BG109749A - Фармацевтичен състав, фармацевтичен кит, използването им за инхибиране на овулация и метод за получаване - Google Patents
Фармацевтичен състав, фармацевтичен кит, използването им за инхибиране на овулация и метод за получаване Download PDFInfo
- Publication number
- BG109749A BG109749A BG109749A BG10974902A BG109749A BG 109749 A BG109749 A BG 109749A BG 109749 A BG109749 A BG 109749A BG 10974902 A BG10974902 A BG 10974902A BG 109749 A BG109749 A BG 109749A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- drospirenone
- composition
- ethinylestradiol
- composition according
- oral dosage
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав, включващ етинилестрадиол и частички инертен носител, съдържащи дроспиренон на повърхността си. Дроспиренонът е в количество, отговарящо на дневна дозировка - приблизително от 2 до 4 mg, а етинилестрадиолът е в количество, отговарящо на дневна дозировка от около 0.01 до около 0.05 mg. Изобретението се отнася също до фармацевтичен кит, състоящ се от определен брой отделно опаковани и индивидуално ползващи се дневни дози, поставени в обща опаковка. Съставът съгласно изобретението се използва за получаване на лекарствено средство за инхибиране на овулацията и за предпазване и лечение на предизвикани от андроген нарушения при бозайници от женски пол.
Description
Област на техниката
Настоящето изобретение се отнася до фармацевтичен състав съдържащ комбинацията от дроспиренон и етинилестрадиол, фармацевтичен кит и използването на комбинацията за инхибиране на овулацията при бозайниците.
Предшестващо състояние на техниката
Оралните контрацептиви, съдържащи комбинация от гестаген и естрогенов компонент се използват от 1960 година. Най-ранните противозачатъчни средства се състоят от 21 таблетки, съдържащи комбинация от активни средства и 7 таблетки без активни средства като количеството на всяко активно средство е еднакво във всяка таблетка (така наречените еднофазни препарати). По-нататък се появиха препарати, които представляват таблетки, съдържащи различно количество и съотношение на активни средства в периода на прилагането им (така наречените многофазни препарати).
Противозачатъчното действие се осигурява главно от гестагеновия компонент. Дневната доза трябва да бъде най-малко минималното количество, което е необходимо за ефективно инхибиране на овулацията. Естрогенният компонент има ролята да увеличава • ·· • ·· • · ··· • ··
• · · • 9 99 инхибиращия ефект на гестагена върху овулацията и да осигурява стабилност на цикъла. Откакто се използват орални контрацептиви дневната доза гестаген е намалена чрез създаване на нови по-ефективни гестагени в сравнение с тези, използвани в най-ранните противозачатъчни препарати. С времето стана възможно и намаляването на дневната доза на естрогена.
6β,7β; 15β, 16β—диметилен-3-оксо-17а-прегн-4-ен-21,17карболактон (дроспиренон) е известен от DE 26 52 761, където е защитен като диуретично съединение.
В DE 30 22 337 е описано гестагеноподобното действие на съединението и са дадени дневните дози дроспиренон от 0.5 - 50 мг. Отбелязано е също, че механизмът на действие на съединението е много близък на този на естествения хормон прогестерон от жълтото тяло и че той не предизвиква повишаване на кръвното налягане, поради което може да се прилага при жени, които имат високо кръвно налягане или има риск то да се повиши. Описано е също, че дроспиренонът може да се прилага заедно с етинилестрадиол в количество 0.03 - 0.05 мг дневно.
DE 30 51 168 описва прилагането на дроспиренона за лечение на гинекологични проблеми и като противозачатъчно средство с дневна доза 0.5 - 50 мг.
ЕР 398 460 описва прилагането на дроспиренона за лечение на андроген-индуцирани нарушения, алдостерон-индуцирани увреждания и хормонални отклонения, както и противозачатъчна активност при дневни дози 0.5 - 50 мг или по-добре 1- 10 мг. Етинилестрадиолът може да се прилага заедно с него при нива от 0.02 - 0.04 мг на ден.
US 5 756 490 описва фармацевтични препарати, включващи 23 или 24 дозиращи единици съдържащи комбинация от гестаген и естроген и 4 - 10 дозиращи единици, които съдържат само естроген.
Дроспиренонът е споменат като възможно, но не предпочетено
9« · · 4 гестагенно съединение и етинилестрадиолът е споменат като възможно, но не предпочетено естрогенно съединение.
Техническа същност на изобретението
Предмет на изобретението е фармацевтичен състав, включващ етинилестрадиол и частички инертен носител съдържащи дроспиренон (6β,7β; 15β, 16β—диметилен-3-оксо-17а-прегн-4-ен-21,17-карболактон) на повърхността им, при което дроспиренонът присъства в състава в количество отговарящо на дневна дозировка от около 2 мг до около 4 мг и етинилестрадиол присъства в състава в количество отговарящо на дневна дозировка от около 0.01 мг до около 0.05 мг.
В хода на изследването, довело до настоящето изобретение, неочаквано бе установено, че досега не е описано минималното ниво на дозата от дроспиренон, което е достатъчно за надеждно противозачатъчно действие. Също така бе установена предпочетената максимална доза, при която може да се избегнат неприятни странични ефекти, по-специално да се избегне прекомерна диуреза.
Освен самите активни вещества в настоящия състав могат да се използват естер или лекарствен предшественик на дроспиренона, например оксииминопрегнан карболактон, описан в WO 98/24801. По същия начин в състава могат да бъдат включени естери или етери на етинилестрадиола.
В друг аспект, изобретението се отнася до използването на комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол за производство на лекарствено средство за предпазване или лечение на предизвикани от андроген нарушения в женски бозайник и за инхибиране на овулацията при бозайниците.
В следващ аспект изобретението се отнася до кит състоящ се от определен брой отделно опаковани и индивидуално ползващи се дневни дози, поставени в обща опаковка, характеризиращ се с това, че част от дневните дозиращи единици съдържат състав съгласно изобретението, а друга част е свободна от активни средства.
Кратко описание на фигурите
Фиг. 1 е графика, която показва скоростта на разтваряне in vitro на дроспиренона от ядрото на таблетката, където VI - V7 са партиди, съдържащи микронизиран дроспиренон и V8 е партида с макрикристален дроспиренон;
Фиг. 2 е графика, която показва скоростта на разтваряне in vitro на дроспиренона от ядрото на таблетката, където различните линии са различните изпитвани партиди;
Фиг. 3 е графика, която показва скоростта на разтваряне in vitro на дроспиренона от таблетка с филмово покритие, където различните линии са различните изпитвани партиди;
Фиг. 4 е графика, която показва скоростта на разтваряне in vitro на етенилестрадиола от ядрото на таблетката, където различните линии са различните изпитвани партиди; и
Фиг. 5 е графика, която показва скоростта на разтваряне in vitro на етенилестрадиола от таблетка с филмово покритие, където различните линии са различните изпитвани партиди.
Дроспиренонът, който може да се получи както е описано например в US 4 129 564 или WO 98/06738, е слабо разтворимо във вода
и водни буфери с различно pH. Освен това, дроспиренонът се превръща в неактивен изомер под въздействието на кисела среда и се хидролизира при алкални условия. Следователно, за да се осигури добра биоактивност на съединението, то трябва да се предлага във форма, която подпомага бързото му разтваряне.
Изненадващо беше намерено, че когато дроспиренонът е разтворен в подходящ разтворител, например метанол или етилацетат и е изпръскан върху повърхността на частички от инертен носител, последвано от смесване (инкорпориране) на частичките, съдържащи дроспиренон върху повърхността си, в състава се осигурява добра биоактивност на съединението. Така като “бързо разтваряне” на активната съставка от фармацевтичния състава in vitro се смята когато най-малко 70 % се разтваря за около 30 минути, по-конкретно най-малко 80 % за около 20 минути от дроспиренона от таблетната препаративна форма, съдържаща 3 мг дроспиренон, определено съгласно USP XXIII Paddle Method II, при използване на вода с 37° С като разтваряща среда и при 50 об/мин скорост на бъркане.
Без да се ограничаваме до някаква специална теория, при орално прилагане на съединението, вероятно скоростта на разтваряне на дроспиренона in vitro съответства на скоростта на разтваряне in vivo. Това е едно предимство, тъй като се намалява силно изомеризацията на съединението в стомашната среда и/или хидролизата му в червата, което води до висока биоактивност на съединението.
Що се отнася до етинилестрадиол, който също е слабо разтворим, макар и не толкова склонен към разграждане при условията на стомашно-чревния тракт колкото дроспиренона, за него също се отнася предпочитанието да се използва от разтвор, например в етанол, като се нанася от разтвора върху повърхността на частиците на инертен носител.
Тези форми имат и друго предимство, а именно улесняват похомогенното разпределение на етинилестрадиол в целия състав, което по друг начин би било трудно да се осъществи, тъй като етинилестрадиолът участва в изключително малки количества.
За да се получи по-голяма скорост на разтваряне, се предпочита да се включат носители или ексципиенти, които ускоряват разтварянето и на двете активни вещества. Примери на такива носители и ексципиенти са вещества, които се разтварят бързо във вода като целулозни производни, карбоксиметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, желирано нишесте, желатин или поливинилпиролидон. По-специално, поливинилпиролидонът може да бъде особено полезен за ускоряване на разтварянето.
Съставът съгласно изобретението с предпочитание съдържа дроспиренон в количество, отговарящо на дневна доза от около 2.5 мг до около 3.5 мг, най-добре около 3 мг. Количеството на етинилестрадиола с предпочитание отговаря на дневната доза от около 0.015 мг до около 0.04 мг, по-добре от 0.015 мг до около 0.03 мг. Най-добре е настоящият състав да съдържа количество дроспиренон, отговарящо на дневна доза от около 3.0 мг до около 3.5 мг и етинилестрадиол в количество, отговарящо на дневна доза от около 0.015 мг до около 0.03 мг.
Установено е, че освен способността на инхибира овулацията, съставът съгласно изобретението има добре изявени анти-андрогенни свойства и следователно може да се използва за предпазване или лечение на андроген-индуцирани нарушения, по-специално акне. Такава употреба може да бъде независима или съпровождаща употребата като контрацептив, описана по-горе. Освен това, тъй като дроспиренонът е антагонист на алдостерона, той притежава диуретични свойства и
Λ ,jr следователно може да противодейства на задържащите вода свойства на етинилестрадиола.
Една специална реализация на изобретението се отнася до фармацевтичен кит, който се състои от определен брой отделно опаковани и индивидуално ползващи се единични дневни дози, поставени в обща опаковка, при което част от дневните дозиращи единици съдържат състав съгласно изобретението, а друга част е свободна от активни средства.
Фармацевтичният кит е предназначен за орално прилагане за време не по-малко от 21 последователни дни, където всяка от споменатите единични дневни дози съдържа като активни вещества комбинация от дроспиренон в количество от около 2 мг до около 4 мг и етинилестрадиол в количество от около 0.01 мг до около 0.05 мг.
В една от реализациите китът съдържа освен това 7 или по-малко дневни дози свободни от активни вещества. Другата възможност е да се включат в схемата на прилагане 7 дни или по-малко, през което време не се взимат дневни дози. За удобство обаче, е по-добре да се включат определен брой свободни от активни средства таблетки, при което общият брой единични дневни дози в кита трябва да бъде най-малко 28. Включването на свободни от активни средства таблетки или дни без таблетки предизвиква изтегляне на кървенето.
Китът може да съдържа индивидуално ползваните единични дневни дози като еднофазен препарат, т.е. и двете активни средства имат постоянно количество през цялото време от най-малко 21 дни или многофазен препарат, при който количеството на всяко от активните средства или и на двете се променя през времето от най-малко 21 дни, например, дву- или трифазни препарати, които са описани в ЕР 148 724. В случая на многофазен препарат, вместо етинилестрадиол може да се *
включи естествен естроген, като например естрадиол в количество от около 0.5 мг до около 4 мг на ден.
В подходящи реализации на настоящето изобретение, броят на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол може са бъде 21, 22, 23 или 24, а броя на свободните от активни средства дневни дози може да бъде 7, 6, 5 или 4.
В друга реализация на настоящето изобретение броят на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол е 28 или няколко пъти по 28, примерно 2-4, по-добре 2 или 3 пъти по 28.
Друго възможна реализация на изобретението се отнася до противозачатъчен кит, които се състои от определен брой отделно опаковани и индивидуално ползващи се дневни дози, поставени в обща опаковка, и предназначени за орално приложение за време не по-малко от 21 последователни дни, при което най-малко 21 от споменатите дневни дози съдържат комбинация от дроспиренон в количество от около 2 мг до около 4 мг и етинилестрадиол в количество от около 0.01 мг до около 0.05 мг и в който 7 или по-малко от споменатите дневни дози съдържат само етинилестрадиол в количество от около 0.01 мг до около 0.05 мг.
Чрез включване на подходящ брой единични дози само с етинилестрадиол може да се постигне голяма противозачатъчна надеждност, слабо фоликулно развитие и задоволителен контрол на цикъла с малко или никакво междуменструално кървене.
В този случай също китът може да съдържа постоянни количества на всяко от активните средства за целия период от най-малко 21 дни (т.е.
двуфазен препарат) или количествата на всяко едно от активните средства или и на двете активни средства през целия период от наймалко 21 дни може да се променя, при което се получава многофазен препарат, например три- или четирифазен препарат, така както е описано в ЕР 148 724. В случаите на многофазни препарати в тях може да се включи вместо етинилестрадиол естествен естроген, като например естрадиол в количество от около 0.5 мг до около 4 мг на ден.
В подходящи реализации на настоящето изобретение, броят на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол, може са бъде 21, 22, 23 или 24, а броя на единичните дневни дози, съдържащи само етинилестрадиол може да бъде 7, 6, 5 или 4 в зависимост от дадения случай.
Съставът от настоящето изобретение се използва за инхибиране на овулацията, което включва прилагане при бозайника всеки ден от наймалко 21 последователни дни на единична дневна доза, съдържаща комбинация от дроспиренон в количество от около 2 мг до около 4 мг и етинилестрадиол в количество от около 0.01 мг до около 0.05 мг, след което следва прилагане всеки ден от 7 или по-малко последователни дни на единична дневна доза, свободна от активни средства, или не прилагане на дневни дози за 7 или по-малко дни.
При подходящо използване единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол, могат да се използват 21, 22, 23 или 24 последователни дни, а единичните дневни дози, свободни от активни средства се използват 7, 6, 5 или 4 последователни дни. Освен това, единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол, могат да се използват 28 последователни дни. Един вариант на тази реализация предвижда използването на единични дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол, 2 - 4, за предпочитане 2 или 3 пъти по 28 последователни дни, след което следва използване на единични • · · · ·
дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол, за 21, 22, 23 или 24 последователни дни, а единичните дневни дози, свободни от активни средства се използват 7, 6, 5 или 4 последователни дни.
Друга възможност е използването на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон в количество от около 2 мг до около 4 мг и етинилестрадиол в количество от около 0.01 мг до около 0.05 мг всеки ден в продължение на най-малко 21 последователни дни, след което следва използване всеки ден от 7 или по-малко последователни дни единични дневни дози, съдържащи само етинилестрадиол в количество от около 0.01 до около 0.05 мг.
При тази възможност на използване се предвижда прилагането на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон с етинилестрадиол за 21, 22, 23 или 24 последователни дни, а единичните дневни дози, съдържащи само етинилестрадиол, се използват 7, 6, 5 или 4 последователни дни. Един вариант на това предвижда прилагане на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон с етинилестрадиол, 2 - 4, за предпочитане 2 или 3 пъти по 28 последователни дни, след което следва прилагане на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон с етинилестрадиол, за 21 последователни дни, а единичните дневни дози, съдържащи само етинилестрадиол, да се прилагат 7 последователни дни.
Друг вариант на фармацевтичния кит е той да бъде под формата на нужния брой отделно опаковани и индивидуално ползвани единични дневни дози, които са поставени в една опаковка и са предназначени за орално прилагане в течение на най-малко 21 последователни дни, където всяка единична дневна доза съдържа дроспиренон в количество от около
мг до около 4 мг и етинилестрадиол в количество от около 0.01 мг до около 0.05 мг.
Както е посочено по-горе, китът може да съдържа и 7 или помалко единични дневни дози, които са свободни от активни вещества (или може да включва 7 или по-малко празни “места”, т.е. празни гнезда в блистьрната опаковка, отбелязващи дните, през които не се взимат единични дневни дози).
Друг вариант на фармацевтичния кит е той да бъде под формата на нужния брой отделно опаковани и индивидуално ползвани единични дневни дози, които са поставени в една опаковка, и той е предназначен за орално прилагане в течение на най-малко 28 последователни дни, където най-малко 21 от всяка единична дневна доза съдържа дроспиренон в количество от около 2 мг до около 4 мг и етинилестрадиол в количество от около 0.01 мг до около 0.05 мг, след което следват 7 или по-малко единични дневни дози, съдържащи само етинилестрадиол в количество от около 0.01 мг до около 0.05 мг.
Друг аспект на изобретението се отнася до метод за получаване на фармацевтичен състав, който включва изпръскване на разтвор от дроспиренон върху повърхността на частички от инертен носител последвано от включване на частичките в състава.
Друг алтернативен метод за получаване на фармацевтичен състав включва изпръскване на разтвор на дроспиренон върху повърхността на частички от инертен носител и изпръскване на разтвор на етинилестрадиол върху повърхността на частички от инертен носител последвано от включване на частичките в състава.
Съставът съгласно изобретението може да се приготви рецептурно по известните във фармацията начини. По-специално, както е посочено по-горе, съставът може да се изготви по метод, който • · · · « • t предвижда включване в единичната дневна доза дроспиренон и, при желание, етинилестрадиол чрез нанесен със спрей разтвор върху частици на инертен носител, на един или повече фармацевтично приемливи носители, които подпомагат разтварянето на дроспиренона и етинилестрадиола, така че при
♦ ··*-/ · · · ·· • · · · ·· · · · ·· · · ····· орално прилагане да се осигурЛ.бЪр£ото.О£вдоожШбан£ на дроспиренона и особено на етинилестрадиола. Примерите за подходящи ексипиенти обхващат пълнители, например захари като лактоза, глюкоза или сюкроза, захарни алкохоли като манитол, сорбитол или ксилитол, нишестета като пшенично, царевично или картофено нишесте, модифицирано нишесте като натриев гликолат на нишесте; смазки като талк, магнезиев стеарат, калциев стеарат, колоиден силициев диоксид или стеаринова киселина; и свързващи вещества като поливинилпиролидон, целулозни производни, карбоксиметил целулоза, хидроксипропил целулоза, хидроксипропилметил целулоза, метил целулоза или желатин. От този състав се приготвят таблетки, хапчета или капсули.
Таблетките могат за удобство да бъдат покрити с подходящ филмообразуващ агент, например, хидроксипропилметил целулоза, хидроксипропил целулоза или етил целулоза, към който могат да се добавят подходящи ексипиенти, например омекчител като глицерол, пропилея гликол, диетил фталат или глицерол триацетат; пълнител като сюкроза. сорбитол, ксилитол, глюкоза или -лактоза; оцветител като титанов хидроксид и т.н. * '
Настоящият състав може да се изготви и в течна форма, например, разтвор, суспензия или емулсия, заедно с обичайни разредители и ексипиенти по добре известните във фармацевтиката начини.
Опаковка с единични дневни дози, описани по-горе, може да се изготви по аналогичен . начин на този за изготвяне на други орални контрацептиви. Това може да бъде обикновена блистерна опаковка или всяка друга позната форма на опаковка, която се използва в тези случаи, например, опаковка с подходящ брой единични дози (в този случай наймалко 21, или за специално приложение 28 или кратен на 28) в • · • · · · ····· • · · · ······ запечатана блистерна опаковка*tfoКрита ’ХерМ&тиЧйо*?'картон, мукава, фолио или пластмасов лист и затворена с подходящ капак. Всяко гнездо на блистера може да бъде подходящо номерирано или отбелязано по друг начин, например, започвайки с първата от 21 единични дози, съдържащи комбинация от дроспиренон с етинилестрадиол, следвани от 7 или по-малко празни гнезда или 7 или по-малко единични дози без активни агенти или съдържащи само етинилестрадиол (въпреки че номерирането може да започне също с първата от 7 или по-малко единични дози, които съдържат само етинилестрадиол).
Предвидено е също настоящият състав да се предлага и под формата на парентерална композиция като подкожен имплант или трансдермален състав. За изготвяне на импланти активните агенти се съчетават подходящо с един или повече полимери, които постепенно ерозират или се разграждат при употреба, например силиконови полимери, етилен винилацетат, полиетилен или полипропилен.
Що се отнася до трансдермалните състави, те могат да се изготвят под формата на матрици или мембрани или като флуидни или вискозни състави в масло или хидрогели. За трансдермални пластири е необходимо включването и на адхезив, който е съвместим с кожата като полиакрилат, силиконов адхезив или полиизобутилен, както и фолио, направено примерно от полиетилен, полипропилен, етилен винилацетат, поливинилхлорид, поливинилиденхлорид или полиестер, и отделящо се защитно фолио, направено примерно от полиестер или хартия, покрита със силикон или флуорополимер. За приготвяне на трансдермални разтвори или гелове могат да се използват вода или органични разтворители или смеси от тях. Трансдермалните гелове могат да съдържат един или повече подходящи желиращи агенти или сгъстители като силикон, трагакант, нишесте или производни на нишесте, целулоза или целулозни производни или полиакрилови киселини и нейни производни. Трансдермалните състави могат също да съдържат едно или повече вещества, които подобряват абсорбцията през кожата, като жлъчни соли или техни производни и/или фосфолипиди. Подходящи трансдермални състави могат да се приготвят по начин аналогичен на този, описан в WO 94/04157 за 3-кетодезогестрел. Друг начин за приготвяне на трансдермални състави е методът, описан в BW Barry, “Dermatological Formulations, Percutaneous Absorption”, Marcel Dekker Inc., New York-Basel, 1983, or YWChien, “Transdermal Controlled Systematic Medications”, Marcel Dekker Inc., New York-Basel, 1987.
Настоящето изобретение е илюстрирано със следните примери, които по никакъв начин нямат за цел да ограничат обхвата на изобретението, за който се претендира.
Експериментална част
Пример 1
Получаване на таблети, съдържащи дроспиренон и етинилестрадиол
Вътрешното съдържание на таблетите със следния състав микронизиран дроспиренон
3.00 мг микронизиран етинилестрадиол
0.03 мг царевично нишесте
14.40 мг поливинилпиролидон 25,000
4.00 мг лактоза монохидрат
48.17 мг модифицирано нишесте
9.60 мг магнезиев стеарат
0.80 мг
се приготвя чрез зареждане на‘гранулатор”с кипящ слой с 31.68 кг царевично нишесте, 21.12 кг модифицирано нишесте, 6.60 кг микрони* зиран дроспиренон, 0.066 кг микронизиран етинилестрадиол и 105.974 кг лактоза монохидрат, след което се активира кипящия слой. Върху кипящия слой се разпръсква непрекъснато със спрей воден разтвор на
8.80 кг поливинилпиролидон 25,000 в 46.20 кг пречистена вода, като в същото време става сушене чрез подгряване на въздушния поток на кипящия слой. В края на процеса в гранулатора се всмукват 1.76 кг магнезиев стеарат, който се смесва с гранулите чрез поддържане на кипящия слой. Полученият гранулат се пресова под налягане във форма на вътрешната част (ядрото) на таблетката с помощта на ротационна таблетъчна машина.
2.22464 кг хидроксипропилметил целулоза и 0.44528 кг макрогол 6000 се разтварят в 14.67 кг пречистена вода. 0.44528 кг талк, 1.22430 кг титанов диоксид и 0.06050 кг пигмент от железен (фери) оксид се суспендират в
10.26 кг пречистена вода при разбъркване и хомогенизиране. Разтворът и суспензията се комбинират и използват за създаване.на покритие върху вътрешната част на таблетите с помощта на машина за полагане на покритие с непрекъснат процес на подаване на суспензията за покритие.
Пример 2
Освобождаване на дроспиренон от таблетите
Скоростта на освобождаване на дроспиренона от таблетите, получени в
Пример 1, се определя с помощта на USP XXIII Paddle Method using USP
Dissolution Test Apparatus 2, включваш 6 покрити стъклени съда и 6
• · • · ··· ··· · · Μ Λ поставят в 900 лопаткови бъркалки. Таблетките се мл вода при температура 37°С (± 0.5°С) и разбъркване 50 об/мин.
Резултатите се виждат на Фиг. 1, 2 и 4. От Фиг.1 се вижда, че партидата с номер V8, съдържаща макрокристален дроспиренон (останалото е както при таблетките, приготвени в Пример 1), показва много малка скорост на освобождаване, докато всички партиди, съдържащи микронизиран дроспиренон, показват скорост на освобождаване повече от 70 % за 30 минути.
Фиг.2 и Фиг.$ показват резултатите на освобождаване на дроспиренон от вътрешна част на таблетки и от покрити с филм таблетки, съответно. И в двата случая се освобождава повече от 70 % за 30 минути. Така че, филмовото покритие не влияе съществено върху скоростта на освобождаване.
Пример 3
Освобождаване на етинилестрадиол от таблетките in vitro
Скоростта на освобождаване на етинилестрадиола от таблетките, получени както е описано в Пример 1, се определя с помощта на USP XXIII Paddle Method както е описано в Пример 2 за дроспиренона. Резултатите от Фиг.З и Фиг.5 показват скоростта на освобождаване от вътрешната част на таблетките и от покрити с филм таблетки, съответно. И в двата слмчая се освобождава повече от 70 % за 30 минути. Така че, филмовото покритие не влияе съществено върху скоростта на освобождаване.
Биоактивност на дроспиренон и етинилестрадиол от таблетки, съдържащи 3 мг дроспиренон и 0.03 мг етинилестрадиол
Пример 4 здрави жени между 18 и 35 години са включени в едно открито кръстосано изпитване след информираното им съгласие. Целта на изпитването бе да се изследва относителната биоактивност на дроспиренон и етинилестрадиол от таблетки със състав 3 мг дроспиренон О и 0.03 мг етинилестрадиол спрямо суспензия за орално прилагане, съдържаща 6 мг дроспиренон и 0.06 мг етинилестрадиол.
Биоактивността е определена при използване като параметри на серумни концентрации на всеки от активните агенти. В сравнение със суспензията за орално прилагане относителната биоактивност на дроспиренона и етинилестрадиола от таблетките е съответно, 107 % и 117 %. Следователно, заключението е, че и дроспиренона и етинилестрадиола се освобождават от таблетките напълно in vivo.
Абсолютната биоактивност на дроспиренона е определена в две изследвания като 76 % ± 13 % след орално прилагане на 2 мг дроспиренон на 8 млади здрави жени и 85 % ± 24 % след орално прилагане на микрокристална суспензия, съдържаща 3.13 мг дроспиренон, на 6 жени в постменопауза.
Биоактивността на етинилестрадиола при орално прилагане е определена в няколко изследвания и данните в литературата са стойности от 36 % до 59 %, което показва first-pass ефект.
Противозачатъчна ефективност на състави, съдържащи дроспиренон и етинилестрадиол
Пример 5 • 9 99 9
9 9 9 ·* · • · . · · · · · • 9 9 9 9 99
9 9 9 99
9 9 99 9 99 9
В изследването участват случайно подбрани 52 жени доброволки на възраст 20-35 години, дали информирано съгласие, на които се прилага 1 цикъл на пред-третиране, 3 цикъла на третиране с два различни вида таблетки, съдържащи 2 мг и 3 мг дроспиренон, съответно, но във всяко друго отношение подобни на таблетките, приготвени в Пример 1, и следваща фаза. Преди третирането доброволките се оставят на пречистваща фаза от 1 месец. На определени периоди от време се изследват подбрани централни и периферни параметри: LH, FSH, 17βестрадиол, прогестерон, цервикална намазка, “spinnbarkeit”, fem явление. Яйчниковата функция се проверява с ултразвук. Освен това, се изследват SHBG, CBG, пролактин, общ тестостерон. андростендион, DHEA-S и избрани метаболитни параметри (серумна гликоза, триглицериди. холестерол, HDL, LDL). Записва се кръвното налягане, сърдечният пулс, телесното тегло и контрола на цикъла.
Резултатите от изследването показват, че и LH и FSH са изразено подтиснати и с двата препарата, които се тестват. Съответно, отделянето на естрадиол и прогестерон е силно намалено и в трите цикъла на третирането, с изключение на 3 доброволки, получавали препарат с 2 мг дроспиренон. Този резултат бе принципно потвърден от съпровождащите ултразвукови изследвания. В някои случаи настъпва узряване на фоликулата при третирането и с двата препарата. Въпреки че бяха отбелязани три овулации с препарата от 2 мг дроспиренон (едната беше описана като “подозрителна”, а другите като “грешки при взимането на .••.”20 .
• · · · ♦ · · · · • ·· · ······ ··· · · · · · · таблетките”) статистически (р>‘(5.*б5)*’бе показано, ч*е’ няма разлика между двата тествани препарата по отношение на хормоните LH, FSH, естрадиол и прогестерон и параметъра “овулация по време на циклите на третиране”. В съответствие с хормоните и цервикалната функция бе силно ограничена, и “spinnbarkeit” и кристализуемостта на цервикалната лигавица бе силно намалена и с двата тествани препарата. Пролактинът се увеличава минимално, SHBG и CBG се увеличават забележимо и с двата тествани препарата. Нивото на триглицеридите и HDL се увеличават и с двата тествани препарата, докато LDL нивата намаляват. Общият холестерол остава непроменен и при двете третирани групи. Оралният глюкозен толеранс остава практически непроменен или слабо намален. Тестостеронът, андростендионът и DHEA-S намаляват минимално.
Субективната и обективната поносимост е добра и при двете третирани групи. Това важи и за контрола на циклите с изключение на първия цикъл с 2 мг дроспиренон. Кръвното налягане, сърдечният пулс и телесното тегло остават непроменени в болшинството от случаите или показват *
слаба тенденция към намаляване.
След тримесечно третиране бяха направени следните изводи:
Двата тествани препарата са еднакво добри по отношение на субективна и обективна поносимост.
И при двата препарата не се наблюдават негативни метаболитни ефекти. HDL се повлиява положително в смисъл на увеличаване.
Резултатите потвърждават данните от по-ранни изследвания, че препарат от 2 мг дроспиренон е на границата на инхибирането на овулацията,
докато препаратът с 3 мг дроЬИйрЕйон ИбкЗЗЬа #5в всички изследвани случаи изразен инхибиращ ефект на овулацията.
Claims (20)
- Патентни претенции1. Фармацевтичен състав включващ етинилестрадиол и частички инертен носител съдържащи дроспиренон на повърхността им, при което дроспиренонът присъства в състава в количество отговарящо на дневна дозировка от около 2 мг до около 4 мг и етинилестрадиол присъства в състава в количество отговарящо на дневна дозировка от около 0.01 мг до около 0.05 мг.о
- 2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че дроспиренонът се изпръсква от разтвор върху частичките на инертния носител.
- 3. Състав съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че съставът включва частички от инертен носител, съдържащи етинилестрадиол на повърхността им.
- 4. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че етинилестрадиол се изпръсква от разтвор върху частичките на инертния носител.
- 5. Състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че съставът включва още носител или ексципиент, който действа като съдейства за разтварянето на двете активни вещества.
- 6. Състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че носителят или ексципиента е избран от група състояща се от карбоксиметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, желирано нишесте, желатин и поливинилпиролидон.
- 7. Състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че носителя или ексципиента е поливинилпиролидон.
- 8. Състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че най-малко 70 % от дроспиренонът е разтворен от този състав за 30 минути, определено съгласно USP XXIII Paddle Method И, при използване на вода при 37° С като разтваряща среда и при 50 об/мин скорост на бъркане.
- 9. Състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че съставът е под форма на орална дозираща единица.
- 10. Състав съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че оралната дозираща единица е под формата на таблетка, капсула или пилюла.
- 11. Фармацевтичен кит състоящ се от определен брой отделно опаковани и индивидуално ползващи се орални дозиращи единици, съгласно претенция 9 или 10, поставени в обща опаковка и предвидени за орално приложение за период от най-малко 21 последователни дни.
- 12. Кит съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че броя на оралните дозиращи единици, както са определени в претенция 9 или 10, е 28 или кратно на 28.
- 13. Кит съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че броя на оралните дозиращи единици, както са определени в претенция 9 или 10, е 2 пъти по 28, 3 пъти по 28 или 4 пъти по 28.
- 14. Кит съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че допълнително съдържа 7 или по-малко орални дозировки, които не съдържат активно средство, предназначени за орално приложение след период от най-малко 21 дни, общият брой от дневни дозиращи единици е най-малко 28.
- 15. Кит съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че броя на оралните дозиращи единици, съгласно определението в претенция 9 или 10 е 21, 22, 23 или 24 и броя на оралните дозиращи единици несъдържащи активно средство е 7, 6, 5 или 4.
- 16. Фармацевтичен кит състоящ се от определен брой отделно опаковани и индивидуално ползващи се орални дозиращи единици, поставени в обща опаковка и предвидени за орално приложение за период от най-малко 28 последователни дни, при което най-малко 21 от тези орални дозиращи единици са съгласно определението в претенция 9 или 10, и където 7 или по-малко от тези орални дозиращи единици съдържат етинилестрадиол самостоятелно в количество от около 0.01 мг до около 0.05 мг.
- 17. Кит съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че броя на оралните дозиращи единици, съгласно определението в претенция 9 • · · или 10 е 21, 22, 23 или 24 и броя на оралните дозиращи единици съдържащи етинилестрадиол самостоятелно е 7, 6, 5 или 4.
- 18. Използване на състав съгласно всяка от претенциите от 1 до 10 за инхибиране на овулацията в бозайник.
- 19. Метод за получаване на фармацевтичен състав, съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че включва изпръскване на разтвор от дроспиренон върху повърхността на частички от инертен носител последвано от включване на частичките в състава.
- 20. Метод за получаване на фармацевтичен състав, съгласно всяка от претенциите 1-4, характеризиращ се с това, че включва изпръскване на разтвор на дроспиренон върху повърхността на частички от инертен носител и изпръскване на разтвор на етинилестрадиол върху повърхността на частички от инертен носител последвано от включване на частичките в състава.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24095399P | 1999-08-31 | 1999-08-31 | |
EP99202826 | 1999-08-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG109749A true BG109749A (bg) | 2008-06-30 |
Family
ID=26153358
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG109749A BG109749A (bg) | 1999-08-31 | 2002-03-20 | Фармацевтичен състав, фармацевтичен кит, използването им за инхибиране на овулация и метод за получаване |
BG106533A BG65204B1 (bg) | 1999-08-31 | 2002-03-20 | Фармацевтичен състав, фармацевтичен кит и използването им като противозачатъчно средство |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG106533A BG65204B1 (bg) | 1999-08-31 | 2002-03-20 | Фармацевтичен състав, фармацевтичен кит и използването им като противозачатъчно средство |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1223350C (bg) |
BG (2) | BG109749A (bg) |
CA (1) | CA2382426C (bg) |
EE (1) | EE05317B1 (bg) |
HR (1) | HRP20020258B1 (bg) |
IL (2) | IL197396A (bg) |
MX (1) | MXPA02002043A (bg) |
NO (3) | NO327588B3 (bg) |
RU (4) | RU2449796C9 (bg) |
SK (1) | SK287634B6 (bg) |
UA (1) | UA81387C2 (bg) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1625849A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-15 | Liconsa, Liberacion Controlada de Sustancias Activas, S.A. | Pharmaceutical composition comprising drospirenone and ethynylestradiol |
CN101489563A (zh) * | 2006-07-06 | 2009-07-22 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂 |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
EP3936133A1 (en) | 2011-11-23 | 2022-01-12 | TherapeuticsMD, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
RU2618471C2 (ru) * | 2012-12-03 | 2017-05-03 | Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" | Пероральная фармацевтическая композиция диуретика и ингибитора АПФ в микронизированной форме, лекарственное средство и его применение |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
CA2947767A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
CN108606963B (zh) * | 2017-12-27 | 2021-05-18 | 上海长海医院 | 含有屈螺酮和雌激素的复方避孕贴、制备方法及应用 |
CN111529482A (zh) * | 2020-05-20 | 2020-08-14 | 祝培 | 十一酸睾酮缓释植入剂及其应用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2652761C2 (de) * | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
DE4344462C2 (de) * | 1993-12-22 | 1996-02-01 | Schering Ag | Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung |
DE4411585A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-05 | Schering Ag | Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur hormonalen Kontrazeption |
DE69729956T2 (de) * | 1996-07-26 | 2004-12-16 | Wyeth | Orale einstufige empfängnisverhütungsmethode und kombinationspräparat das gestagen und estrogen enthält |
-
2000
- 2000-08-31 EE EEP200900049A patent/EE05317B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 CA CA002382426A patent/CA2382426C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 UA UA2002032519A patent/UA81387C2/xx unknown
- 2000-08-31 CN CNB008150540A patent/CN1223350C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 RU RU2002107987/15A patent/RU2449796C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 MX MXPA02002043A patent/MXPA02002043A/es active IP Right Grant
- 2000-08-31 SK SK257-2002A patent/SK287634B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 RU RU2002107987/15K patent/RU2269342C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-20 BG BG109749A patent/BG109749A/bg unknown
- 2002-03-20 BG BG106533A patent/BG65204B1/bg unknown
- 2002-03-27 HR HR20020258A patent/HRP20020258B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-14 RU RU2005131868/15A patent/RU2396082C2/ru active
-
2008
- 2008-09-08 NO NO20083854A patent/NO327588B3/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-04 IL IL197396A patent/IL197396A/en active IP Right Grant
- 2009-05-07 NO NO20091809A patent/NO20091809L/no not_active Application Discontinuation
- 2009-08-19 IL IL200482A patent/IL200482A0/en unknown
-
2010
- 2010-02-26 NO NO2010004C patent/NO2010004I1/no unknown
- 2010-04-14 RU RU2010114825/15A patent/RU2482853C2/ru active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK287634B6 (sk) | 2011-04-05 |
RU2482853C2 (ru) | 2013-05-27 |
IL200482A0 (en) | 2011-07-31 |
HRP20020258A2 (en) | 2005-02-28 |
EE05317B1 (et) | 2010-08-16 |
CA2382426A1 (en) | 2001-03-08 |
CN1407895A (zh) | 2003-04-02 |
NO20083854L (no) | 2002-04-26 |
NO20091809L (no) | 2002-04-26 |
HRP20020258B1 (en) | 2007-05-31 |
CA2382426C (en) | 2006-02-28 |
RU2449796C2 (ru) | 2006-02-10 |
CN1223350C (zh) | 2005-10-19 |
RU2269342C9 (ru) | 2007-10-27 |
BG65204B1 (bg) | 2007-07-31 |
MXPA02002043A (es) | 2003-08-20 |
RU2449796C9 (ru) | 2007-10-27 |
NO327588B3 (no) | 2011-05-16 |
NO327588B1 (no) | 2009-08-31 |
RU2005131868A (ru) | 2007-04-20 |
RU2010114825A (ru) | 2011-10-20 |
BG106533A (bg) | 2002-10-31 |
UA81387C2 (en) | 2008-01-10 |
NO2010004I1 (no) | 2010-03-22 |
SK2572002A3 (en) | 2002-11-06 |
IL197396A (en) | 2010-04-29 |
RU2269342C2 (ru) | 2006-02-10 |
EE200900049A (et) | 2009-10-15 |
RU2396082C2 (ru) | 2010-08-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6787531B1 (en) | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive | |
AU2009200247B2 (en) | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive | |
RU2482853C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего | |
AU2014227490A1 (en) | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive | |
EP2305267A2 (en) | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive | |
ZA200404083B (en) | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol anddrospirenone for use as a contraceptive. |