NO327588B3

NO327588B3 - Farmasoytisk sammensetning og preparat omfattende etinylostradiol og drospirenon for anvendelse som antikonsepsjonsmiddel

Info

Publication number: NO327588B3
Application number: NO20083854A
Authority: NO
Inventors: Wolfgang Heil; Ralph Lipp; Renate Heithecker; Juergen Hilmann
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag
Priority date: 1999-08-31
Filing date: 2008-09-08
Publication date: 2011-05-16
Also published as: RU2269342C2; RU2269342C9; IL200482A0; RU2449796C9; NO327588B1; HRP20020258A2; MXPA02002043A; NO20083854L; CN1223350C; BG109749A; CA2382426C; NO20091809L; RU2005131868A; EE05317B1; RU2482853C2; UA81387C2; SK2572002A3; RU2396082C2; BG106533A; RU2449796C2

Description

Område for oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse vedrører en tablett omfattende drospirenon

og etinyløstradiol som angitt i krav 1 og et farmasøytisk preparat som angitt i krav 4, samt anvendelse av drospirenon kombinert med etinyløstradiol for å fremstille en tablett for inhibering av eggløsning som angitt i krav 11.

Bakgrunn og teknikkens stilling

Orale befruktningshindrende midler inneholdende en kombinasjon av et gestagen og en østrogen komponent har blitt anvendt siden 1960-årene. De tidligste befruktningshindrende preparater bestod av 21 tabletter inneholdende kombinasjonen av aktive midler, og 7 tabletter inneholdende intet aktivt middel, og mengden av hvert aktive middel var den samme i hver tablett (de såkalte én-fase preparater). Deretter ble det utviklet preparater som bestod av tabletter inneholdende forskjellige mengder og forhold av de aktive midler i løpet av administrasjonssyklusen (de såkalte flerfase-prepa rater).

Påliteligheten til de befruktningshindrende midler tilveiebringes i hovedsak av gestagenkomponenten. Den daglige dosering bør være minst minimumet av hva som er nødvendig for det aktuelle gestagen for å inhibere eggløsning effektivt. Østrogenkomponenten fungerer for å øke den eggløsende inhibitoriske effekt av gestagen og for å sikre syklusstabilitet. Etter introduksjonen av orale befruktningshindrende midler, er den daglige dosering av gestagen blitt redusert gjennom utviklingen av nye og mer effektive gestagener, enn de som forelå i de tidlige befruktningshindrende preparater. Det er også blitt mulig å redusere den daglige dosering av østrogen.

63,73; 153,16p-dimetylen-3-okso-l7o-pregn-4-en-21,17-karbolakton (drospirenon) er kjent fra DE 26 52 761 hvor dets anvendelse som et vanndrivende middel beskrives.

I DE 30 22 337 er den gestagenlignende aktivitet til forbindelsen og dens følgende anvendbarhet som et befruktningshindrende middel beskrevet ved doseringsnivåer på 0,5-50 mg drospirenon pr. dag. Det skal også bemerkes at virkningsmekanismen til forbindelsen er svært lik den til det naturlige corpus-luteum-hormonet progesteron, og at det ikke gir opphav til øket blodtrykk, og at det således kan administreres til kvinner som har, eller er utsatt for å utvikle øket blodtrykk. Det beskrives videre at drospirenon kan administreres sammen med etinyløstradiol i en mengde på 0,03-0,05 mg pr. dag.

DE 30 51 166 beskriver anvendelsen av drospirenon for behandling

av gynekologiske uregelmessigheter, og for befruktningshindring ved et doseringsnivå på 0,5-50 mg pr. dag.

EP 398 460 beskriver anvendelsen av drospirenon for behandling av androgeninduserte lidelser, aldosteroninduserte forstyrrelser og hormonelle uregelmessigheter, og likeledes for befruktningshindring ved doseringsnivåer på 0,5-50 mg, fortrinnsvis 1-10 mg pr. dag. Etinyløstradiol kan sam-administreres ved et nivå på 0,02-0,04 mg pr. dag.

US 5.756.490 beskriver farmasøytiske kom binasjonspreparater omfattende 23 eller 24 doseringsenheter inneholdende en kombinasjon av et gestagen og et østrogen, og 4-10 doseringsenheter inneholdende østrogen alene. Drospirenon nevnes som en mulig, men ikke foretrukket gestagenisk forbindelse, og etinyløstradiol angis som en mulig, men ikke foretrukket østrogenisk forbindelse.

WO 98/04267 beskriver orale befruktningshindrende midler som inneholder 0,25-4 mg drospirenon og 10-20 ug etinyløstradiol. Disse dosene administreres i 23-25 dager begynnende på dag én i menstruasjonssyklusen, og etterfølges av ren etinyløstradioldosering (5-15 ug) i minst 3-5 dager av menstruasjonssyklusen. WO 98/04267 beskriver ikke sammensetninger som har hurtig oppløsning av drospirenon.

Oelkers et al. (Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1995; 80; 1816-1821) undersøkte effekten av en kombinasjon av etinyløstradiol og dospirenon på, for eksempel, kroppsvekt og blodtrykk. Oelkers et al. beskriver ikke sammensetninger som har hurtig oppløsning

av drospirenon.

Kind et al. (Journal of Steroid Biochemistry, 1978; 9; 83-84) rapporterte at den dårlige biotilgjengeligheten av progesteron delvis kan overkommes ved tilsetning av en kolestrolester. Drospirenon nevnes ikke av Kind et al.

Sammendrag av oppfinnelsen

I et første aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en tablett omfattende, som et første aktivt middel drospirenon i en mengde som tilsvarer en daglig dosering, ved administrasjon av tabletten på 3 mg, og som et andre aktivt middel etinyløstradiol i en mengde som tilsvarer en daglig dosering av fra 0,015 mg til 0,03 mg, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser, hvori minst 70 % av nevnte drospirenon løses fra tabletten innen 30 minutter, som bestemt ved USP XXIII "Paddle-metode II", hvor oppløsningsmediet er 900 ml vann ved 37 °C og omrøringshastigheten er 50 rpm.

I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen et farmasøytisk preparat bestående av et antall separat innpakkede og individuelt fjernbare tabletter plassert i en pakkeenhet, og tiltenkt for oral administrasjon i en periode på minst 21 påfølgende dager, hvori nevnte tabletter omfatter en kombinasjon av drospirenon i en mengde på 3 mg og etinyløstradiol i en mengde fra 0,015 til 0,03 mg, hvori minst 70 % av nevnte drospirenon løses fra tabletten innen 30 minutter, som bestemt ved USP XXIII "Paddle-metode II", hvor oppløsningsmediet er 900 ml vann ved 37 °C og omrøringshastigheten er 50 rpm.

I et ytterligere aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelsen av drospirenon kombinert med etinyløstradiol for å fremstille en tablet for inhibering av eggløsning i et pattedyr, spesielt et menneske, hvor tabletten omfatter en mengde drospirenon som tilsvarer en daglig dosering, ved administrasjon av tabletten, på 3 mg, og omfattende en mengde etinyløstradiol som tilsvarer en daglig dosering, ved administrasjon av tabletten, fra 0,015 til 0,03 mg, hvori minst 70 % av nevnte drospirenon løses fra nevnte tablett innen 30 minutter, som bestemt ved USP XXIII "Paddle-metode II", hvor oppløsningsmediet er 900 ml vann ved 37 °C og omrøringshastigheten er 50 rpm.

Kort beskrivelse av figurene

Foreliggende oppfinnelse vil bli ytterligere beskrevet med

henvisning til figurene, hvori:

Fig. 1 er en graf som viser in vitro oppløsningshastighet for drospirenon fra tablettkjerner, hvor V1-V7 er batcher som inneholder mikronisert drospirenon, og hvor V8 er en batch som inneholder makrokrystallinsk drospirenon. Fig. 2 er en graf som viser in vitro oppløsningshastighet for drospirenon fra tablettkjerner, hvor forskjellige linjer representerer forskjellige testbatcher. Fig. 3 er en graf som viser in vitro oppløsningshastighet av drospirenon fra filmbelagte tabletter, hvor forskjellige linjer representerer forskjellige testbatcher. Fig. 4 er en graf som viser in vitro oppløsningshastighet av etinyløstradiol fra tablettkjerner, hvor forskjellige linjer representerer forskjellige testbatcher. Fig. 5 er en graf som viser in vitro oppløsningshastighet av etinyløstradiol fra filmbelagte tabletter, hvor forskjellige linjer representerer forskjellige testbatcher.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Drospirenon, som kan fremstilles i hovedsak som beskrevet i f.eks. US 4.129.564 eller WO 98/06738, er en tungt oppløselig substans i vann og vandige bufre ved forskjellige pH-verdier. Videre om leires drospirenon til en inaktiv isomer under sure betingelser, og hydrolyseres under alkaliske betingelser. For å sikre god biotilgjengelighet av forbindelsen er det derfor fordelaktig å tilveiebringe den i en form som fremmer hurtig oppløsning derav.

Det er overraskende blitt funnet at dersom drospirenon tilveiebringes i en tablett hvilken tillater hurtig oppløsning av drospirenon oppnås en høy oral biotilgjengelighet («hurtig oppløsning» er definert som oppløsning av minst 70 % innen 30 minutter, og fortrinnsvis minst 80 % innen 20 minutter, av drospirenon fra et tablettpreparat inneholdene 3 mg drospirenon i 900 ml vann ved 37 °C som bestemt ved USP XXIII «Paddle-metode» ved anvendelse av et USP-oppløsningstestapparat 2 ved 50 rpm). Dette kan oppnås ved å tilveiebringe drospirenon i mikronisert form (slik at partiklene av den aktive substans har et overflateareal på mer enn 10.000 cm<2>/g, og den følgende partikkel-størrelsesfordeling som bestemt under mikroskop; ikke mer enn 2 partikler i en gitt batch med en diameter på mer enn 30 pm, og fortrinnsvis <20partikler med en diameter på >10 um og <30 um), eller ved å oppløse det i et egnet løsemiddel, f.eks. metanol eller etylacetat, og spraye det på overflaten av inerte bærerpartikler etterfulgt av en inkorporering av partiklene som inneholder drospirenon på deres overflater i tabletten.

Uten å være bundet til en bestemt teori, synes det som om in vitro oppløsningshastighet for drospirenon er forbundet med oppløsningshastigheten in vivo som resulterer i hurtig absorpsjon av drospirenon in vivo ved oral administrering av forbindelsen. Dette er en fordel fordi isomerisering av forbindelsen i det gastriske miljø og/eller hydrolyse i tarmen er betydelig redusert, noe som fører til en høy biotilgjengelighet av forbindelsen.

Med hensyn til etinyløstradiol som også er en tungt løselig substans, selv om denne er mindre sensitiv for degradering enn drospirenon under betingelser i det gastrointestinale system, er det en fordel å tilveiebringe denne i en mikronisert form, eller at den sprayes fra en løsning, f.eks. i etanol, på overflaten av inerte bærerpartikler. Dette har den ytterligere fordel å fremme en mer homogen fordeling av etinyløstradiolet gjennom hele tabletten, noe som ellers kan være vanskelig å oppnå fordi etinyløstradiol inkorporeres i ekstremt små mengder. Når etinyløstradiol tilveiebringes i mikronisert form, har det fortrinnsvis den følgende partikkelstørrelsesfordeling som bestemt under mikroskop; 100 % av partiklene har en diameter <15,0pm, 99 % av partiklene har en diameter <12,5pm, 95 % av partiklene haren diameter <10,0pm og 50 % av partiklene har en diameter <3,0pm. Videre er ingen partikler større enn 20 pm, og <10partikler har en diameter >15pm og <20pm.

For å oppnå en hurtigere oppløsningshastighet er det foretrukket å inkludere bærere eller eksipienser som fremmer oppløsning av begge aktive substanser. Eksempler på slike bærere og eksipienser inkluderer substanser som enkelt oppløses i vann, så som cellulosederivater, karboksymetyl-cellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, gelatert stivelse, gelatin eller polyvinylpyrrolidon. Spesielt synes det som om polyvinylpyrrolidon kan være spesielt nyttig for å fremme oppløsning.

Tablettene ifølge oppfinnelsen omfatter drospirenon i en mengde som tilsvarer en daglig dosering på 3 mg. Mengden etinyløstradiol tilsvarer en daglig dosering fra 0,015 mg til 0,03 mg.

I tillegg til dens evne til å inhibere eggløsning, har tabletten av foreliggende oppfinnelse blitt funnet å inneha utstrakte antiandrogeniske egenskaper. Videre, siden drospirenon er en aldosteronantagonist, så har den diuretiske egenskaper, og er derfor egnet til å motvirke de vanntilbake-holdende egenskaper av etinyløstradiol.

I en bestemt utførelse vedrører oppfinnelsen et farmasøytisk preparat bestående av et antall separat innpakkede og individuelt fjernbare tabletter plassert i en pakkeenhet, og tiltenkt for oral administrasjon i en periode på minst 21 påfølgende dager, hvori nevnte tabletter omfatter en kombinasjon av drospirenon i en mengde på 3 mg og etinyløstradiol i en mengde fra 0,015 til 0,03 mg, og hvori minst 70 % av nevnte drospirenon løses fra tabletten innen 30 minutter, som bestemt ved USP XXIII "Paddle-metode II", hvor oppløsningsmediet er 900 ml vann ved 37 °C og omrøringshastigheten er 50 rpm.

I en utførelse omfatter preparatet ytterligere 7 eller færre tabletter inneholdende intet aktivt middel. Alternativt er det mulig å inkludere i doseringsregimet en periode på 7 dager eller mindre, der det ikke inntas noen tabletter. Av føyelighetsgrunner kan det imidlertid være foretrukket å inkludere et egnet antall blanke i preparatet, slik at det totale antall tabletter i preparatet er minst 28. Inkluderingen av blanke, eller pillefrie dager, vil deretter utløse tilbaketrekning av blødning.

Preparatet kan være en én-fase sammesetning, dvs. et preparat hvor mengdene av hvert aktive middel forblir konstant i hele minst 21-dagers perioden, eller mengdene av enten det ene eller begge aktive midler kan varieres over den minst hele 21-dagers perioden for å generere et multi-fasepreparat, f.eks. et 2- eller 3-fasepreparat, slik det i det vesentligste er beskrevet i f.eks. EP 148 724.

I egnede utførelser av foreliggende preparat, kan antallet

tabletter som omfatter kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol være 21, 22, 23 eller 24, og antallet tabletter som ikke inneholder aktivt middel, kan således være 7, 6, 5 eller 4. I en ytterligere utførelse av foreliggende preparat kan antallet tabletter omfattende kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol være 28, eller en multippel av 28, så som 2-4, spesielt 2 eller 3, ganger 28.

I en alternativ utførelse vedrører oppfinnelsen et befruktningshindrende preparat som består av et antall separat innpakkede og individuelt fjernbare tabletter plassert i en pakkeenhet og tiltenkt for oral administrasjon i en periode på minst 28 påfølgende dager, hvor minst 21 av nevnte tabletter omfatter en kombinasjon av drospirenon i en mengde på 3 mg og etinyløstradiol i en mengde fra 0,015 til 0,03 mg, og hvor 7 eller færre av de nevnte tabletter inneholder etinyl-

østradiol alene i en mengde fra 0,01 til 0,05 mg.

Ved å inkludere et egnet antall tabletter som kun omfatter etinyløstradiol alene, kan en høy befruktningshindrende pålitelighet, lav follikulær utvikling og tilfredsstillende sykluskontroll med liten eller ingen intermenstruell blødning oppnås.

Også i dette tilfellet kan preparatet være slik at mengdene av hvert aktive middel forblir konstant for hele perioden på minst 21 dager (dvs. et 2-fasepreparat), eller mengdene av hvert, eller begge aktive midler kan varieres over perioden på minst 21 dager for å generere et multifase-preparat, f.eks. et 3- eller 4-fasepreparat, slik det i det vesentligste er beskrevet i f.eks. EP 148 724.

I egnede utførelser av foreliggende preparat kan antallet tabletter som omfatter kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol være 21, 22, 23 eller 24, og antallet tabletter som inneholder etinyløstradiol alene kan således være 7, 6, 5 eller 4.

I en ytterligere utførelse vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelsen av drospirenon kombinert med etinyløstradiol for å fremstille en

tablett for inhibering av eggløsning i et pattedyr, spesielt et menneske, hvor tabletten omfatter en mengde drospirenon som tilsvarer en daglig dosering, ved administrasjon av tabletten, på 3 mg, og omfattende en mengde etinyløstradiol som tilsvarer en daglig dosering, ved administrasjon av tabloetten, fra 0,015 til 0,03 mg, hvori minst 70 % av nevnte drospirenon løses fra nevnte tablett innen 30 minutter, som bestemt ved USP XXIII "Paddle-metode II", hvor oppløsningsmediet er 900 ml vann ved 37 °C og omrøringshastigheten er 50 rpm. I egnede utførelser kan tabletter som omfatter kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol, administreres i 21, 22, 23 eller 24 påfølgende dager, og tabletter som inneholder intet aktivt middel kan deretter administreres i 7, 6, 5 eller 4 påfølgende dager, som hensiktsmessig. Videre kan tablettene som omfatter kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol administreres i 28 påfølgende dager. I en variant av denne utførelse kan tablettene som omfatter kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol administreres i 2-4, fortrinnsvis 2 eller 3, ganger 28 påfølgende dager, etterfulgt av administrering av tablettene som omfatter kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol i 21, 22, 23 eller 24 påfølgende dager og deretter administrering av tablettene som ikke inneholder aktivt middel eller

administrering av ingen tabletter, i 7, 6, 5 eller 4 påfølgende dager.

Alternativt kan en tablett omfattende en kombinasjon av drospirenon i en mengde 3 mg og etinyløstradiol i en mengde fra 0,015 til 0,05 mg administreres hver dag i minst 21 påfølgende dager, etterfulgt av administrering, hver dag i 7 eller færre påfølgende dager, av en tablett inneholdende etinyløstradiol alene i en mengde fra 0,01 mg til 0,05 mg.

I denne alternative utførelse kan tablettene som omfatter kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol hensiktsmessig administreres i 21, 22, 23 eller 24 påfølgende dager, og hvor tablettene som omfatter etinyløstradiol alene deretter kan administreres i 7, 6, 5 eller 4 påfølgende dager, som hensiktsmessig. I en ytterligere utførelse kan tablettene som omfatter kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol administreres i 2-4, fortrinnsvis 2 eller 3, ganger 28 påfølgende dager, etterfulgt av administrasjon av tablettene som omfatter kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol i 21 påfølgende dager og påfølgende administrasjon av tablettene som omfatter etinyløstradiol alene i 7 påfølgende dager.

For anvendelse i samsvar med oppfinnelsen kan det farmasøytiske preparat hensiktsmessig være i form av et antall separat innpakkede og individuelt fjernbare tabletter plassert i en pakkeenhet og tiltenkt for oral administrasjon i en periode på minst 21 påfølgende dager, hvor hver av nevnte tabletter omfatter en kombinasjon av drospirenon i en mengde på 3 mg, og etinyløstradiol i en mengde fra 0,015 til 0,03 mg.

Som angitt ovenfor kan preparatet ytterligere omfatte 7 eller færre

tabletter inneholdende intet aktivt middel (eller kan inneholde 7 eller færre tomme «plasser», f.eks. i form av tomme blærer i en blærepakke som markerer dagene hvorpå ingen tabletter skal administreres).

Alternativt kan det farmasøytiske preparat være i form av et antall separat innpakkede og individuelt fjernbare tabletter plassert i en pakkeenhet og tiltenkt for oral administrasjon i en periode på minst 28 påfølgende dager, hvori minst 21 av nevnte tabletter som hver omfatter en kombinasjon av drospirenon i en mengde på 3 mg og etinyløstradiol i en mengde på 0,015 til 0,03 mg, hvor pakkingsenheten videre omfatter 7 eller færre tabletter som omfatter etinyløstradiol alene i en mengde fra 0,01 mg til 0,05 mg.

Tabletten ifølge oppfinnelsen kan formuleres på enhver måte som er kjent innen det farmasøytiske fagfelt. Spesielt, som angitt ovenfor, kan

tabletten formuleres ved en fremgangsmåte som omfatter å tilveiebringe drospirenon, og, hvis ønsket, etinyløstradiol i mikronisert form i nevnte tabletter, eller sprayes fra en løsning på partikler av en inert bærer i samblanding med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser som fremmer oppløsning av drospirenon og etinyløstradiol for å fremme hurtig oppløsning av drospirenon og fortrinnsvis etinyløstradiol ved oral administrasjon. Eksempler på slike egnede eksipienser omfatter fyllstoffer, f.eks. sukkere så som laktose, glukose eller sukrose, sukkeralkoholer så som mannitol, sorbitol eller xylitol, stivelser så som hvete, mais- eller potet-stivelse, modifisert stivelse eller natriumstivelseglykolat, smøremidler så som talk, magnesiumstearat, kalsiumstearat, kolloidal silika eller stearinsyre, eller bindemidler så som polyvinylpyrrolidon, cellulosederivater, karboksymetyl-cellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, metyl-cellulose eller gelatin, for å fremstille tabletter. Tabletter kan hensiktsmessig belegges med et egnet filmdannende middel, f.eks. hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose eller etylcellulose, hvortil egnede eksipienser valgfritt kan tilsettes, f.eks. mykningsmidler så som glyserol, propylenglykol, dietylftalat eller glyserol-triacetat, fyllstoff så som sukrose, sorbitol, xylitol, glukose eller laktose, eller et fargestoff så som titanhydroksid, etc.

En pakkeenhet som omfatter tablletene beskrevet ovenfor kan fremstilles på en måte analog med det som finnes for fremstilling av andre orale befruktningshindrende midler. Dette kan f.eks. være en konvensjonell blærepakke, eller enhver annen form kjent for dette formål, f.eks. en pakke omfattende det egnede antall tabletter (i dette tilfellet minst 21, eller for bestemte applikasjoner 28 eller en multippel av 28) i forseglede bærepakker med en kartong, papp, folie eller plast, og innpakket i et egnet deksel. Hver blærebeholder kan hensiktsmessig nummereres eller på annen måte markeres, f.eks. ved å starte fra den første av de minst 21 tabletter som inneholder kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol, eventuelt etterfulgt av de 7 eller færre tomme blærer, eller av de 7 eller færre tabletter som inneholder intet aktivt middel, eller som kun inneholder etinyløstradiol (selv om nummereringen også kan starte med de første av de 7 eller færre doseringsenheter som kun inneholder etinyløstradiol).

Foreliggende oppfinnelse er videre beskrevet i de påfølgende eksempler.

EKSPERIMENTELL DEL

Eksempel 1

Fremstilling av tabletter inneholdende drospirenon oa etinyløstradiol

Tablettkjerner av følgende sammensetning:

ble fremstilt ved å fylle en fluidisert sjiktgranulator med 31,68 kg mais-stivelse, 21,12 modifisert stivelse, 6,60 mikronisert drospirenon, 0,066 kg mikronisert etinyløstradiol og 105,974 kg laktosemonohydrat, og aktivering av det fluidiserte sjikt. En vandig løsning av 8,80 kg polyvinylpyrrolidon

25.000 i 46,20 kg renset vann ble sprayet kontinuerlig på det fluidiserte sjikt, mens luftstrømmen fra det fluidiserte sjikt ble tørket med oppvarming. Ved slutten av prosessen ble 1,76 kg magnesiumstearat sugd inn i granu-latoren, og blandet med granulene ved opprettholdelse av det fluidiserte sjikt. Det resulterende granulat ble presset til tablettkjerner ved sammen-pressing ved anvendelse av en roterende tablettpresse.

2,22464 kg hydroksypropylmetylcellulose og 0,44528 makrogol 6000 ble oppløst i 14,67 kg renset vann. 0,44528 kg talk, 1,22430 kg titandioksid og 0,06050 kg ferrioksidpigment ble suspendert i 10,26 kg renset vann ved omrøring og homogenisert. Løsningen og suspensjonen ble kombinert og anvendt for å belegge tablettkjerner ved kontinuerlig applisering av belegg i ngssuspensjonen i en coater.

Eksempel 2

Oppløsning av drospirenon fra tabletter

Oppløsningshastigheten av drospirenon fra tablettene fremstilt i eksempel 1 ble bestemt ved anvendelse av USP XXIII «Paddle-metoden» ved anvendelse av USP oppløsningstestappart II inkluderende 6 belagte glasskår og 6 skovler. Tablettene ble plassert i 900 ml vann ved en temperatur på 37 °C (±0,5 °C) og omrørt ved 50 rpm.

Resultatene fremkommer fra figur 1, 2 og 4. Fra fig. 1 fremkommer det at batchen nummerert som V8 som inneholder makrokrystallinsk drospirenon (men som ellers er identisk med tablettene fremstilt i eksempel 1) oppviser en ekstremt langsom oppløsningshastighet for drospirenon, mens alle batchene som inneholder mikronisert drospirenon oppviser en oppløsningshastighet på mer enn 70 % innen 30 minutter.

Fig. 2 og fig. 4 viser resultatene for oppløsning av drospirenon fra henholdsvis tablettkjerner og filmbelagte tabletter. I begge tilfeller er mer enn 70 % av det aktive middel oppløst innen 30 minutter. Filmbelegging påvirket således ikke signifikant oppløsningshastigheten.

Eksempel 3

Oppløsningshastighet av etinyløstradiol fra tabletter in vitro Oppløsningshastigheten av etinyløstradiol fra tabletter fremstilt som beskrevet i eksempel 1 ble bestemt i samsvar med USP «Paddle-metoden» som beskrevet i eksempel 2 for drospirenon. Resultatene fremkommer i figur 3 og 5 som viser oppløsningshastigheter fra henholdsvis tablettkjerner og

filmbelagte tabletter. I begge tilfeller ble mer enn 70 % av det aktive middel oppløst innen 30 minutter. Således påvirket ikke filmbeleggingen oppløsningshastigheten signifikant.

Eksempel 4

Biotilgjengelighet for drospirenon og etinyløstradiol fra tabletter inneholdende 3 mg drospirenon og 0, 03 mg etinyløstradiol

42 friske kvinner mellom 18 og 35 år ble inkludert i et åpenmerket kryssforsøk etter at deres informerte samtykke var oppnådd. Formålet med forsøket var å undersøke den relative biotilgjengelighet for drospirenon og etinyløstradiol fra en tablettformulering inneholdende 3 mg drospirenon og 0,03 mg etinyløstradiol med referanse til en oral suspensjon inneholdende 6 mg drospirenon og 0,06 mg etinyløstradiol pr. ampulle.

Biotilgjengelighet ble bestemt ved anvendelse av serum-konsentrasjoner av hvert aktive middel som parametere. Sammenlignet med den orale suspensjon varden relative biotilgjengelighet for drospirenon og etinyløstradiol fra tablettene henholdsvis 107 % og 117 %. Det ble derfor konkludert med at både drospirenon og etinyløstradiol er fullstendig frigjort fra tablettene in vivo.

Den absolutte biotilgjengelighet for drospirenon ble bestemt i 2 forsøk til å være 76 % ± 13 % etter oral administrasjon av 2 mg drospirenon til 8 unge friske kvinner og 85 % ± 24 % etter oral administrasjon av en mikrokrystallinsk suspensjon inneholdende 3,13 mg drospirenon til 6 post menopausale kvinner.

Den orale biotilgjengelighet for etinyløstradiol ble bestemt i flere forsøk, og gjennomsnittsverdier fra 36 % til 59 % ble rapportert i litteraturen, noe som indikerer en første-passasje-effekt.

Eksempel 5

Befruktningshindrende effektivitet av formuleringer inneholdende drospirenon og etinyløstradiol

Et åpenmerket, randomisert forsøk med 52 kvinnelige frivillige i alderen 20-35 år som hadde gitt informert inkluderte en forbenandlings-syklus, 3 behandlingssykluser med 2 forskjellige tabletter inneholdende henholdsvis 2 mg og 3 mg drospirenon, men som ellers tilsvarte tablettene fremstilt i eksempel 1, og en oppfølgingsfase. En utvaskings-fase på 1 måned gikk forut for behandlingen.

Ved definerte tidspunkt ble utvalgte sentrale og perifere parametere undersøkt: LH, FSH, 17(3-østradiol, progesteron, cervikal score, «spinnbarkeit», fern-fenomen. Eggstokkfunksjon ble kontrollert med ultralyd. I tillegg ble SHBG, CBG, prolaktin, total testosteron, androstendion, DHEA-S og utvalgte metabolske parametre (serum glukose, triglyserider, kolesterol, HDL, LDL) undersøkt. Blodtrykk, hjerterytme, kroppsvekt og sykluskontroll ble dokumentert.

Resultatene av forsøket viste av både LH og SFH ble klart undertrykt med begge forsøkspreparater. I samsvar med dette ble sekresjon av østradiol og progesteron sterkt redusert i alle 3 behandlingssykluser med unntak av de 3 frivillige som mottok preparatet med 2 mg drospirenon. Dette resultatet ble i prinsippet bekreftet av de ledsagende ultralydundersøkelse. Modning av follikkel foregikk i flere tilfeller med begge forsøkspreparater. Selv om 3 eggløsninger ble diagnostisert med preparatet som inneholder 2 mg drospirenon (en av disse ble beskrevet som «tvetydig» og den andre som en «tablettinntakingsfeil», ble ingen forskjeller demonstrert statistisk (p>0,05) mellom de to forsøkspreparater med hensyn til hormonene LH, FSH, østradiol og progesteron, og parameteren «eggløsning under behandlings-syklusene». Med hensyn til hormonene ble cervikal funksjon sterkt begrenset og «spinnbarkeit» og krystalliserbarhet av den cervikale mukus ble sterkt redusert med begge testpreparater. Prolaktin økte minimalt, og SHBG og CBG distinktivt med begge preparter. Triglyserider og HDL-nivåer økte med begge forsøkspreparater, mens LDL-nivåer avtok. Totalt kolesterol var i hovedsak uforandret i begge behandlingsgrupper. Oral glukosetoleranse forble i hovedsak uforandret, eller ble noe redusert. Testosteron, androstendion og DHEA-S ble minimalt redusert.

Den subjektive og objektive toleranse var god med begge behandlinger. Dette var også tilfellet for sykluskontroll med unntak av den første syklus med 2 mg drospirenon. Blodtrykk, hjerterytme og kroppsvekt forble konstant i hovedandelen av tilfellene, eller viste en svak tendens til å avta.

Etter 3 måneders behandling, ble det konkludert:

De to forsøkspreparater var like gode med hensyn til subjektiv og objektiv toleranse.

Ingen negative metabolske effekter ble observert med noen av preparatene. HDL ble influert positivt i betydning av en økning.

Resultatene bekreftet resultatene fra tidligere forsøk, nemlig at 2 mg drospirenon preparat var i terskelom rådet for inhibering av eggløsning, mens 3 mg drospirenonpreparat hadde en påviselig eggløsningsinhiberende effekt i alle undersøkte tilfeller.

Claims

1. Tablett omfattende, som et første aktivt middel drospirenon i en mengde som tilsvarer en daglig dosering, ved administrasjon av tabletten, på 3 mg, og som et andre aktivt middel etinyløstradiol i en mengde som tilsvarer en daglig dosering av fra 0,015 mg til 0,03 mg, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser, hvori minst 70 % av nevnte drospirenon løses fra tabletten innen 30 minutter, som bestemt ved USP XXIII "Paddle-metode II", hvor oppløsningsmediet er 900 ml vann ved 37 °C og omrøringshastigheten er 50 rpm.

2. Tablett ifølge krav 1, hvori drospirenon sprayes fra en løsning av drospirenon på partikler av en inert bærer.

3. Tablett ifølge krav 1 eller 2, hvori etinyløstradiol er i mikronisert form.

4. Farmasøytisk preparat bestående av et antall separat innpakkede og individuelt fjernbare tabletter plassert i en pakkeenhet, og tiltenkt for oral administrasjon i en periode på minst 21 påfølgende dager, hvori nevnte tabletter omfatter en kombinasjon av drospirenon i en mengde på 3 mg og etinyløstradiol i en mengde fra 0,015 til 0,03 mg, hvori minst 70 % av nevnte drospirenon løses fra tabletten innen 30 minutter, som bestemt ved USP XXIII "Paddle-metode II", hvor oppløsningsmediet er 900 ml vann ved 37 °C og omrøringshastigheten er 50 rpm.

5. Preparat ifølge krav 4, hvori drospirenon sprayes fra en løsning av drospirenon på partikler av en inert bærer.

6. Preparat ifølge krav 4, som ytterligere omfatter 7 eller færre tabletter inneholdende intet aktivt middel tiltenkt for oral administrasjon etter perioden med minst 21 påfølgende dager, idet det totale antallet tabletter er minst 28.

7. Preparat ifølge krav 4, hvori antallet tabletter omfattende kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol er 21, 22, 23 eller 24, og hvori antallet tabletter som ikke inneholder aktivt middel er 7, 6, 5 eller 4.

8. Preparat ifølge krav 4, hvori antallet tabletter omfattende kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol er 21, 22, 23 eller 24, og hvori antallet tabletter omfattende etinyløstradiol alene er 7, 6, 5 eller 4.

9. Preparat ifølge krav 4, hvori antallet tabletter omfattende kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol er 28, eller en multippel av 28 så som 2-4, spesielt 2 eller 3, ganger 28.

10. Preparat ifølge krav 4, hvori antallet tabletter tiltenkt for oral administrasjon er for 2-4, fortrinnsvis 2 eller 3, ganger 28 påfølgende dager, etterfulgt av administrasjon av tablettene omfattende kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol i 21, 22, 23 eller 24 påfølgende dager og deretter administrasjon av tablettene som ikke inneholder aktivt middel, eller administrasjon av ingen tabletter i 7, 6, 5 eller 4 påfølgende dager.

11. Anvendelse av drospirenon kombinert med etinyløstradiol for å fremstille en tablett for inhibering av eggløsning i et pattedyr, spesielt et menneske, hvor tabletten omfatter en mengde drospirenon som tilsvarer en daglig dosering, ved administrasjon av tabletten, på 3 mg, og omfattende en mengde etinyløstradiol som tilsvarer en daglig dosering, ved administrasjon av tabletten, fra 0,015 til 0,03 mg, hvori minst 70 % av nevnte drospirenon løses fra nevnte tablett innen 30 minutter, som bestemt ved USP XXIII "Paddle-metode II", hvor oppløsningsmediet er 900 ml vann ved 37 °C og omrøringshastigheten er 50 rpm.

12. Anvendelse ifølge krav 11, hvori drospirenon sprayes fra en løsning av drospirenon på partikler av en inert bærer.