състави могат също да съдържат едно или повече вещества, които подобряват абсорбцията през кожата, като жлъчни соли или техни производни и/или фосфолипиди. Подходящи трансдермални състави могат да се приготвят по начин аналогичен на този, описан в WO 1994/004157 за 3кетодезогестрел. Друг начин за приготвяне на трансдермални състави е методът, описан в BW Barry, “Dermatological Formulations, Percutaneous Absorption”, Marcel Dekker Inc., New York Basel, 1983, or YW Chien, “Transdermal Controlled
Systematic Medications”, Marcel Dekker Inc., New York-Basel, 1987.
Настоящото изобретение е илюстрирано със следните примери, които по никакъв начин нямат за цел да ограничат обхвата на изобретението, за който се претендира.
Експериментална част
Пример 1.
Получаване на таблети, съдържащи дроспиренон и етинилестрадиол
Вътрешното съдържание на таблетите със
следния състав
микронизиран дроспиренон 3.00 mg
микронизиран етинилестрадиол 0.03 mg
лактоза монохидрат 48.17 mg
царевично нишесте 14.40 mg
модифицирано нишесте 9.60 mg
поливинилпиролидон 25,000 4.00 mg
магнезиев стеарат 0.80 mg
се приготвя чрез зареждане на гранулатор с кипящ слой с 31.6 8 kg царевично нишесте, 21,12 kg модифицирано нишесте, 6.60 kg микронизиран дроспиренон, 0.066 kg микронизиран етинилестрадиол и 105.974 kg лактоза монохидрат, след което се активира кипящия слой. Върху кипящия слой се разпръсква непрекъснато със спрей воден разтвор на 8.80 kg поливинилпиролидон 25,000 в 46.20 kg пречистена вода, като в същото време става сушене чрез подгряване на въздушния поток на кипящия слой. В края на процеса в гранулатора се всмукват 1.76 kg магнезиев стеарат, който се смесва с гранулите чрез поддържане на кипящия слой. Полученият гранулат се пресова под налягане във форма на вътрешната част (ядрото) на таблетката с помощта на ротационна таблегьчна машина.
2.22464 kg хидроксипропилметил целулоза и 0.44528 kg макрогол 6000 се разтварят в 14.67 kg пречистена вода. 0.44528 kg талк, 1.22430 kg титанов диоксид и 0.06050 kg пигмент от железен (фери) оксид се суспендират в 10.26 kg пречистена вода при разбъркване и хомогенизиране. Разтворът и суспензията се комбинират и използват за създаване на покритие върху вътрешната част на таблетите с помощта на машина за полагане на покритие с непрекъснат процес на подаване на суспензията за покритие.
Пример 2.
Освобождаване на дроспиренон от таблетите
Скоростта на освобождаване на дроспиренона от таблетите, получени в пример 1. се определя с помощта на USP XXIII Paddle Method using USP Dissolution Test Apparatus 2, включващ 6 покрити стъклени съда и 6 лопаткови бъркалки. Таблетките се поставят в 900 ml вода при температура 37°С (± 0.5°С) и разбъркване 50 об/min.
Резултатите се виждат на фиг. 1,2 и 4. От фиг. 1 се вижда, че партидата с номер V8, съдържаща макрокристален дроспиренон (останалото е както при таблетките, приготвени в пример 1), показва много малка скорост на освобождаване, докато всички партиди, съдържащи микронизиран дроспиренон, показват скорост на освобождаване повече от 70 % за 30 min.
Фиг. 2 и фиг. 4 показват резултатите на освобождаване на дроспиренон от вътрешна част на таблетки и от покрити с филм таблетки, съответно. И в двата случая се освобождава повече от 70 % за 30 min. Така че, филмовото покритие не влияе съществено върху скоростта на освобождаване.
Пример 3.
Освобождаване на етинилестрадиол оттаблетките in vitro
Скоростта на освобождаване на етинилестрадиола от таблетките, получени както е описано в пример 1, се определя с помощта на USP XXIII Paddle Method както е описано в пример 2 за дроспиренона. Резултатите от фиг. 3 и фиг. 5 показват скоростта на освобождаване от вътрешната част на таблетките и от покрити с филм таблетки, съответно. И в двата случая се освобождава повече от 70 % за 30 min. Така че, филмовото покритие не влияе съществено върху скоростта на освобождаване.
Пример 4.
Биоактивност на дроспиренон и етинилестрадиол от таблетки, съдържащи 3 mg дроспиренон и 0.03 mg етинилестрадиол здрави жени между 18 и 35 години са включени в едно открито кръстосано изпитване след информираното им съгласие. Целта на изпитването бе да се изследва относителната биоактивност на дроспиренон и етинилестрадиол от таблетки със състав 3 mg дроспиренон и 0.03 mg етинилестрадиол спрямо суспензия за орал но прилагане, съдържаща 6 mg дроспиренон и 0.06 mg етинилестрадиол.
Биоактивността е определена при използване като параметри на серумни концентрации на всеки от активните агенти. В сравнение със суспензията за орално прилагане относителната биоактивност на дроспиренона и етинилестрадиола от таблетките е съответно, 107 % и 117 %. Следователно, заключението е, че и дроспиренона и етинилестрадиола се освобождават от таблетките напълно in vivo.
Абсолютната биоактивност на дроспиренона е определена в две изследвания като 76 % ± 13 % след орално прилагане на 2 mg дроспиренон на 8 млади здрави жени и 85 % ± 24 % след орално прилагане на микрокристална суспензия, съдържаща 3.13 mg дроспиренон, на 6 жени в постменопауза.
Биоактивността на етинилестрадиола при орално прилагане е определена в няколко изследвания и данните в литературата са стойности от 36 % до 59 %, което показва first-pass ефект.
Пример 5.
Противозачатъчна ефективност на състави, съдържащи дроспиренон и етинилестрадиол
В изследването участват случайно подбрани 52 жени доброволки на възраст 20-35 години, дали информирано съгласие, на които се прилага 1 цикъл на предтретиране. 3 цикъла на третиране с два различни вида таблетки, съдържащи 2 mg и 3 mg дроспиренон, съответно, но във всяко друго отношение подобни на таблетките, приготвени в пример 1, и следваща фаза. Преди третирането доброволките се оставят на пречистваща фаза от 1 месец. На определени периоди от време се изследват подбрани централни и периферни параметри: LH, FSH, 17бета-естрадиол, прогестерон, цервикална намазка, “spinnbarkeit”, fern явление. Яйчниковата функция се проверява с ултразвук. Освен това, се изследват SHBG, CBG, пролактин, общтестостерон, андростендион, DHEA-S и избрани метаболитни параметри (серумна гликоза, триглицериди, холестерол, HDL, LDL). Записва се кръвното налягане, сърдечният пулс, телесното тегло и контрола на цикъла.
Резултатите от изследването показват, че и LH и FSH са изразено подтиснати и с двата препарата, които се тестват. Съответно, отделянето на естрадиол и прогестерон е силно нама лено и в трите цикъла на третирането, с изключение на 3 доброволки, получавали препарат е 2 mg дроспиренон. Този резултат бе принципно потвърден от съпровождащите ултразвукови изследвания. В някои случаи настъпва узряване на фоликулата при третирането и с двата препарата. Въпреки че бяха отбелязани три овулации с препарата от 2 mg дроспиренон (едната беше описана като ‘’подозрителна”, а другите като “грешки при взимането на таблетките”) статистически (р>0.05) бе показано, че няма разлика между двата тествани препарата по отношение на хормоните LH, FSH, естрадиол и прогестерон и параметъра “овулация по време на циклите на третиране”. В съответствие с хормоните и цервикалната функция бе силно ограничена, и “spinnbarkeit” и кристализуемостга на цервикалната лигавица бе силно намалена и с двата тествани препарата. Пролактинът се увеличава минимално, SHBG и CBG се увеличават забележимо и с двата тествани препарата. Нивото на триглицеридите и HDL се увеличават и с двата тествани препарата, докато LDL нивата намаляват. Общият холестерол остава непроменен и при двете третирани групи. Оралният глюкозен толеранс остава практически непроменен или слабо намален. Тестостеронът, андростендионът и DHEA-S намаляват минимално.
Субективната и обективната поносимост е добра и при двете третирани групи. Това важи и за контрола на циклите с изключение на първия цикъл с 2 mg дроспиренон. Кръвното налягане, сърдечният пулс и телесното тегло остават непроменени в болшинството от случаите или показват слаба тенденция към намаляване.
След тримесечно третиране бяха направени следните изводи:
Двата тествани препарата са еднакво добри по отношение на субективна и обективна поносимост.
И при двата препарата не се наблюдават негативни метаболитни ефекти.
HDL се повлиява положително в смисъл на увеличаване.
Резултатите потвърждават данните от поранни изследвания, че препарат от 2 mg дроспиренон е на границата на инхибирането на овулацията, докато препаратът с 3 mg дроспиренон показва във всички изследвани случаи изразен инхибиращ ефект на овулацията.
Патентни претенции

Claims (19)

1. Фармацевтичен състав, съдържащ като първо активно средство дроспиренон в количество от 2 mg до 4 mg и като второ активно средство етинилестрадиол в количество от 0.01 mg до 0.05 mg, заедно с едни или повече фармацевтично приемливи носители или ексципиенти, характеризиращ се с това, че дроспиренонът е в микронизирана форма.
2. Фармацевтичен състав, съдържащ като първо активно средство дроспиренон в количество от 2 mg до 4 mg и като второ активно средство етинилестрадиол в количество от 0.01 mg до 0.05 mg, заедно с едни или повече фармацевтично приемливи носители или ексципиенти, характеризиращ се с това, че наймалко 70 % от дроспиренона се освобождава от състава за 30 min, определено съгласно USP Paddle Method II при използване на вода при 37°С като разтваряща среда и при 50 об/min скорост на бъркане.
3. Фармацевтичен състав, съдържащ като първо активно средство дроспиренон в количество от 2 mg до 4 mg и като второ активно средство етинилестрадиол в количество от 0.01 mg до 0.05 mg, заедно с едни или повече фармацевтично приемливи носители или ексципиенти, характеризиращ се с това, че дроспиренонът има повърхностна площ по-голяма от 10 000 cm2/g.
4. Състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че дроспиренонът е разпръснат от разтвор върху частици на инертен носител.
5. Състав съгласно претенции от 1 до 4, характеризиращ се с това, че съдържа дроспиренон в количество от 2.5 mg до 3.5 mg.
6. Състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че съдържа 3 mg дроспиренон.
7. Състав съгласно претенции от 1 до 6, характеризиращ се с това, че етинилестрадиолът е в микронизирана форма или е изпръскан от разтвор върху частички от инертен носител.
8. Състав съгласно претенции от 1 до 7, характеризиращ се с това, че състава съдържа етинилестрадиол в количество от 0.015 mg до 0.04 mg.
9. Състав съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че състава съдържа етини лестрадиол в количество от 0.02 mg до 0.03 mg.
10. Състав съгласно претенции от 1 до 9, характеризиращ се с това, че най-малко 80 % от първото и второ активни средства се освобождават за 20 min.
11. Състав съшасно претенции от 1 до 10, характеризиращ се с това, че съставът е под формата на орална дозираща форма.
12. Състав съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че оралната дозираща форма е под формата на таблетка, капсула или пилюла.
13. Фармацевтичен кит, състоящ се от определен брой отделно опаковани и индивидуално ползващи се дневни дози, поставени в обща опаковка, характеризиращ се с това, че част от дневните дозиращи единици съдържат състав съгласно всяка от претенциите от 1 до 12, а друга част е свободна от активни средства.
14. Кит съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че съдържащите се общ брой дневни дозиращи единици е най-малко 28, от които 7 или по-малко са свободни от активни средства, предназначени за приемане след периода от най-малко 21 последователни дни.
15. Кит съгласно претенции 13 или 14, характеризиращ се с това, че дневните дозиращи единици, съдържащи комбинацията от дроспиренон и етинилестрадиол са 21,22,23 или 24, а броя на свободните от активни средства са 7,6, 5 или 4.
16. Кит съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че броят на дневните дозиращи единици, съдържащи комбинацията от дроспиренон и етинилестрадиол, е 28 или няколко пъти по 28.
17. Използване на състав съгласно всяка от претенциите от 1 до 12 за инхибиране на овулацияга при бозайници.
18. Използване съгласно всяка от претенциите от 1 до 12 за производство на лекарствено средство за предпазване или лечение на предизвикани от андроген нарушения в женски бозайник.
19. Използване съшасно претенция 18, при което андроген предизвиканото нарушение е акне.
BG106533A 1999-08-31 2002-03-20 Фармацевтичен състав, фармацевтичен кит и използването им като противозачатъчно средство BG65204B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24095399P 1999-08-31 1999-08-31
EP99202826 1999-08-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG106533A BG106533A (bg) 2002-10-31
BG65204B1 true BG65204B1 (bg) 2007-07-31

Family

ID=26153358

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106533A BG65204B1 (bg) 1999-08-31 2002-03-20 Фармацевтичен състав, фармацевтичен кит и използването им като противозачатъчно средство
BG109749A BG109749A (bg) 1999-08-31 2002-03-20 Фармацевтичен състав, фармацевтичен кит, използването им за инхибиране на овулация и метод за получаване

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG109749A BG109749A (bg) 1999-08-31 2002-03-20 Фармацевтичен състав, фармацевтичен кит, използването им за инхибиране на овулация и метод за получаване

Country Status (11)

Country Link
CN (1) CN1223350C (bg)
BG (2) BG65204B1 (bg)
CA (1) CA2382426C (bg)
EE (1) EE05317B1 (bg)
HR (1) HRP20020258B1 (bg)
IL (2) IL197396A (bg)
MX (1) MXPA02002043A (bg)
NO (3) NO327588B3 (bg)
RU (4) RU2269342C9 (bg)
SK (1) SK287634B6 (bg)
UA (1) UA81387C2 (bg)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1625849A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-15 Liconsa, Liberacion Controlada de Sustancias Activas, S.A. Pharmaceutical composition comprising drospirenone and ethynylestradiol
CN101489563A (zh) * 2006-07-06 2009-07-22 拜耳先灵医药股份有限公司 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
MX365818B (es) 2011-11-23 2019-05-30 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reemplazo hormonal de combinacion naturales.
RU2618471C2 (ru) * 2012-12-03 2017-05-03 Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" Пероральная фармацевтическая композиция диуретика и ингибитора АПФ в микронизированной форме, лекарственное средство и его применение
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10206932B2 (en) 2014-05-22 2019-02-19 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
CN108606963B (zh) * 2017-12-27 2021-05-18 上海长海医院 含有屈螺酮和雌激素的复方避孕贴、制备方法及应用
CN111529482A (zh) * 2020-05-20 2020-08-14 祝培 十一酸睾酮缓释植入剂及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2652761A1 (de) * 1976-11-16 1978-05-18 Schering Ag Neue spirolactone und verfahren zu deren herstellung

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4344462C2 (de) * 1993-12-22 1996-02-01 Schering Ag Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung
DE4411585A1 (de) * 1994-03-30 1995-10-05 Schering Ag Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur hormonalen Kontrazeption
NZ333750A (en) * 1996-07-26 2000-09-29 American Home Prod Monophasic contraceptive method and kit comprising a combination of a progestin and estrogen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2652761A1 (de) * 1976-11-16 1978-05-18 Schering Ag Neue spirolactone und verfahren zu deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
IL200482A0 (en) 2011-07-31
NO20091809L (no) 2002-04-26
RU2449796C9 (ru) 2007-10-27
RU2269342C2 (ru) 2006-02-10
NO20083854L (no) 2002-04-26
RU2010114825A (ru) 2011-10-20
EE200900049A (et) 2009-10-15
RU2396082C2 (ru) 2010-08-10
NO327588B1 (no) 2009-08-31
RU2482853C2 (ru) 2013-05-27
BG109749A (bg) 2008-06-30
CA2382426C (en) 2006-02-28
MXPA02002043A (es) 2003-08-20
CN1223350C (zh) 2005-10-19
BG106533A (bg) 2002-10-31
SK2572002A3 (en) 2002-11-06
RU2449796C2 (ru) 2006-02-10
SK287634B6 (sk) 2011-04-05
HRP20020258B1 (en) 2007-05-31
RU2005131868A (ru) 2007-04-20
CA2382426A1 (en) 2001-03-08
EE05317B1 (et) 2010-08-16
UA81387C2 (en) 2008-01-10
NO2010004I1 (no) 2010-03-22
NO327588B3 (no) 2011-05-16
HRP20020258A2 (en) 2005-02-28
RU2269342C9 (ru) 2007-10-27
IL197396A (en) 2010-04-29
CN1407895A (zh) 2003-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6787531B1 (en) Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
AU2005202046B9 (en) Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive
EP1611892B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising drospirenone
RU2482853C2 (ru) Фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего
AU2014227490A1 (en) Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive
EP2305267A2 (en) Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive
ZA200404083B (en) Pharmaceutical combination of ethinylestradiol anddrospirenone for use as a contraceptive.