BG65204B1 - Pharmaceutical composition, pharmaceutical kit, and use thereof as a contraceptive - Google Patents
Pharmaceutical composition, pharmaceutical kit, and use thereof as a contraceptive Download PDFInfo
- Publication number
- BG65204B1 BG65204B1 BG106533A BG10653302A BG65204B1 BG 65204 B1 BG65204 B1 BG 65204B1 BG 106533 A BG106533 A BG 106533A BG 10653302 A BG10653302 A BG 10653302A BG 65204 B1 BG65204 B1 BG 65204B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- drospirenone
- ethinylestradiol
- composition
- amount
- active agent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
Abstract
Description
(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕН КИТ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ КАТО ПРОТИВОЗАЧАТЪЧНО СРЕДСТВО(54) PHARMACEUTICAL COMPOSITION, PHARMACEUTICAL KIT AND USE OF THIS AS AN CONTRAINDICANT
Област на техникатаTechnical field
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав съдържащ комбинацията от дроспиренон и етинилестрадиол, метод за осигуряване разтваряне на дроспиренона, фармацевтичен кит и използването на комбинацията като противозачатъчно средство за инхибиране на овулацията.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising the combination of drospirenone and ethinylestradiol, a method of providing dissolution of drospirenone, a pharmaceutical kit and the use of the combination as a contraceptive for the inhibition of ovulation.
Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION
Оралните контрацептиви, съдържащи комбинация от гестаген и естрогенов компонент се използват от 1960 година. Най-ранните противозачатъчни средства се състоят от 21 таблетки, съдържащи комбинация от активни средства и 7 таблетки без активни средства като количеството на всяко активно средство е еднакво във всяка таблетка (така наречените еднофазни препарати). По-нататък се появиха препарати, които представляваттаблетки, съдържащи различно количество и съотношение на активни средства в периода на прилагането им (така наречените многофазни препарати).Oral contraceptives containing a combination of a gestagen and an estrogen component have been in use since the 1960s. The earliest contraceptives consist of 21 tablets containing a combination of active agents and 7 tablets without active agents, the amount of each active agent being the same in each tablet (the so-called single-phase preparations). Further, preparations appeared which are tablets containing a different amount and ratio of active agents in the period of application (so-called multiphase preparations).
Противозачатъчното действие се осигурява главно от гестагеновия компонент. Дневната доза трябва да бъде най-малко минималното количество, което е необходимо за ефективно инхибиране на овулацията. Естрогенният компонент има ролята да увеличава инхибиращия ефект на гестагена върху овулацията и да осигурява стабилност на цикъла. Откакто се използват орални контрацептиви дневната доза гестаген е намалявана чрез създаването на нови по-ефективни гестагени в сравнение с тези, използвани в най-ранните противозачатъчни препарати. С времето стана възможно и намаляването на дневната доза на естрогена.The contraceptive action is mainly provided by the gestagen component. The daily dose should be at least the minimum required to effectively inhibit ovulation. The estrogenic component has the role of increasing the inhibitory effect of the gestagen on ovulation and ensuring the stability of the cycle. Ever since oral contraceptives have been used, the daily dose of gestagen has been reduced by creating new, more effective gestagens than those used in the earliest birth control pills. Over time, it became possible to reduce the daily dose of estrogen.
ббета, 7бета; 15бета, 16бета-диметилен-3оксо-17 алфа-прегн-4-ен-21,17-карбол актон (дроспиренон) е известен от DE 26 52 761, където е защитен като диуретично съединение.babies, 7beta; 15beta, 16beta-dimethylene-3oxo-17 alpha-pregn-4-ene-21,17-carbol acton (drospirenone) is known from DE 26 52 761, where it is protected as a diuretic compound.
В DE 30 22 337 е описано гестагеноподобното действие на съединението и са дадени дневни дози дроспиренон от 0.5-50 mg.DE 30 22 337 describes the gestagen-like action of the compound and provides daily doses of drospirenone of 0.5-50 mg.
Отбелязано е също, че механизмът на действие на съединението е много близък до този на естествения хормон прогестерон от corpus luteum и че той не предизвиква повишаване на кръвното налягане, поради което може да се прилага при жени, които имат високо кръвно налягане или има риск то да се повиши. Описано е също, че дроспиренонът може да се прилага заедно с етинилестрадиол в количество 0.03-0.05 mg дневно.It has also been noted that the mechanism of action of the compound is very close to that of the natural hormone progesterone by corpus luteum and that it does not cause an increase in blood pressure, and therefore may be administered to women who have high blood pressure or are at risk of it. to rise. It has also been described that drospirenone can be administered together with ethinylestradiol in an amount of 0.03-0.05 mg daily.
DE 30 51 168 описва прилагането на дроспиренона за лечение на гинекологични проблеми и като противозачатъчно средство с дневна доза 0.5-50 mg.DE 30 51 168 describes the use of drospirenone for the treatment of gynecological problems and as a contraceptive with a daily dose of 0.5-50 mg.
ЕР 398 460 описва прилагането на дроспиренона за лечение на андроген-индуцирани нарушения, алдостерон-индуцирани увреждания и хормонални отклонения, както и противозачатъчна активност при дневни дози от 0.5-50 mg или по-добре 1-10 mg. Етинилестрадиолътможе да се прилага заедно с него при нива 0.02-0.04 mg на ден.EP 398 460 describes the use of drospirenone for the treatment of androgen-induced disorders, aldosterone-induced damage and hormonal abnormalities, as well as contraceptive activity at daily doses of 0.5-50 mg or better 1-10 mg. Ethinylestradiol may be administered with it at 0.02-0.04 mg daily.
US 5,756,490 описва фармацевтични препарати, които са комбинация от гестаген и естроген в 23 или 24 дозировъчни единици и 4-10 единици, които съдържат само естроген. Дроспиренонът е споменат като възможно, но не предпочетено гестагенно съединение и етинилестрадиолът е споменат като възможно, но не предпочетено естрогенно съединение.US 5,756,490 describes pharmaceuticals that are a combination of gestagen and estrogen in 23 or 24 dosage units and 4-10 units that contain estrogen only. Drospirenone is mentioned as a possible but not preferred gestagenic compound and ethinylestradiol is mentioned as a possible but not preferred estrogenic compound.
Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION
В хода на изследването, довело до настоящото изобретение, неочаквано бе установено, че досега не е описано минимално ниво на дозата дроспиренон, което е достатъчно за надеждно противозачатъчно действие. Също така бе установена предпочетената максимална доза, при която може да се избегнат неприятните странични ефекти, по-специално да се избегне прекомерната диуреза.In the course of the study that led to the present invention, it was unexpectedly found that no minimum dose level of drospirenone has been described so far, which is sufficient for a reliable contraceptive action. The preferred maximum dose was also found to avoid unpleasant side effects, in particular to avoid excessive diuresis.
Следователно, на първо място настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ като първи активен агент ббета,7бета; 15 бета, 1 ббета-диметилен-3 -оксо-17алфа-прегн-4-ен-21,17-карболактон (дроспиренон) в количество отговарящо на дневна доза от около 2 mg до около 4 mg при прилагане на състава, и като втори активен агент 17алфа-етинилестра диол (етинилестрадиол) в количество отговарящо на дневна доза от около 0.01 mg до около 0.05 mg, съвместно с един или повече фармацевтично допустими носители или ексципиенти.Therefore, in the first place, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising, as the first active agent, beta, 7beta; 15 beta, 1 beta-dimethylene-3-oxo-17alpha-pregn-4-ene-21,17-carbolactone (drospirenone) in an amount corresponding to a daily dose of about 2 mg to about 4 mg when administered the composition, and as a second active agent alpha-ethinyl ester diol (ethinylestradiol) in an amount corresponding to a daily dose of about 0.01 mg to about 0.05 mg together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
Освен самите активни вещества в настоящия състав могат да се използват естер или лекарствен предшественик на дроспиренона, например оксииминопрегнан карболактон, описан в WO 1998/024801. По същия начин в състава могат да бъдат включени естери или етери на етинилестрадиола.In addition to the active ingredients themselves, drospirenone ester or drug precursor, for example oxyiminoprene carbolactone described in WO 1998/024801, may be used in the present composition. Similarly, ethinylestradiol esters or ethers may be included in the composition.
В друг аспект изобретението се отнася до използването на комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол за производство на лекарствено средство за предпазване или лечение на предизвикани от андроген нарушения в женски бозайник и за инхибиране на овулацията при бозайниците.In another aspect, the invention relates to the use of a combination of drospirenone and ethinylestradiol for the manufacture of a medicament for preventing or treating androgen-induced disorders in a female mammal and for inhibiting ovulation in mammals.
В следващ аспект изобретението се отнася до кит състоящ се от определен брой отделно опаковани и индивидуално ползващи се дневни дози, поставени в обща опаковка, характеризиращ се с това, че част от дневните дозиращи единици съдържат състав съгласно изобретението, а друга част е свободна от активни средства.In another aspect, the invention relates to a kit comprising a number of individually packaged and individually used daily doses, provided in a single package, characterized in that part of the daily dosage units comprise a composition according to the invention and another portion is free of active ingredients funds.
Кратко описание на фигуритеShort description of the figures
Фигура 1 е графика, която показва скоростта на разтваряне in vitro на дроспиренона от ядрото на таблетката, където V1 - V7 са партиди, съдържащи микронизиран дроспиренон и V8 е партида с макрикристален дроспиренон;Figure 1 is a graph showing the in vitro dissolution rate of drospirenone from the tablet core, where V1 - V7 are batches containing micronized drospirenone and V8 is a lot with macrocrystalline drospirenone;
Фигура 2 е графика, която показва скоростта на разтваряне in vitro на дроспиренона от ядрото на таблетката, където различните линии са различните изпитвани партиди;Figure 2 is a graph showing the in vitro dissolution rate of drospirenone from the tablet core, where the different lines are the different batches tested;
Фигура 3 е графика, която показва скоростта на освобождаване in vitro на дроспиренона от таблетки с филмово покритие, където различните линии са различните тествани партиди;Figure 3 is a graph showing the in vitro release rate of drospirenone from film-coated tablets, where different lines are different batches tested;
Фигура 4 е графика, която показва скоростта на освобождаване in vitro на етенилестрадиола от ядрото на таблетката, където различните линии са различните тествани партиди; иFigure 4 is a graph showing the rate of in vitro release of ethenylestradiol from the tablet core, where the different lines are the different batches tested; and
Фигура 5 е графика, която показва скоростта на освобождаване in vitro на етенилестрадиола от таблетки с филмово покритие, къде то различните линии са различните тествани партиди.Figure 5 is a graph showing the in vitro release rate of ethenylestradiol from film coated tablets, where the different lines are the different batches tested.
Подробно описание на изобретениетоDetailed description of the invention
Дроспиренонът, който може да се получи както е описано например, в US 4,129,564 или WO 1998/006738, е слабо разтворимо във вода и водни буфери е различно pH вещество. Освен това, дроспиренонът се превръща в неактивен изомер под въздействието на кисела среда и хидролизира в алкална среда. Следователно, за да се осигури добра биоактивност на съединението, то трябва да се предлага във форма, която позволява бързото му освобождаване.Drospirenone, which can be prepared as described for example in US 4,129,564 or WO 1998/006738, is poorly soluble in water and aqueous buffers are a different pH substance. In addition, drospirenone is converted to the inactive isomer under acidic conditions and hydrolyzed to an alkaline medium. Therefore, to ensure good bioactivity of the compound, it must be available in a form that permits its rapid release.
Изненадващо беше намерено, че когато дроспиренонът е в микронизирана форма (така че частиците на активната субстанция имат повърхностна площ повече от 10,000 cm2/g е разпределение на частиците по размер, определено с микроскоп: не повече от 2 частици в дадена партида имат диаметър над 30 microm, за предпочитане < 20 частици с диаметър >10 microm и <30 microm) във фармацевтичния състав, in vitro става бързо освобождаване на активното съединение от състава (“бързо освобождаване” се определя като освобождаване в 900 ml вода при 37°С, определено по USP XXIII Paddle Method, при използване на UPS апарат 2 за тест на освобождаване при 50 об/min) най-малко 70 % за около 30 min, по-специално над 80 % за около 20 min на дроспиренона от препарат под формата на таблетка, съдържаща 3 mg дроспиренон. Вместо да се използва дроспиренон в микронизирана форма, той може да се разтвори в подходящ разтворител, например, меганол или етил ацетат и да се разпръсне върху повърхността на частици от инертен носител, след което тези частици, съдържащи дроспиренон на повърхността си, да се включат в състава.It has surprisingly been found that when drospirenone is in micronized form (so that the particles of the active substance have a surface area of more than 10,000 cm 2 / g the particle size distribution determined by a microscope: no more than 2 particles in a batch have a diameter above 30 µm, preferably <20 particles in diameter> 10 µm and <30 µm) in the pharmaceutical composition, in vitro rapid release of the active compound from the composition occurs ("rapid release" is defined as release in 900 ml of water at 37 ° C. as determined by USP XXIII Paddle Method, when used UPS Apparatus 2 (50 rpm release test) at least 70% over about 30 minutes, in particular over 80% over about 20 minutes on drospirenone from a tablet formulation containing 3 mg drospirenone. Instead of using drospirenone in micronized form, it can be dissolved in a suitable solvent, for example, meganol or ethyl acetate and dispersed on the surface of particles of an inert carrier, and then those particles containing drospirenone on its surface are incorporated. in the composition.
Не желаейки да се ограничим в някаква специална теория, при орално прилагане на съединението вероятно скоростта на освобождаване на дроспиренона in vitro съответства на скоростта на освобождаване in vivo. Това е едно предимство, тъй като се намалява силно изомеризацията на съединението в стомашната среда и/или хидролизата му в червата, което води до висока биоактивност на съединението.Unwilling to limit ourselves to any particular theory, when administered orally, the release rate of drospirenone in vitro is likely to be consistent with the in vivo release rate. This is an advantage because it greatly reduces the isomerization of the compound in the gastric medium and / or its hydrolysis in the intestine, resulting in high bioactivity of the compound.
Що се отнася до етинилестрадиола, който също е слабо разтворим, макар и не толкова склонен към разграждане при условията на стомашно-чревния тракт колкото дроспиренона, за него също се отнася предпочитанието да се използва в микронизирана форма или да се нанася из разтвор, например в етанол, върху повърхността на частици на инертен носител. Тези форми имат и друго предимство, а именно улесняват похомогенното разпределяне на етинилестрадиола в целия състав, което по друг начин би било трудно да се осъществи, тъй като етинилестрадиолът участва в изключително малки количества. Когато етинилестрадиолът се използва в микронизирана форма, предпочетеното разпределение на частиците по размер, определено с микроскоп, е: 100% от частиците да бъдат с диаметър < 15.0 microm, 99 % от частиците да бъдат с диаметър <12.5 microm, 95 % от частиците да бъдат с диаметър <10.0 microm, и 50 % от частиците да бъдат с диаметър <3.0 microm. Освен това, не трябва да има частици по-големи от 20 microm, и < 10 частици могат да бъдат с диаметър > 15 microm и < 20 microm.As for ethinylestradiol, which is also slightly soluble, although not as prone to digestion in the gastrointestinal tract as drospirenone, it also prefers to be used in micronized form or applied from solution, for example in ethanol, on the surface of particles in an inert carrier. These forms have another advantage, namely that they facilitate the homogeneous distribution of ethinylestradiol throughout the composition, which would otherwise be difficult to accomplish since ethinylestradiol is present in extremely small amounts. When ethinylestradiol is used in micronized form, the preferred particle size distribution determined by microscope is: 100% of the particles have a diameter <15.0 µm, 99% of the particles have a diameter <12.5 µm, 95% of the particles have a diameter <10.0 micrometer and 50% of the particles have a diameter <3.0 micrometer. In addition, there should be no particles larger than 20 µm, and <10 particles can be> 15 µm in diameter and <20 µm in diameter.
По-голяма скорост на освобождаване може да се получи чрез предпочетено включване на носители или ексципиенти, които ускоряват освобождаването и на двете активни вещества. Примери на такива носители и ексципиенти са вещества, които се разтварят бързо във вода като целулозните производни, карбоксиметил целулоза, хидроксипропил целулоза, хидроксипропилметил целулоза, желирано нишесте, желатин или поливинилпиролидон. По-специално, поливинилпиролидонът може да бъде особено полезен за ускоряване на освобождаването.A higher rate of release can be obtained by the preferred inclusion of carriers or excipients that accelerate the release of both active substances. Examples of such carriers and excipients are substances that dissolve rapidly in water such as cellulose derivatives, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, gelled starch, gelatin or polyvinylpyrrolidone. In particular, polyvinylpyrrolidone may be particularly useful for accelerating release.
Състав съгласно изобретението предпочетено съдържа дроспиренон в количество, отговарящо на дневна доза от около 2.5 mg до около 3.5 mg, най-добре около 3 mg. Количеството на етинилестрадиола, предпочетено отговарящо на дневна доза от около 0.015 mg до около 0.04 mg, по-добре от 0.015 mg до около 0.03 mg. Найдобре е настоящият състав да съдържа количество дроспиренон, отговарящо на дневна доза от около 3.0 mg до около 3.5 mg и етинилестрадиол в количество, отговарящо на дневна доза от около 0.015 mg до около 0.03 mg.The composition of the invention preferably contains drospirenone in an amount corresponding to a daily dose of from about 2.5 mg to about 3.5 mg, most preferably about 3 mg. The amount of ethinylestradiol, preferably corresponding to a daily dose of about 0.015 mg to about 0.04 mg, more preferably from 0.015 mg to about 0.03 mg. Most preferably, the present composition contains an amount of drospirenone corresponding to a daily dose of about 3.0 mg to about 3.5 mg and ethinylestradiol in an amount corresponding to a daily dose of about 0.015 mg to about 0.03 mg.
Установено е, че освен способността да инхибира овулацията съставът съгласно изобретението има добре изявени антиандрогенни свойст ва и следователно може да се използва за предотвратяване или лечение на андрогениндуцирани нарушения, по-специално акне. Такава употреба може да бъде независима или съпровождаща употребата като контрацептив, описана по-горе. Освен това, тъй като дроспиренонът е антагонист на алдостерона, той притежава диуретични свойства и следователно може да противодейства на водозадържащите свойства на етинилестрадиола.In addition to its ability to inhibit ovulation, the composition of the invention has been shown to have well-demonstrated anti-androgenic properties and can therefore be used to prevent or treat androgen-induced disorders, in particular acne. Such use may be independent or accompanying use as the contraceptive described above. In addition, since drospirenone is an aldosterone antagonist, it has diuretic properties and can therefore counteract the water retention properties of ethinylestradiol.
Една специална реализация на изобретението се отнася до фармацевтичен кит, който се състои от определен брой отделно опаковани и индивидуално ползващи се дневни дози, поставени в обща опаковка, при което част от дневните дозиращи единици съдържат състав съгласно изобретението, а друга част е свободна от активни средства.One particular embodiment of the invention relates to a pharmaceutical kit comprising a number of individually packaged and individually used daily doses in a package, wherein part of the daily dosage units contain a composition according to the invention and another portion is free of active ingredients funds.
Фармацевтичният кит е предназначен за орално прилагане за време не по-малко от 21 последователни дни, където всяка от споменатите единични дневни дози съдържа като активни вещества комбинация от дроспиренон в количество от около 2 mg до около 4 mg и етинилестрадиол в количество от около 0.01 mg до около 0.05 mg.The pharmaceutical kit is intended for oral administration for a period of not less than 21 consecutive days, wherein each of said unit daily doses contains as active ingredients a combination of drospirenone in an amount of about 2 mg to about 4 mg and ethinyl estradiol in an amount of about 0.01 mg to about 0.05 mg.
В една от реализациите китът съдържа освен това 7 или по-малко дневни дози свободни от активни вещества. Другата възможност е да се включат в схемата на прилагане 7 дни или по-малко, през което време не се взимат дневни дози. За удобство обаче, е по-добре да се включат определен брой свободни от активни средства таблетки, при което общият брой единични дневни дози в кита трябва да бъде наймалко 28. Включването на свободни от активни средства таблетки или дни без таблетки предизвиква изтегляне на кървенето.In one embodiment, the kit further comprises 7 or less daily doses free of the active substances. Alternatively, they may be included in the regimen for 7 days or less, during which time no daily doses are taken. However, for convenience, it is preferable to include a certain number of active-free tablets, with the total number of single daily doses in the kit being at least 28. The inclusion of active-free tablets or days without tablets causes bleeding to withdraw.
Китът може да съдържа индивидуално ползваните единични дневни дози като еднофазен препарат, т.е. и двете активни средства имат постоянно количество през цялото време от наймалко 21 дни или многофазен препарат, при който количеството на всяко от активните средства или и на двете се променя през времето от наймалко 21 дни, например, дву- или трифазни препарати, които са описани в ЕР 148 724. В случая на многофазен препарат, вместо етинилестрадиол може да се включи естествен естроген, като например естрадиол в количест во от около 0.5 mg до около 4 mg на ден.The kit may contain individually used single daily doses as a single phase preparation, i. both active agents have a constant amount over all time of at least 21 days or a multiphase preparation wherein the amount of each of the active agents or both changes over a period of at least 21 days, for example, two or three phase preparations as described in EP 148 724. In the case of a multiphase preparation, a natural estrogen such as estradiol in an amount of about 0.5 mg to about 4 mg per day may be included instead of ethinylestradiol.
В подходящи реализации на настоящото изобретение, броят на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол може да бъде 21,22,23 или 24, а броя на свободните от активни средства дневни дози може да бъде 7, 6, 5 или 4.In suitable embodiments of the present invention, the number of single daily doses containing a combination of drospirenone and ethinylestradiol may be 21,22,23 or 24, and the number of active-free daily doses may be 7, 6, 5 or 4.
В друга реализация на настоящото изобретение броят на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол е 28 или няколко пъти по 28, примерно 2-4, по-добре 2 или 3 пъти по 28.In another embodiment of the present invention, the number of single daily doses containing a combination of drospirenone and ethinylestradiol is 28 or several times 28, for example 2-4, more preferably 2 or 3 times 28.
Друга възможна реализация на изобретението се отнася до противозачатъчен кит, които се състои от определен брой отделно опаковани и индивидуално ползващи се дневни дози, поставени в обща опаковка, и предназначени за орално приложение за време не по-малко от 21 последователни дни, при което най-малко 21 от споменатите дневни дози съдържат комбинация от дроспиренон в количество от около 2 mg до около 4 mg и етинилестрадиол в количество от около 0.01 mg до около 0.05 mg и в който 7 или помалко от споменатите дневни дози съдържат само етинилестрадиол в количество от около 0.01 mg до около 0.05 mg.Another possible embodiment of the invention relates to a contraceptive kit comprising a number of individually packaged and individually used daily doses, in a single package, and intended for oral administration for a period of not less than 21 consecutive days, wherein less than 21 of said daily doses contain a combination of drospirenone in an amount of about 2 mg to about 4 mg and ethinylestradiol in an amount of about 0.01 mg to about 0.05 mg and in which 7 or less of said daily doses contain only ethinyl estradiol in cars. from about 0.01 mg to about 0.05 mg.
Чрез включване на подходящ брой единични дози само с етинилестрадиол може да се постигне голяма противозачатъчна надеждност, слабо фоликулно развитие и задоволителен контрол на цикъла с малко или никакво междуменструално кървене.By incorporating an appropriate number of single doses with ethinylestradiol alone, high contraceptive reliability, poor follicular development and satisfactory cycle control with little or no inter-menstrual bleeding can be achieved.
В този случай също китът може да съдържа постоянни количества на всяко от активните средства за целия период от най-малко 21 дни (т.е. двуфазен препарат) или количествата на всяко едно от активните средства или и на двете активни средства през целия период от най-малко 21 дни може да се променя, при което се получава многофазен препарат, например три- или четирифазен препарат, така както е описано в ЕР 148 724. В случаите на многофазни препарати в тях може да се включи вместо етинилестрадиол естествен естроген, като например естрадиол в количество от около 0.5 mg до около 4 mg на ден.In this case, the kit may also contain constant amounts of each of the active agents over the entire period of at least 21 days (i.e., a two-phase preparation) or the amounts of each of the active agents or of both active agents throughout the period of at least 21 days may be varied to produce a multiphase preparation, for example a three- or four-phase preparation, as described in EP 148 724. In the case of multiphase preparations, natural estrogen may be included in place of ethinylestradiol, such as for example estradiol in an amount of about about 0.5 mg to about 4 mg per day.
В подходящи реализации на настоящото изобретение, броят на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол може да бъде 21,22, 23 или 24, а броя на единичните дневни дози, съдържащи само етинилестрадиол може да бъде 7,6,5 или 4 в зависимост от дадения случай.In suitable embodiments of the present invention, the number of single daily doses containing a combination of drospirenone and ethinylestradiol may be 21,22, 23 or 24, and the number of single daily doses containing only ethinylestradiol may be 7,6,5 or 4 depending on the case.
Съставът от настоящото изобретение се използва за инхибиране на овулацията, което включва прилагане при бозайника всеки ден от най-малко 21 последователни дни на единична дневна доза, съдържаща комбинация от дроспиренон в количество от около 2 mg до около 4 mg и етинилестрадиол в количество от около 0.01 mg до около 0.05 mg, след което следва прилагане всеки ден от 7 или по-малко последователни дни на единична дневна доза, свободна от активни средства, или не прилагане на дневни дози за 7 или по-малко дни.The composition of the present invention is used to inhibit ovulation, which involves administering to the mammal daily at least 21 consecutive days a single daily dose containing a combination of drospirenone in an amount of about 2 mg to about 4 mg and ethinylestradiol in an amount of about 0.01 mg to about 0.05 mg, followed by daily administration of 7 or less consecutive days in a single daily dose free of active agents, or no daily doses for 7 days or less.
При подходящо използване единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол, могат да се използват 21, 22,23 или 24 последователни дни, а единичните дневни дози, свободни от активни средства се използват 7, 6, 5 или 4 последователни дни. Освен това, единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол, могат да се използват 28 последователни дни. Един вариант на тази реализация предвижда използването на единични дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол, 2 - 4, за предпочитане 2 или 3 пъти по 28 последователни дни, след което следва използване на единични дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол, за 21,22,23 или 24 последователни дни, а единичните дневни дози, свободни от активни средства се използват 7,6,5 или 4 последователни дни.When used appropriately, single daily doses containing a combination of drospirenone and ethinylestradiol may be used 21, 22,23, or 24 consecutive days, and single daily doses free of active agents are used 7, 6, 5, or 4 consecutive days. In addition, single daily doses containing a combination of drospirenone and ethinylestradiol may be used for 28 consecutive days. One embodiment of this embodiment involves the use of single daily doses containing a combination of drospirenone and ethinylestradiol, 2 - 4, preferably 2 or 3 times for 28 consecutive days, followed by the use of single daily doses containing a combination of drospirenone and ethinylestradiol, for 21,22,23 or 24 consecutive days, and single daily doses free of active agents were used for 7,6,5 or 4 consecutive days.
Друга възможност е използването на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон в количество от около 2 mg до около 4 mg и етинилестрадиол в количество от около 0.01 mg до около 0.05 mg всеки ден в продължение на най-малко 21 последователни дни, след което следва използване всеки ден от 7 или по-малко последователни дни единични дневни дози, съдържащи само етинилестрадиол в количество от около 0.01 до около 0.05 mg.Alternatively, the use of single daily doses containing a combination of drospirenone in an amount of from about 2 mg to about 4 mg and ethinylestradiol in an amount of from about 0.01 mg to about 0.05 mg each day for at least 21 consecutive days, followed by using single daily doses containing only ethinylestradiol in an amount of from about 0.01 to about 0.05 mg daily for 7 or less consecutive days.
При тази възможност на използване се предвижда прилагането на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон с етинилестрадиол за 21, 22, 23 или 24 последователни дни, а единичните дневни дози, съдър жащи само етинилестрадиол, се използват 7, 6, 5 или 4 последователни дни. Един вариант на това предвижда прилагане на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон с етинилестрадиол, 2 - 4, за предпочитане 2 или 3 пъти по 28 последователни дни, след което следва прилагане на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон с етинилестрадиол, за 21 последователни дни, а единичните дневни дози, съдържащи само етинилестрадиол, да се прилагат 7 последователни дни.This possibility of administration provides for the administration of single daily doses containing a combination of drospirenone with ethinylestradiol for 21, 22, 23 or 24 consecutive days, and single daily doses containing only ethinyl estradiol using 7, 6, 5 or 4 consecutive days. days. One embodiment of this involves administering single daily doses containing a combination of drospirenone with ethinylestradiol, 2 - 4, preferably 2 or 3 times for 28 consecutive days, followed by administration of single daily doses containing a combination of drospirenone with ethinylestradiol, for 21 consecutive days, and single daily doses containing only ethinylestradiol should be administered for 7 consecutive days.
Друг вариант на фармацевтичния кит е той да бъде под формата на нужния брой отделно опаковани и индивидуално ползвани единични дневни дози, които са поставени в една опаковка и са предназначени за орално прилагане в течение на най-малко 21 последователни дни, където всяка единична дневна доза съдържа дроспиренон в количество от около 2 mg до около 4 mg и етинилестрадиол в количество от около 0.01 mg до около 0.05 mg.Another embodiment of the pharmaceutical kit is in the form of the required number of individually packaged and individually used single daily doses, which are packaged and are intended for oral administration for at least 21 consecutive days, where each single daily dose contains drospirenone in an amount of about 2 mg to about 4 mg and ethinylestradiol in an amount of about 0.01 mg to about 0.05 mg.
Както е посочено по-горе, китът може да съдържа и 7 или по-малко единични дневни дози, които са свободни от активни вещества (или може да включва 7 или по-малко празни “места”, т.е. празни гнезда в блистьрната опаковка, отбелязващи дните, през които не се взимат единични дневни дози).As mentioned above, the kit may also contain 7 or less single daily doses that are free of the active substances (or may include 7 or less empty "sites", ie empty sockets in the blister packs marking the days when single daily doses are not taken).
Друг вариант на фармацевтичния кит е той да бъде под формата на нужния брой отделно опаковани и индивидуално ползвани единични дневни дози, които са поставени в една опаковка, и той е предназначен за орално прилагане в течение на най-малко 28 последователни дни, където най-малко 21 от всяка единична дневна доза съдържа дроспиренон в количество от около 2 mg до около 4 mg и етинилестрадиол в количество от около 0.01 mg до около 0.05 mg, след което следват 7 или по-малко единични дневни дози, съдържащи само етинилестрадиол в количество от около 0.01 mg до около 0.05 mg.Another embodiment of the pharmaceutical kit is in the form of the required number of separately packaged and individually used single daily doses in a single package, and is intended for oral administration for at least 28 consecutive days, where little 21 of each single daily dose contains drospirenone in an amount of about 2 mg to about 4 mg and ethinylestradiol in an amount of about 0.01 mg to about 0.05 mg, followed by 7 or less single daily doses containing only ethinyl estradiol in an amount of about 0.01 mg to about 0.05 mg.
Съставът съгласно изобретението може да се приготви рецептурно по известните във фармацията начини. По-специално, както е посочено по-горе, съставът може да се изготви по метод, който предвижда включване в единичната дневна доза дроспиренон и, при желание, етинилестрадиол в микронизирана форма или нанесен със спрей разтвор върху частици на инертен носител, с един или повече фармацевтично приемливи носители, които подпомагат разтварянето на дроспиренона и етинилестрадиола, така че при орално прилагане да се осигури бързото освобождаване на дроспиренона и особено на етинилестрадиола. Примерите за подходящи ексципиенти обхващат пълнители, например захари като лактоза, глюкоза или сюкроза, захарни алкохоли като манитол, сорбитол или ксипитол, нишестета като пшенично, царевично или картофено нишесте, модифицирано нишесте като натриев гликолат на нишесте; смазки като талк, магнезиев стеарат, калциев стеарат, колоиден силициев диоксид или стеаринова киселина; и свързващи вещества като поливинилпиролидон, целулозни производни, карбоксиметил целулоза, хидроксипропил целулоза, хидроксипропилметил целулоза, метил целулоза или желатин. От този състав се приготвят таблетки, хапчета или капсули.The formulation according to the invention can be formulated according to known pharmaceutical formulations. In particular, as indicated above, the composition may be prepared by a method which involves the inclusion in a single daily dose of drospirenone and, if desired, ethinylestradiol in micronized form or sprayed onto an inert carrier particle, with one or more pharmaceutically acceptable carriers which aid the dissolution of drospirenone and ethinylestradiol, so that, when administered orally, the rapid release of drospirenone and especially ethinylestradiol is ensured. Examples of suitable excipients include excipients, for example sugars such as lactose, glucose or sucrose, sugary alcohols such as mannitol, sorbitol or xipitol, starches such as wheat, corn or potato starch, modified starch as sodium starch glycolate; lubricants such as talc, magnesium stearate, calcium stearate, colloidal silica or stearic acid; and binders such as polyvinylpyrrolidone, cellulose derivatives, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, methyl cellulose or gelatin. Tablets, pills or capsules are prepared from this composition.
Таблетките могат за удобство да бъдат покрити с подходящ филмообразуващ агент, например, хидроксипропилметил целулоза, хидроксипропил целулоза или етил целулоза, към който могат да се добавят подходящи ексципиенти, например омекчител като глицерол, пропилен гликол, диетил фталат или глицерол триацетат; пълнител като сюкроза, сорбитол, ксилитол, глюкоза или лактоза; оцветител като титанов хидроксид и т.н.The tablets may conveniently be coated with a suitable film-forming agent, for example hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose or ethyl cellulose, to which suitable excipients may be added, such as a softener such as glycerol, propylene glycol, diethyl phthalate or glycerol; a filler such as sucrose, sorbitol, xylitol, glucose or lactose; a colorant such as titanium hydroxide, etc.
Настоящият състав може да се изготви и в течна форма, например, разтвор, суспензия или емулсия, заедно с обичайни разредители и ексципиенти по добре известните във фармацевтиката начини.The present composition can also be prepared in liquid form, for example, solution, suspension or emulsion, together with conventional diluents and excipients by methods well known in the pharmaceutical art.
Опаковка с единични дневни дози, описани по-горе, може да се изготви по аналогичен начин на този за изготвяне на други орални контрацептиви. Това може да бъде обикновена блистерна опаковка или всяка друга позната форма на опаковка, която се използва в тези случаи, например, опаковка с подходящ брой единични дози (в този случай най-малко 21, или за специално приложение 28 или кратен на 28) в запечатана блистерна опаковка, покрита херметично с картон, мукава, фолио или пластмасов лист и затворена с подходящ капак. Всяко гнездо на блистера може да бъде подходящо номерирано или отбелязано по друг начин, например, започвайки с първата от 21 единични дози, съдържащи комбинация от дроспиренон с етинилестрадиол, следвани от Ί или по-малко празни гнезда или 7 или по-малко единични дози без активни агенти или съдържащи само етинилестрадиол (въпреки че номерирането може да започне също с първата от 7 или по-малко единични дози, които съдържат само етинилестрадиол).The single daily dose package described above can be prepared in a similar manner to that for the preparation of other oral contraceptives. This may be a plain blister pack or any other known packing form used in these cases, for example, packs of an appropriate number of single doses (in this case at least 21, or for special use 28 or multiple of 28) in sealed blister pack, hermetically sealed with cardboard, wrinkle, foil or plastic sheet and sealed with a suitable lid. Each blister well can be appropriately numbered or otherwise marked, for example, starting with the first of 21 single doses containing a combination of drospirenone with ethinylestradiol followed by Ί or less empty wells or 7 or fewer single doses without active agents or containing only ethinylestradiol (although numbering may also start with the first of 7 or less single doses containing only ethinylestradiol).
Предвидено е също настоящият състав да се предлага и под формата на парентерална композиция като подкожен имплант или трансдермален състав. За изготвяне на импланти активните агенти се съчетават подходящо с един или повече полимери, които постепенно ерозират или се разграждат при употреба, например силиконови полимери, етилен винилацетат, полиетилен или полипропилен.The present composition is also contemplated to be in the form of a parenteral composition such as a subcutaneous implant or a transdermal composition. For the preparation of implants, the active agents are suitably combined with one or more polymers that are gradually eroded or degraded in use, for example silicone polymers, ethylene vinyl acetate, polyethylene or polypropylene.
Що се отнася до трансдермалните състави, те могат да се изготвят под формата на матрици или мембрани или като флуидни или вискозни състави в масло или хидрогели. Затрансдермални пластири е необходимо включването и на адхезив, който е съвместим с кожата като полиакрилат, силиконов адхезив или полиизобутилен, както и фолио, направено примерно от полиетилен, полипропилен, етилен винилацетат, поливинилхлорид, поливинилиденхлорид или полиестер, и отделящо се защитно фолио, направено примерно от полиестер или хартия, покрита със силикон или флуорополимер. За приготвяне натрансдермални разтвори или гелове могат да се използват вода или органични разтворители или смеси от тях. Трансдермалните гелове могат да съдържат един или повече подходящи желиращи агенти или сгъстители като силикон, трагакант, нишесте или производни на нишесте, целулоза или целулозни производни или полиакрилови киселини и нейни производни. Трансдермалните състави могат също да съдържат едно или повече вещества, които подобряват абсорбцията през кожата, като жлъчни соли или техни производни и/или фосфолипиди. Подходящи трансдермални състави могат да се приготвят по начин аналогичен на този, описан в WO 1994/004157 за 3кетодезогестрел. Друг начин за приготвяне на трансдермални състави е методът, описан в BW Barry, “Dermatological Formulations, Percutaneous Absorption”, Marcel Dekker Inc., New York Basel, 1983, or YW Chien, “Transdermal ControlledAs for transdermal compositions, they can be formulated as matrices or membranes or as fluid or viscous compositions in oil or hydrogels. Transdermal patches also require the inclusion of a skin-compatible adhesive such as polyacrylate, silicone adhesive or polyisobutylene, as well as foil made of, for example, polyethylene, polypropylene, ethylene vinyl acetate, polyvinyl chloride, polyester or chloride, polyester or chloride made of polyester or paper coated with silicone or fluoropolymer. Water or organic solvents or mixtures thereof may be used to prepare the transdermal solutions or gels. Transdermal gels may contain one or more suitable gelling agents or thickeners such as silicone, tragacanth, starch or starch derivatives, cellulose or cellulose derivatives or polyacrylic acids and derivatives thereof. Transdermal compositions may also contain one or more substances that enhance absorption through the skin, such as bile salts or their derivatives and / or phospholipids. Suitable transdermal compositions may be prepared in a manner analogous to that described in WO 1994/004157 for 3 ketodezogestrel. Another method of preparing transdermal compositions is the method described in BW Barry, “Dermatological Formulations, Percutaneous Absorption,” Marcel Dekker Inc., New York Basel, 1983, or YW Chien, “Transdermal Controlled.
Systematic Medications”, Marcel Dekker Inc., New York-Basel, 1987.Systematic Medications ”, Marcel Dekker Inc., New York-Basel, 1987.
Настоящото изобретение е илюстрирано със следните примери, които по никакъв начин нямат за цел да ограничат обхвата на изобретението, за който се претендира.The present invention is illustrated by the following examples, which are in no way intended to limit the scope of the invention claimed.
Експериментална частExperimental part
Пример 1.Example 1.
Получаване на таблети, съдържащи дроспиренон и етинилестрадиолPreparation of tablets containing drospirenone and ethinylestradiol
Вътрешното съдържание на таблетите съсThe inner contents of tablets with
се приготвя чрез зареждане на гранулатор с кипящ слой с 31.6 8 kg царевично нишесте, 21,12 kg модифицирано нишесте, 6.60 kg микронизиран дроспиренон, 0.066 kg микронизиран етинилестрадиол и 105.974 kg лактоза монохидрат, след което се активира кипящия слой. Върху кипящия слой се разпръсква непрекъснато със спрей воден разтвор на 8.80 kg поливинилпиролидон 25,000 в 46.20 kg пречистена вода, като в същото време става сушене чрез подгряване на въздушния поток на кипящия слой. В края на процеса в гранулатора се всмукват 1.76 kg магнезиев стеарат, който се смесва с гранулите чрез поддържане на кипящия слой. Полученият гранулат се пресова под налягане във форма на вътрешната част (ядрото) на таблетката с помощта на ротационна таблегьчна машина.is prepared by loading a fluid bed granulator with 31.6 8 kg corn starch, 21.12 kg modified starch, 6.60 kg micronized drospirenone, 0.066 kg micronized ethinylestradiol and 105.974 kg lactose monohydrate, and then the fluidized bed is activated. The fluidized bed was sprayed continuously with a spray aqueous solution of 8.80 kg of polyvinylpyrrolidone 25,000 in 46.20 kg of purified water, while drying by heating the fluid flow of the fluidized bed. At the end of the process, 1.76 kg of magnesium stearate is sucked into the granulator, which is mixed with the granules by maintaining the fluidized bed. The resulting granulate is compressed under pressure in the form of a tablet core (core) using a rotary tablet machine.
2.22464 kg хидроксипропилметил целулоза и 0.44528 kg макрогол 6000 се разтварят в 14.67 kg пречистена вода. 0.44528 kg талк, 1.22430 kg титанов диоксид и 0.06050 kg пигмент от железен (фери) оксид се суспендират в 10.26 kg пречистена вода при разбъркване и хомогенизиране. Разтворът и суспензията се комбинират и използват за създаване на покритие върху вътрешната част на таблетите с помощта на машина за полагане на покритие с непрекъснат процес на подаване на суспензията за покритие.2.22464 kg of hydroxypropylmethyl cellulose and 0.44528 kg of macrogol 6000 were dissolved in 14.67 kg of purified water. 0.44528 kg talc, 1.22430 kg titanium dioxide and 0.06050 kg ferric oxide pigment are suspended in 10.26 kg of purified water with stirring and homogenization. The solution and slurry are combined and used to create a coating on the inside of the tablets using a coating machine with a continuous slurry delivery process.
Пример 2.Example 2.
Освобождаване на дроспиренон от таблетитеRelease of drospirenone from tablets
Скоростта на освобождаване на дроспиренона от таблетите, получени в пример 1. се определя с помощта на USP XXIII Paddle Method using USP Dissolution Test Apparatus 2, включващ 6 покрити стъклени съда и 6 лопаткови бъркалки. Таблетките се поставят в 900 ml вода при температура 37°С (± 0.5°С) и разбъркване 50 об/min.The release rate of drospirenone from the tablets obtained in Example 1. was determined using the USP XXIII Paddle Method using the USP Dissolution Test Apparatus 2 comprising 6 coated glass vessels and 6 vane mixers. The tablets were placed in 900 ml of water at 37 ° C (± 0.5 ° C) and stirred at 50 rpm.
Резултатите се виждат на фиг. 1,2 и 4. От фиг. 1 се вижда, че партидата с номер V8, съдържаща макрокристален дроспиренон (останалото е както при таблетките, приготвени в пример 1), показва много малка скорост на освобождаване, докато всички партиди, съдържащи микронизиран дроспиренон, показват скорост на освобождаване повече от 70 % за 30 min.The results are shown in FIG. 1,2 and 4. From FIGS. 1 shows that the lot number V8 containing macrocrystalline drospirenone (the rest is the same as the tablets prepared in example 1) show a very slow release rate, while all the lots containing micronized drospirenone show a release rate of more than 70% for 30 min.
Фиг. 2 и фиг. 4 показват резултатите на освобождаване на дроспиренон от вътрешна част на таблетки и от покрити с филм таблетки, съответно. И в двата случая се освобождава повече от 70 % за 30 min. Така че, филмовото покритие не влияе съществено върху скоростта на освобождаване.FIG. 2 and FIG. 4 shows the results of the release of drospirenone from the inside of the tablets and from the film coated tablets, respectively. In both cases more than 70% is released in 30 minutes. So film coverage does not significantly affect the release rate.
Пример 3.Example 3.
Освобождаване на етинилестрадиол оттаблетките in vitroRelease of ethinylestradiol tablets in vitro
Скоростта на освобождаване на етинилестрадиола от таблетките, получени както е описано в пример 1, се определя с помощта на USP XXIII Paddle Method както е описано в пример 2 за дроспиренона. Резултатите от фиг. 3 и фиг. 5 показват скоростта на освобождаване от вътрешната част на таблетките и от покрити с филм таблетки, съответно. И в двата случая се освобождава повече от 70 % за 30 min. Така че, филмовото покритие не влияе съществено върху скоростта на освобождаване.The rate of ethinylestradiol release from the tablets prepared as described in Example 1 was determined using USP XXIII Paddle Method as described in Example 2 for drospirenone. The results of FIG. 3 and FIG. 5 shows the rate of release from the inside of the tablets and from the film coated tablets, respectively. In both cases more than 70% is released in 30 minutes. So film coverage does not significantly affect the release rate.
Пример 4.Example 4.
Биоактивност на дроспиренон и етинилестрадиол от таблетки, съдържащи 3 mg дроспиренон и 0.03 mg етинилестрадиол здрави жени между 18 и 35 години са включени в едно открито кръстосано изпитване след информираното им съгласие. Целта на изпитването бе да се изследва относителната биоактивност на дроспиренон и етинилестрадиол от таблетки със състав 3 mg дроспиренон и 0.03 mg етинилестрадиол спрямо суспензия за орал но прилагане, съдържаща 6 mg дроспиренон и 0.06 mg етинилестрадиол.The bioactivity of drospirenone and ethinylestradiol from tablets containing 3 mg drospirenone and 0.03 mg ethinylestradiol in healthy women between 18 and 35 years of age were included in an open-label cross-over study following informed consent. The purpose of the test was to investigate the relative bioactivity of drospirenone and ethinylestradiol tablets of 3 mg drospirenone and 0.03 mg ethinylestradiol tablets against an oral suspension containing 6 mg drospirenone and 0.06 mg ethinylestradiol.
Биоактивността е определена при използване като параметри на серумни концентрации на всеки от активните агенти. В сравнение със суспензията за орално прилагане относителната биоактивност на дроспиренона и етинилестрадиола от таблетките е съответно, 107 % и 117 %. Следователно, заключението е, че и дроспиренона и етинилестрадиола се освобождават от таблетките напълно in vivo.Bioactivity was determined using as serum parameters of each of the active agents. Compared to the oral suspension, the relative bioactivity of drospirenone and ethinylestradiol tablets is 107% and 117%, respectively. Therefore, it is concluded that both drospirenone and ethinylestradiol are released completely from the tablets in vivo.
Абсолютната биоактивност на дроспиренона е определена в две изследвания като 76 % ± 13 % след орално прилагане на 2 mg дроспиренон на 8 млади здрави жени и 85 % ± 24 % след орално прилагане на микрокристална суспензия, съдържаща 3.13 mg дроспиренон, на 6 жени в постменопауза.The absolute bioactivity of drospirenone was determined in two studies as 76% ± 13% after oral administration of 2 mg drospirenone to 8 young healthy women and 85% ± 24% following oral administration of a microcrystalline suspension containing 3.13 mg drospirenone to 6 postmenopausal women. .
Биоактивността на етинилестрадиола при орално прилагане е определена в няколко изследвания и данните в литературата са стойности от 36 % до 59 %, което показва first-pass ефект.The bioactivity of ethinylestradiol when administered orally has been determined in several studies and data in the literature are values from 36% to 59%, indicating a first-pass effect.
Пример 5.Example 5.
Противозачатъчна ефективност на състави, съдържащи дроспиренон и етинилестрадиолContraceptive effectiveness of formulations containing drospirenone and ethinylestradiol
В изследването участват случайно подбрани 52 жени доброволки на възраст 20-35 години, дали информирано съгласие, на които се прилага 1 цикъл на предтретиране. 3 цикъла на третиране с два различни вида таблетки, съдържащи 2 mg и 3 mg дроспиренон, съответно, но във всяко друго отношение подобни на таблетките, приготвени в пример 1, и следваща фаза. Преди третирането доброволките се оставят на пречистваща фаза от 1 месец. На определени периоди от време се изследват подбрани централни и периферни параметри: LH, FSH, 17бета-естрадиол, прогестерон, цервикална намазка, “spinnbarkeit”, fern явление. Яйчниковата функция се проверява с ултразвук. Освен това, се изследват SHBG, CBG, пролактин, общтестостерон, андростендион, DHEA-S и избрани метаболитни параметри (серумна гликоза, триглицериди, холестерол, HDL, LDL). Записва се кръвното налягане, сърдечният пулс, телесното тегло и контрола на цикъла.The study included randomly selected 52 female volunteers aged 20-35 years who gave informed consent to whom 1 pretreatment cycle was administered. 3 treatment cycles with two different types of tablets containing 2 mg and 3 mg drospirenone, respectively, but in any other respect similar to the tablets prepared in Example 1, and the next phase. Before treatment, the volunteers are left in a purification phase of 1 month. Selected central and peripheral parameters are examined at specific time periods: LH, FSH, 17beta-estradiol, progesterone, cervical smear, "spinnbarkeit", fern phenomenon. Ovarian function is checked by ultrasound. In addition, SHBG, CBG, prolactin, totalestosterone, androstenedione, DHEA-S and selected metabolic parameters (serum glucose, triglycerides, cholesterol, HDL, LDL) are examined. Blood pressure, heart rate, body weight and cycle control are recorded.
Резултатите от изследването показват, че и LH и FSH са изразено подтиснати и с двата препарата, които се тестват. Съответно, отделянето на естрадиол и прогестерон е силно нама лено и в трите цикъла на третирането, с изключение на 3 доброволки, получавали препарат е 2 mg дроспиренон. Този резултат бе принципно потвърден от съпровождащите ултразвукови изследвания. В някои случаи настъпва узряване на фоликулата при третирането и с двата препарата. Въпреки че бяха отбелязани три овулации с препарата от 2 mg дроспиренон (едната беше описана като ‘’подозрителна”, а другите като “грешки при взимането на таблетките”) статистически (р>0.05) бе показано, че няма разлика между двата тествани препарата по отношение на хормоните LH, FSH, естрадиол и прогестерон и параметъра “овулация по време на циклите на третиране”. В съответствие с хормоните и цервикалната функция бе силно ограничена, и “spinnbarkeit” и кристализуемостга на цервикалната лигавица бе силно намалена и с двата тествани препарата. Пролактинът се увеличава минимално, SHBG и CBG се увеличават забележимо и с двата тествани препарата. Нивото на триглицеридите и HDL се увеличават и с двата тествани препарата, докато LDL нивата намаляват. Общият холестерол остава непроменен и при двете третирани групи. Оралният глюкозен толеранс остава практически непроменен или слабо намален. Тестостеронът, андростендионът и DHEA-S намаляват минимално.The results of the study show that both LH and FSH are markedly suppressed with both drugs being tested. Accordingly, the elimination of estradiol and progesterone was greatly reduced in all three treatment cycles, with the exception of 3 volunteers receiving the preparation, 2 mg drospirenone. This result was in principle confirmed by the accompanying ultrasound examinations. In some cases, the follicle matures upon treatment with both preparations. Although three ovulations were noted with the 2 mg drospirenone preparation (one was described as 'suspicious' and the other as 'pill errors'), statistically (p> 0.05) it was shown that there was no difference between the two drugs tested. ratio of the hormones LH, FSH, estradiol and progesterone and the ovulation parameter during treatment cycles. In accordance with the hormones and cervical function was severely restricted, and the "spinnbarkeit" and crystallizability of the cervical mucosa was greatly reduced with both drugs tested. Prolactin increased minimally, SHBG and CBG increased markedly with both drugs tested. Triglyceride and HDL levels increased with both test drugs, while LDL levels decreased. Total cholesterol remained unchanged in both treatment groups. Oral glucose tolerance remains practically unchanged or slightly reduced. Testosterone, androstenedione, and DHEA-S are minimized.
Субективната и обективната поносимост е добра и при двете третирани групи. Това важи и за контрола на циклите с изключение на първия цикъл с 2 mg дроспиренон. Кръвното налягане, сърдечният пулс и телесното тегло остават непроменени в болшинството от случаите или показват слаба тенденция към намаляване.Subjective and objective tolerance is good for both treatment groups. This also applies to cycle control except the first cycle with 2 mg drospirenone. Blood pressure, heart rate and body weight remain unchanged in the majority of cases or show a slight tendency to decrease.
След тримесечно третиране бяха направени следните изводи:After three months of treatment, the following conclusions were reached:
Двата тествани препарата са еднакво добри по отношение на субективна и обективна поносимост.The two drugs tested are equally good in terms of subjective and objective tolerance.
И при двата препарата не се наблюдават негативни метаболитни ефекти.Both drugs have no negative metabolic effects.
HDL се повлиява положително в смисъл на увеличаване.HDL has a positive effect in terms of magnification.
Резултатите потвърждават данните от поранни изследвания, че препарат от 2 mg дроспиренон е на границата на инхибирането на овулацията, докато препаратът с 3 mg дроспиренон показва във всички изследвани случаи изразен инхибиращ ефект на овулацията.The results confirm the data from the early studies that the preparation of 2 mg drospirenone was on the verge of inhibiting ovulation, while the preparation with 3 mg drospirenone showed in all investigated cases a pronounced inhibitory effect of ovulation.
Патентни претенцииClaims
Claims (19)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24095399P | 1999-08-31 | 1999-08-31 | |
| EP99202826 | 1999-08-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG106533A BG106533A (en) | 2002-10-31 |
| BG65204B1 true BG65204B1 (en) | 2007-07-31 |
Family
ID=26153358
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG106533A BG65204B1 (en) | 1999-08-31 | 2002-03-20 | Pharmaceutical composition, pharmaceutical kit, and use thereof as a contraceptive |
| BG109749A BG109749A (en) | 1999-08-31 | 2002-03-20 | Pharmaceutical composition, pharmaceutical kit, use thereof for inhibition of ovulation, and method of obtaining |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG109749A BG109749A (en) | 1999-08-31 | 2002-03-20 | Pharmaceutical composition, pharmaceutical kit, use thereof for inhibition of ovulation, and method of obtaining |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1223350C (en) |
| BG (2) | BG65204B1 (en) |
| CA (1) | CA2382426C (en) |
| EE (1) | EE05317B1 (en) |
| HR (1) | HRP20020258B1 (en) |
| IL (2) | IL197396A (en) |
| MX (1) | MXPA02002043A (en) |
| NO (3) | NO327588B3 (en) |
| RU (4) | RU2449796C9 (en) |
| SK (1) | SK287634B6 (en) |
| UA (1) | UA81387C2 (en) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1625849A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-15 | Liconsa, Liberacion Controlada de Sustancias Activas, S.A. | Pharmaceutical composition comprising drospirenone and ethynylestradiol |
| CN101489563A (en) * | 2006-07-06 | 2009-07-22 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | Pharmaceutical preparations for contraception and for preventing the risk of congenital malformations |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| HUE055562T2 (en) | 2011-11-23 | 2021-11-29 | Therapeuticsmd Inc | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| RU2618471C2 (en) * | 2012-12-03 | 2017-05-03 | Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" | Oral pharmaceutical composition of diuretics and ace inhibitor in micronized form, drug and its application |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| EP3145489A1 (en) | 2014-05-22 | 2017-03-29 | TherapeuticsMD, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| CN108606963B (en) * | 2017-12-27 | 2021-05-18 | 上海长海医院 | Compound contraceptive patch containing drospirenone and estrogen, preparation method and application |
| CN111529482A (en) * | 2020-05-20 | 2020-08-14 | 祝培 | Testosterone undecanoate sustained-release implant and application thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2652761A1 (en) * | 1976-11-16 | 1978-05-18 | Schering Ag | NEW SPIROLACTONE AND METHOD FOR MANUFACTURING THEREOF |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4344462C2 (en) * | 1993-12-22 | 1996-02-01 | Schering Ag | Composition for contraception |
| DE4411585A1 (en) * | 1994-03-30 | 1995-10-05 | Schering Ag | Combined pharmaceutical preparation for hormonal contraception |
| ATE271386T1 (en) * | 1996-07-26 | 2004-08-15 | Wyeth Corp | ORAL SINGLE STAGE CONTRACEPTION METHOD AND COMBINATION PRODUCT CONTAINING PROGESTEN AND ESTROGEN |
-
2000
- 2000-08-31 CN CNB008150540A patent/CN1223350C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 CA CA002382426A patent/CA2382426C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 MX MXPA02002043A patent/MXPA02002043A/en active IP Right Grant
- 2000-08-31 UA UA2002032519A patent/UA81387C2/en unknown
- 2000-08-31 RU RU2002107987/15A patent/RU2449796C9/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 EE EEP200900049A patent/EE05317B1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 SK SK257-2002A patent/SK287634B6/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 RU RU2002107987/15K patent/RU2269342C2/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-20 BG BG106533A patent/BG65204B1/en unknown
- 2002-03-20 BG BG109749A patent/BG109749A/en unknown
- 2002-03-27 HR HR20020258A patent/HRP20020258B1/en not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-14 RU RU2005131868/15A patent/RU2396082C2/en active
-
2008
- 2008-09-08 NO NO20083854A patent/NO327588B3/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-04 IL IL197396A patent/IL197396A/en active IP Right Grant
- 2009-05-07 NO NO20091809A patent/NO20091809L/en not_active Application Discontinuation
- 2009-08-19 IL IL200482A patent/IL200482A0/en unknown
-
2010
- 2010-02-26 NO NO2010004C patent/NO2010004I1/en unknown
- 2010-04-14 RU RU2010114825/15A patent/RU2482853C2/en active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2652761A1 (en) * | 1976-11-16 | 1978-05-18 | Schering Ag | NEW SPIROLACTONE AND METHOD FOR MANUFACTURING THEREOF |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA02002043A (en) | 2003-08-20 |
| IL200482A0 (en) | 2011-07-31 |
| BG109749A (en) | 2008-06-30 |
| CA2382426C (en) | 2006-02-28 |
| RU2396082C2 (en) | 2010-08-10 |
| IL197396A (en) | 2010-04-29 |
| RU2010114825A (en) | 2011-10-20 |
| CN1223350C (en) | 2005-10-19 |
| HRP20020258B1 (en) | 2007-05-31 |
| UA81387C2 (en) | 2008-01-10 |
| EE200900049A (en) | 2009-10-15 |
| RU2005131868A (en) | 2007-04-20 |
| CA2382426A1 (en) | 2001-03-08 |
| RU2269342C9 (en) | 2007-10-27 |
| RU2449796C2 (en) | 2006-02-10 |
| RU2269342C2 (en) | 2006-02-10 |
| BG106533A (en) | 2002-10-31 |
| NO327588B3 (en) | 2011-05-16 |
| NO20091809L (en) | 2002-04-26 |
| HRP20020258A2 (en) | 2005-02-28 |
| RU2482853C2 (en) | 2013-05-27 |
| RU2449796C9 (en) | 2007-10-27 |
| NO327588B1 (en) | 2009-08-31 |
| NO2010004I1 (en) | 2010-03-22 |
| NO20083854L (en) | 2002-04-26 |
| CN1407895A (en) | 2003-04-02 |
| EE05317B1 (en) | 2010-08-16 |
| SK287634B6 (en) | 2011-04-05 |
| SK2572002A3 (en) | 2002-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6787531B1 (en) | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive | |
| AU2005202046B9 (en) | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive | |
| EP1611892B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising drospirenone | |
| RU2482853C2 (en) | Pharmaceutical composition, method for preparing it and multiphase pharmaceutical preparation for ovulation inhibition in mammal | |
| AU2014227490A1 (en) | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive | |
| EP2305267A2 (en) | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive | |
| ZA200404083B (en) | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol anddrospirenone for use as a contraceptive. |