BG106533A

BG106533A - Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive

Info

Publication number: BG106533A
Application number: BG106533A
Authority: BG
Inventors: Wolfgang Heil; Jurgen Hilman; Ralph Lipp; Renate Heithecker
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1999-08-31
Filing date: 2002-03-20
Publication date: 2002-10-31
Also published as: NO327588B1; IL197396A; RU2269342C2; IL200482A0; SK2572002A3; NO20083854L; RU2396082C2; RU2010114825A; BG65204B1; HRP20020258A2; UA81387C2; CA2382426A1; SK287634B6; RU2449796C9; RU2449796C2; NO20091809L; EE200900049A; NO2010004I1; CN1223350C; BG109749A

Abstract

A pharmaceutical coimposition comprises, as a first active agent, 6beta, 7beta,15 beta, 16beta-dimethylene-3-oxo-17alpha-pregn-4-ene-21,17-carbolactone (drospirenone) in an amount corresponding to a daily dosage, on administration of the composition, of from about 2 mg to about 4 mg, and a s a second active agent, 17alpha-ethinylstradiol (ethinylstradiol) in an amount corresponding to a daily dosage of about 0.05 mg, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients. In a specific embodiment, the composition consists of a number of separately packaged and individually removable daily dosage units placed in a packaging unit and intended for oral administration for a period of at least 21 consecutive days, wherein said daily dosage units comprise the combination of drospirenone and ethinylstradiol. The composition may further comprise 7 or less daily dosage units containing no active agent or containing ethinylstradiol alone. 44 claims, 5 figures

Description

Настоящето изобретение се отнася за фармацевтичен състав, съдържащ дроспиренон и етинилестрадиол, метод за освобождаване на дроспиренона, методи за инхибиране на овулацията чрез прилагане на дроспиренон и използване на дроспиренон и етинилестрадиол за инхибиране на овулация.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising drospirenone and ethinylestradiol, a method of releasing drospirenone, methods of inhibiting ovulation by administering drospirenone, and using drospirenone and ethinylestradiol to inhibit ovulation.

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

Оралните контрацептиви, съдържащи комбинация от гестаген и естрогенов компонент се използват от 1960 година. Най-ранните противозачатъчни препарати се състоят от 21 таблети, съдържащи комбинация от активни агенти и 7 таблети без активни агенти, като количеството на всеки активен агент е еднакво във всяка таблетка (така наречените еднофазни препарати). По-нататък се появиха препарати, които представляват таблетки, съдържащи различно количество и съотношение на активните агенти в периода на прилагането им (така наречените многофазови препарати).Oral contraceptives containing a combination of a gestagen and an estrogen component have been in use since the 1960s. The earliest contraceptives consist of 21 tablets containing a combination of active agents and 7 tablets without active agents, the amount of each active agent being the same in each tablet (the so-called single-phase preparations). Further, there were formulations which are tablets containing different amounts and proportions of active agents over the period of administration (so-called multiphase preparations).

Противозачатъчното действие се осигурява главно от гестагеновия компонент. Дневната доза трябва да бъде най-малко минималното количество, което е необходимо за ефективно инхибиране на овулацията.The contraceptive action is mainly provided by the gestagen component. The daily dose should be at least the minimum required to effectively inhibit ovulation.

Естрогеновият компонент има ролята да увеличава инхибиращия ефект на гестагена върху овулацията и да осигурява стабилност на цикъла.The estrogen component has the role of increasing the inhibitory effect of gestagen on ovulation and ensuring cycle stability.

Откакто се използват орални контрацептиви дневната доза гестаген е •· ·· ·· · · · · ·· · « • · · · ·· · ···· ··· · · · · · · намалявана чрез съз&айай&гсг да нови пд-*еаф£ктивни гестагени в сравнение с тези, използвани в най-ранните противозачатъчни препарати. С времето стана възможно и намаляването на дневната доза на естрогена.Ever since oral contraceptives have been used, the daily dose of gestagen has been reduced by cc & ahh & rsg to new pg- < / RTI > * Effective gestagens compared to those used in the earliest contraceptives. Over time, it became possible to reduce the daily dose of estrogen.

6β,7β; 15 β, 16β-ΛΗΜ6Ώτιΐ6Η-3-οκοο-17а-прегн-4-ен-21,17-карболактон (дроспиренон) е известен от DE 26 52 761, където е защитен като диуретично съединение.6β, 7β; 15 β, 16β-ΛΗΜ6Ώτιΐ6Η-3-οκοο-17a-pregn-4-ene-21,17-carbolactone (drospirenone) is known from DE 26 52 761, where it is protected as a diuretic compound.

BDE 30 22 337e описано гестагеноподобното действие на съединението и са дадени дневни дози дроспиренон от 0.5-50 мг. Отбелязано е също, че механизмът на действие на съединението е много близък до този на естествения хормон прогестерон от corpus luteum и че той не предизвиква повишаване на кръвното налягане, поради което може да се прилага при жени, които имат високо кръвно налягане или има риск то да се повиши. Описано е също, че дроспиренонът може да се прилага заедно с етинилестрадиол в количество 0.03-0.05 мг дневно.BDE 30 22 337e described the gestagen-like action of the compound and daily doses of drospirenone of 0.5-50 mg were given. It has also been noted that the mechanism of action of the compound is very close to that of the natural hormone progesterone by corpus luteum and that it does not cause an increase in blood pressure, and therefore may be administered to women who have high blood pressure or are at risk of it. to rise. It is also described that drospirenone can be administered together with ethinylestradiol in an amount of 0.03-0.05 mg daily.

DE 30 51 168 описва прилагането на дроспиренона за лечение на гинекологични проблеми и като противозачатъчно средство с дневна доза 0.5-50 мг.DE 30 51 168 describes the use of drospirenone for the treatment of gynecological problems and as a contraceptive with a daily dose of 0.5-50 mg.

ЕР 398 460 описва прилагането на дроспиренона за лечение на андрогениндуцирани нарушения, алдостерон-индуцирани увреждания и хормонални отклонения, както и противозачатъчна активност при дневни дози от 0.5-50 мг или по-добре 1-10 мг. Етинилестрадиолът може да се прилага заедно с него при нива 0.02-0.04 мг на ден.EP 398 460 describes the administration of drospirenone for the treatment of androgen-induced disorders, aldosterone-induced damage and hormonal abnormalities, as well as contraceptive activity at daily doses of 0.5-50 mg or better 1-10 mg. Ethinylestradiol can be administered with it at levels of 0.02-0.04 mg per day.

US 5,756,490 описва фармацевтични препарати, които са комбинация от гестаген и естроген в 23 или 24 дозировъчни единици и 4-10 единици, ; ,· ; · · ;US 5,756,490 describes pharmaceutical preparations which are a combination of gestagen and estrogen in 23 or 24 dosage units and 4-10 units ,; , ·; · ·;

които съдържат 4амЪ.*естроген* * Дроспцренонът е споменат като възможно, но не предпочетено гестагенно съединение и етинилестрадиолът е споменат като възможно, но не предпочетено естрогенно съединение.containing 4am. * estrogen * * Drosprenone is mentioned as a possible but not preferred gestagenic compound and ethinylestradiol is mentioned as a possible but not preferred estrogenic compound.

Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

В хода на изследването, довело до настоящето изобретение, неочаквано бе установено, че досега не е описано минимално ниво на дозата дроспиренон, което е достатъчно за надеждно противозачатъчно действие. Също така бе установена предпочетената максимална доза, при която може да се избегнат неприятните странични ефекти, по-специално да се избегне прекомерната диуреза.In the course of the study that led to the present invention, it was unexpectedly found that no minimum dose level of drospirenone has been described so far, which is sufficient for reliable contraceptive action. The preferred maximum dose was also found to avoid unpleasant side effects, in particular to avoid excessive diuresis.

Следователно, на първо място настоящето изобретение се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ като първи активен агент 6β,7β;15β, 16β-ΛΗΜ6Τ№ΐεΗ-3-οκϋο-17а-прегн-4-ен-21,17-карболактон (дроспиренон) в количество отговарящо на дневна доза от около 2 мг до около 4 мг при прилагане на състава, и като втори активен агент 17а-етинилестрадиол (етинилестрадиол) в количество отговарящо на дневна доза от около 0.01 мг до около 0.05 мг, съвместно с един или повече фармацевтично допустими носители или ексипиенти.Therefore, in the first place, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing as the first active agent 6β, 7β; 15β, 16β-ΛΗΜ6Τ№ΐεΗ-3-οκϋο-17a-pregn-4-ene-21,17-carbolactone (drospirenone) in an amount corresponding to a daily dose of about 2 mg to about 4 mg when administering the composition, and as a second active agent 17a-ethinylestradiol (ethinylestradiol) in an amount corresponding to a daily dose of about 0.01 mg to about 0.05 mg, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.

Освен самите активни вещества в настоящия състав могат да се използват естер или лекарствен предшественик на дроспиренона, например оксииминопрегнан карболактон, описан в WO 98/24801. По същия начин в състава могат да бъдат включени естери или етери на етинилестрадиола.In addition to the active ingredients themselves, drospirenone ester or drug precursor, for example oxyiminoprene carbolactone described in WO 98/24801, may be used in the present composition. Similarly, ethinylestradiol esters or ethers may be included in the composition.

В друг аспект изсйр^т^нибахТ се? отнасяла метод за инхибиране на овулацията при бозайници, по-специално при хора, който включва прилагане при споменатите бозайници дроспиренон в количество от около 2 мг до около 4 мг на ден, съвместно с етинилестрадиол в количество от около 0.01 мг до около 0.05 мг на ден, като посочените количества могат да инхибират ефективно овулацията при бозайниците.In another aspect, is it? relates to a method of inhibiting ovulation in mammals, in particular in humans, comprising administering to said mammalian drospirenone in an amount of from about 2 mg to about 4 mg per day, together with ethinylestradiol in an amount of from about 0.01 mg to about 0.05 mg per day , the amounts indicated can effectively inhibit ovulation in mammals.

В следващ аспект изобретението се отнася за използване на комбинацията от дроспиренон с етинилестрадиол за получаване на препарат за инхибиране на овулацията при бозайници, по-специално при хора, като съставът съдържа количество дроспиренон, отговарящо на дневната доза на прилагане на състава от около 2 мг до около 4 мг, и количество етинилестрадиол, отговарящо на дневната доза на прилагане на състава от около 0.01 мг до около 0.05 мг.In another aspect, the invention relates to the use of the combination of drospirenone with ethinylestradiol for the preparation of a mammalian ovulation inhibitor, in particular in humans, the composition comprising an amount of drospirenone corresponding to a daily dose of administration of the composition from about 2 mg to about 4 mg, and an amount of ethinylestradiol corresponding to a daily dose of about 0.01 mg to about 0.05 mg.

Кратко описание на фигуритеShort description of the figures

По-нататък изобретението се описва със справка за фигурите, в коятоThe invention will now be described with reference to the drawings in which:

Фиг.1 е графика, която показва скоростта на освобождаване in vitro на дроспиренона от ядрото на таблетката, където V1-V7 са партиди, съдържащи микронизиран дроспиренон и V8 е партида с макрокристален дроспиренон;Figure 1 is a graph showing the rate of in vitro release of drospirenone from the tablet core, where V1-V7 are batches containing micronized drospirenone and V8 is a lot with macrocrystalline drospirenone;

Фиг.2 е графика, която показва скоростта на освобождаване in vitro на дроспиренона от ядрото на таблетката, където различните линии са различните тествани партиди;Figure 2 is a graph showing the rate of in vitro release of drospirenone from the tablet core, where the different lines are the different batches tested;

• ♦ ···· «7 · · ·· ···· ·· · ···· ······ ···· ·• ♦ ···· «7 · · ·· ···· ·· · ···· ····· ···· ·

Фиг.З е графика, к£я.тб>.йокЬзй£ .скоростта, да освобождаване m vitro на дроспиренона от таблетки с филмово покритие, където различните линии са различните тествани партиди;Fig. 3 is a graph showing the release rate of drospirenone from film-coated tablets in vitro, wherein the different lines are the different batches tested;

Фиг.4 е графика, която показва скоростта на освобождаване in vitro на етенилестрадиола от ядрото на таблетката, където различните линии са различните тествани партиди; иFigure 4 is a graph showing the in vitro release rate of ethenylestradiol from the tablet core, where the different lines are the different batches tested; and

Фиг. 5 е графика, която показва скоростта на освобождаване in vitro на етенилестрадиола от таблетки с филмово покритие, където различните линии са различните тествани партиди.FIG. 5 is a graph showing the in vitro release rate of ethenylestradiol from film coated tablets where the different lines are the different batches tested.

Подробно описание на изобретениетоDetailed description of the invention

Дроспиренонът, който може да се получи както е описано например, в US 4,129,564 или WO 98/06738, е слабо разтворимо във вода и водни буфери с различно pH вещество. Освен това, дроспиренонът се превръща в неактивен изомер под въздействието на кисела среда и хидролизира в алкална среда. Следователно, за да се осигури добра биоактивност на съединението, то трябва да се предлага във форма, която позволява бързото му освобождаване.Drospirenone, which can be prepared as described for example in US 4,129,564 or WO 98/06738, is poorly soluble in water and aqueous buffers of different pH. In addition, drospirenone is converted to the inactive isomer under acidic conditions and hydrolyzed to an alkaline medium. Therefore, to ensure good bioactivity of the compound, it must be available in a form that permits its rapid release.

Изненадващо беше намерено, че когато дроспиренонът е в микронизирана форма (така че частиците на активната субстанция иматIt has surprisingly been found that when drospirenone is in micronized form (so that the active substance particles have

А повърхностна площ повече от 10,000 см /г с разпределение на частиците по размер, определено с микроскоп: не повече от 2 частици в дадена партида имат диаметър над 30 цм, за предпочитане < 20 частици с диаметър > 10 цм и <30 цм) във фармацевтичния състав, in vitro става бързо освобождаване на активното съединение от състава (“бързоA surface area greater than 10,000 cm / g with particle size distribution determined by microscope: not more than 2 particles in a batch have a diameter greater than 30 µm, preferably <20 particles in diameter> 10 µm and <30 µm). pharmaceutical composition in vitro becomes rapid release of the active compound from the composition (" rapid

6..6 ..

• 4 • 4 • 44« “····· 44« « _t освобождаване” се*©оределя «ЙТо^свбббХдаване в 900 мл вода при 37°С, определено по USP XXIII Paddle Method, при използване на UPS апарат 2 за тест на освобождаване при 50 об/мин) най-малко 70 % за около 30 мин, по-специално над 80 % за около 20 мин на дроспиренона от препарат под формата на таблетка, съдържаща 3 мг дроспиренон,. Вместо да се използва дроспиренон в микронизирана форма, той може да се разтвори в подходящ разтворител, например, метанол или етил ацетат и да се разпръсне върху повърхността на частици от инертен носител, след което тези частици, съдържащи дроспиренон на повърхността си, да се включат в състава.• 4 • 4 • 44 «« ····· 44 «« _t release »is * © determined« JTo ^ svbbbHeeding in 900 ml of water at 37 ° C, determined by USP XXIII Paddle Method, using UPS apparatus 2 for release test at 50 rpm) at least 70% over about 30 minutes, in particular over 80% over about 20 minutes on drospirenone from a tablet formulation containing 3 mg drospirenone. Instead of using drospirenone in micronized form, it can be dissolved in a suitable solvent, for example, methanol or ethyl acetate and sprayed onto the surface of particles in an inert carrier, after which those particles containing drospirenone on its surface are incorporated. in the composition.

Не желаейки да се ограничим в някаква специална теория, при орално прилагане на съединението вероятно скоростта на освобождаване на дроспиренона in vitro съответства на скоростта на освобождаване in vivo. Това е едно предимство, тъй като се намалява силно изомеризацията на съединението в стомашната среда и/или хидролизата му в червата, което води до висока биоактивност на съединението.Unwilling to limit ourselves to any particular theory, when administered orally, the release rate of drospirenone in vitro is likely to be consistent with the in vivo release rate. This is an advantage because it greatly reduces the isomerization of the compound in the gastric medium and / or its hydrolysis in the intestine, resulting in high bioactivity of the compound.

Що се отнася до етинилестрадиола, който също е слабо разтворим , макар и не толкова склонен към разграждане при условията на стомашночревния тракт колкото дроспиренона, за него също се отнася предпочитанието да се използва във микронизирана форма или да се нанася из разтвор, например в етанол, върху повърхността на частици на инертен носител. Тези форми имат и друго предимство, а именно улесняват по-хомогенното разпределяне на етинилестрадиола в целия състав, което по друг начин би било трудно да се осъществи, тъй като етинилестрадиолът участва в изключително малки количества. Когато етинилестрадиолът се използва в микронизирана форма, предпочетеното разпределение на частиците по размер, определено с микроскоп, е: 100% • · • · • ♦ · ·«· / Μ · · • · · · · · · ···· • · · · · · «·« · ·* от частиците да бъде? с«д*иаЛот*ъ*р.< 15.0*р&4_я99 % от частиците да бъдат с диаметър < 12.5 рм, 95 % от частиците да бъдат с диаметър < 10.0 рм, и % от частиците да бъдат с диаметър <3.0 рм. Освен това, не трябва да има частици по-големи от 20 рм, и < 10 частици могат да бъдат с диаметър > 15 рм и < 20 рм.With regard to ethinylestradiol, which is also slightly soluble, although not as prone to digestion under the conditions of the gastrointestinal tract as drospirenone, it also prefers to be used in micronized form or applied from solution, for example in ethanol, on an inert carrier particle surface. These forms have another advantage, namely that they facilitate the more homogeneous distribution of ethinylestradiol throughout the composition, which would otherwise be difficult to accomplish since ethinylestradiol is present in extremely small amounts. When ethinylestradiol is used in micronized form, the preferred particle size distribution determined by the microscope is: 100% · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · * Of particles to be? with «d * iaLot * b * p <15.0 * p & 4 _it 99% of the particles have a diameter <12.5 pm, 95% of the particles have a diameter <10.0 pm, and% of the particles have a diameter <3.0 pm . In addition, no particles larger than 20 µm should be present, and <10 particles may be> 15 µm in diameter and <20 µm in diameter.

По-голяма скорост на освобождаване може да се получи чрез предпочетено включване на носители или ексипиенти, които ускоряват освобождаването и на двете активни вещества. Примери на такива носители и ексипиенти са вещества, които се разтварят бързо във вода като целулозните производни, карбоксиметил целулоза, хидроксипропил целулоза, хидроксипропилметил целулоза, желирано нишесте, желатин или поливинилпиролидон. По-специално, поливинилпиролидонът може да бъде особено полезен за ускоряване на освобождаването.A higher rate of release can be obtained by the preferred inclusion of carriers or excipients that accelerate the release of both active substances. Examples of such carriers and excipients are substances which dissolve rapidly in water such as cellulose derivatives, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, gelled starch, gelatin or polyvinylpyrrolidone. In particular, polyvinylpyrrolidone may be particularly useful for accelerating release.

Състав съгласно изобретението предпочетено съдържа дроспиренон в количество, отговарящо на дневна доза от около 2.5 мг до около 3.5 мг, най-добре около 3 мг. Количеството на етинилестрадиола, предпочетено отговарящо на дневна доза от около 0.015 мг до около 0.04 мг, по-добре от 0.015 мг до около 0.03 мг. Най-добре е настоящият състав да съдържа количество дроспиренон, отговарящо на дневна доза от около 3.0 мг до около 3.5 мг и етинилестрадиол в количество, отговарящо на дневна доза от около 0.015 мг до около 0.03 мг.The composition of the invention preferably contains drospirenone in an amount corresponding to a daily dose of from about 2.5 mg to about 3.5 mg, most preferably about 3 mg. The amount of ethinylestradiol, preferably corresponding to a daily dose of about 0.015 mg to about 0.04 mg, more preferably from 0.015 mg to about 0.03 mg. Most preferably, the present composition contains an amount of drospirenone corresponding to a daily dose of about 3.0 mg to about 3.5 mg and ethinylestradiol in an amount corresponding to a daily dose of about 0.015 mg to about 0.03 mg.

Установено е, че освен способността да инхибира овулацията съставът съгласно изобретението има добре изявени анти-андрогенни свойства и следователно може да се използва за предотвратяване или лечение на андроген-индуцирани нарушения, по-специално акне. Такава употреба може да бъде независима или съпровождаща употребата катоIn addition to the ability to inhibit ovulation, the composition of the invention has been shown to have well-pronounced anti-androgenic properties and can therefore be used to prevent or treat androgen-induced disorders, in particular acne. Such use may be independent or accompanying use as

II

·· ·· ·♦ ··«· Ο 4· ·ι ······ ·«··· * · · · · · · · · 9 контрацептив, опис^нй.jfo-rtjpt?.Освен, чава, тъй като дроспиренонът е антагонист на алдостерона, той притежава диуретични свойства и следователно може да противодейства на водо-задържащите свойства на етинилестрадиола.·· ·· · ♦ ·· “· Ο 4 · · ι ······ ·“ ··· * · · · · · · · · 9 contraceptive, description ^ hj.jfo-rtjpt?. , since drospirenone is an aldosterone antagonist, it has diuretic properties and can therefore counteract the water-retaining properties of ethinylestradiol.

Една специална реализция на изобретението се отнася за фармацевтичен препарат, който се състои от определен брой отделно опаковани и индивидуално ползвани единични дневни дози, поставени в обща опаковка, и предназначен за орално прилагане за време не по-малко от 21 последователни дни, където всяка от споменатите единични дневни дози съдържа комбинация от дроспиперон в количество от около 2 мг до около 4 мг и етинилестрадиол в количество от около 0.01 мг до около 0.05 мг.One particular embodiment of the invention relates to a pharmaceutical preparation which consists of a number of separately packaged and individually used single daily doses in a unit pack and intended for oral administration for a period of not less than 21 consecutive days, wherein each of said single daily doses contains a combination of drospiperone in an amount of about 2 mg to about 4 mg and ethinylestradiol in an amount of about 0.01 mg to about 0.05 mg.

В една от реализациите препаратът съдържа освен това и 7 или по-малко дневни дози, не съдържащи активен агент. Другата възможност е да се включат в схемата на прилагане 7 дни или по-малко, през които не се взимат дневните дози. За удобство, обаче, е по-добре да се включат определен брой празни таблети, при което общият брой единични дневни дози в препарата трябва да бъде най-малко 28. Включването на празни таблети или дни без хапчета предизвиква изтегляне на кървенето.In one embodiment, the formulation further comprises 7 or less daily doses containing no active agent. Alternatively, they may be included in the regimen for 7 days or less during which no daily doses are taken. However, for convenience, it is preferable to include a certain number of empty tablets, with the total number of single daily doses in the preparation being at least 28. The inclusion of empty tablets or days without pills causes bleeding to withdraw.

Препаратът може да бъде еднофазен състав, т.е. препарат, в който и двата активни агента имат постоянно количество през цялото време от наймалко 21 дена, или многофазен препарат, при който количествата на всеки един от агентите или и на двата се променят през времето от наймалко 21 дена, например, дву- или трифазен препарат, които са описани например, в ЕР 148 724. В случая на многофазен препарат вместо етинилестрадиол може да се включи естествен естроген, като например, естрадиол в количество от около 0.5 мг до около 4 мг на ден.The preparation may be a single phase composition, i. a preparation in which both active agents have a constant amount over all time of at least 21 days, or a multiphase preparation wherein the amounts of each of the agents or both change over a period of at least 21 days, for example, two or three phase a preparation that is described, for example, in EP 148 724. In the case of a multiphase preparation, natural estrogen, such as estradiol, in an amount of about 0.5 mg to about 4 mg per day may be included instead of ethinylestradiol.

• · • * · ·«· 9 • ·• · • * · · «· 9 • ·

---- « ···· ·· · .··« • · · v«« ·« ·---- «· · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

В подходящи рейлн^аЦий.. Ш. · насдоя шето изобретение броят на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол, може да бъде 21, 22, 23 или 24, и броят на дневните дози, не съдържащи активни агенти, може да бъде 7, 6, 5 или 4. В друга реализация на настоящето изобретение броят на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол, е 21, 22, 23 или 24, и броят на дневните дози, не съдържащи активни агенти, може да бъде 7, 6, 5 или 4. В друга реализация на настоящето изобретение броят на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол, е 28 или няколко пъти по 28, примерно 2-4, по-добре 2In suitable embodiments, the number of single daily doses containing a combination of drospirenone and ethinylestradiol may be 21, 22, 23, or 24, and the number of daily doses containing no active agents may will be 7, 6, 5 or 4. In another embodiment of the present invention, the number of single daily doses containing a combination of drospirenone and ethinylestradiol is 21, 22, 23, or 24, and the number of daily doses containing no active agents may be be 7, 6, 5 or 4. In another embodiment of the present invention, the number of single daily doses, containing a combination of drospirenone and ethinylestradiol is 28 or more times 28, for example 2-4, better 2

или 3 пъти по 28.or 3 times on 28.

Друга възможна реализация на изобретението се отнася за противозачатъчен препарат, който се състои от определен брой отделно опаковани и индивидуално ползвани дневни дози, поставени в обща опаковка, и предназначен за орално прилагане за време не по-малко от 21 последователни дни, където най-малко 21 от споменатите дневни дози съдържа комбинация от дроспиперон в количество от около 2 мг до около 4 мг и етинилестрадиол в количество от около 0.01 мг до около 0.05 мг, и където 7 или по-малко от споменатите дневни дози съдържат само етинилестрадиол в количество от около 0.01 мг до около 0.05 мг.Another possible embodiment of the invention relates to a contraceptive preparation which consists of a number of separately packaged and individually used daily doses in a single package and is intended for oral administration for at least 21 consecutive days, where at least 21 of said daily doses contain a combination of drospiperone in an amount of about 2 mg to about 4 mg and ethinylestradiol in an amount of about 0.01 mg to about 0.05 mg, and where 7 or less of said daily doses contain only ethinyl estradiol in ichestvo from about 0.01 mg to about 0.05 mg.

Чрез включване на подходящ брой единични дози само с етинилестрадиол може да се постигне голяма противозачатъчна надеждност, слабо фоликулно развитие и задоволителен контрол на цикъла с малко или никакво междуменструално кървене.By incorporating an appropriate number of single doses with ethinylestradiol alone, high contraceptive reliability, poor follicular development and satisfactory cycle control with little or no inter-menstrual bleeding can be achieved.

В този случай също препаратът може да бъде с постоянни количества на всеки от активните агенти за целия период от най-малко 21 дни (т.е. двуфазен препарат) или количествата на всеки един от активните агенти »♦ ·· ·· ··«· IQ. «· *··· ·· · ···· ·*···♦* * · * · или и на двата актйвйи.йгеНтйЩрез целия.период от най-малко 21 дни може да се променя, при което се получава много-фазов препарат, например, три- или четирифазен препарат, така както е описано в ЕР 148 724. В случаите на многофазни препарати в тях вместо етинилестрадиол може да се включи естествен естроген като естрадиол, например в количество от около 0.05 мг до около 4 мг на ден.In this case, the preparation may also be in constant quantities of each of the active agents for the whole period of at least 21 days (ie two-phase preparation) or the quantities of each of the active agents "» ·· ·· ·· " · IQ. «* * ··· ·· · ···· · * ··· ♦ * * · * · or both Acts.GiveNtY Throughout the entire period of at least 21 days can change, resulting in a lot of -phase preparation, for example, a three- or four-phase preparation, as described in EP 148 724. In the case of multiphase preparations, natural estrogen such as estradiol may be included instead of ethinylestradiol, for example in an amount of from about 0.05 mg to about 4 mg per day.

В подходящи реализации на настоящето изобретение броят на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон и етинилестрадиол, може да бъде 21, 22, 23 или 24, и броят на единичните дневни дози, съдържащи само етинилестрадиол, може да бъде 7, 6, 5 или 4 в зависимост от дадения случай.In suitable embodiments of the present invention, the number of single daily doses containing a combination of drospirenone and ethinylestradiol may be 21, 22, 23, or 24, and the number of single daily doses containing ethinyl estradiol alone may be 7, 6, 5 or 4 as the case may be.

В една реализация на настоящия метод за инхибиране на овулацията методът включва прилагане при споменатите бозайници всеки ден от най-малко 21 последователни дни единична дневна доза, съдържаща комбинация от дроспиренон в количество от около 2 мг до около 4 мг и етинилестрадиол в количество от около 0.01 мг до около 0.05 мг, след което следва прилагане всеки ден от 7 или по-малко последователни дни на единична дневна доза, не съдържаща активни агенти, или не прилагане на дневни дози за 7 или по-малко дни.In one embodiment of the present ovulation inhibition method, the method comprises administering to said mammals a daily daily dose of at least 21 consecutive days containing a combination of drospirenone in an amount of about 2 mg to about 4 mg and ethinylestradiol in an amount of about 0.01 mg to about 0.05 mg, followed by daily administration of 7 or fewer consecutive days of a single daily dose containing no active agents, or no daily doses for 7 days or less.

В подходяща реализация на този метод, единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон с етинилестрадиол, могат да се прилагат за 21, 22, 23 или 24 последователни дни, а единичните дневни дози, не съдържащи активни агенти се прилагат за 7, 6, 5 или 4 последователни дни. Освен това, единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон с етинилестрадиол, могат да се прилагат за 28 последователни дни. Един вариант на тази реализация предвижда прилагане на единичните дневни дози, съдържащи комбинация отIn a suitable embodiment of this method, single daily doses containing a combination of drospirenone with ethinylestradiol may be administered for 21, 22, 23, or 24 consecutive days, and single daily doses containing no active agents are administered for 7, 6, 5 or 4 consecutive days. In addition, single daily doses containing a combination of drospirenone with ethinylestradiol may be administered for 28 consecutive days. One embodiment of this embodiment involves administering single daily doses containing a combination of

• · · · ♦ · · · · ф · дроспиренон с етин4м£с;фаДиФТ,.2*-4,*за предпочитане 2 или 3 пъти по 28 последователни дни, след което да следва прилагане на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон с етинилестрадиол, за 21, 22, 23 или 24 последователни дни, а единичните дневни дози, не съдържащи активни агенти, да се прилагат за 7, 6, 5 или 4 последователни дни.Drospirenone with ethin 4mg; fDiIFT, .2 * -4, * preferably 2 or 3 times for 28 consecutive days, followed by administration of single daily doses containing a combination of drospirenone with ethinylestradiol for 21, 22, 23 or 24 consecutive days, and single daily doses containing no active agents should be administered for 7, 6, 5 or 4 consecutive days.

Друга възможност на настоящия метод е прилагане на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон в количество от около 2 мг до около 4 мг и етинилестрадиол в количество от около 0.01 мг до около 0.05 мг всеки ден в продължение на най-малко 21 последователни дни, след което следва прилагане всеки ден от 7 или помалко последователни дни единични дневни дози, съдържащи само етинилестрадиол в количество от около 0.01 мг до около 0.05 мг.Another possibility of the present method is to administer single daily doses containing a combination of drospirenone in an amount of from about 2 mg to about 4 mg and ethinylestradiol in an amount of from about 0.01 mg to about 0.05 mg each day for at least 21 consecutive days. thereafter, single daily doses containing only ethinylestradiol in an amount of about 0.01 mg to about 0.05 mg should be administered daily for 7 or less consecutive days.

При тази възможност на използване настоящият метод предвижда прилагането на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон с етинилестрадиол, за 21, 22, 23 или 24 последователни дни, а единичните дневни дози, съдържащи само етинилестрадиол, да се прилагат за 7, 6, 5 или 4 последователни дни. Един вариант на тази реализация предвижда прилагане на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон с етинилестрадиол, 2-4, за предпочитане 2 или 3 пъти по 28 последователни дни, след което да следва прилагане на единичните дневни дози, съдържащи комбинация от дроспиренон с етинилестрадиол, за 21 последователни дни, а единичните дневни дози, съдържащи само етинилестрадиол, да се прилагат за 7 последователни дни.In this use case, the present method provides for the administration of single daily doses containing a combination of drospirenone with ethinylestradiol for 21, 22, 23 or 24 consecutive days, and the single daily doses containing ethinylestradiol alone for 7, 6, 5 or 4 consecutive days. One embodiment of this embodiment provides for administration of single daily doses containing a combination of drospirenone with ethinylestradiol, 2-4, preferably 2 or 3 times for 28 consecutive days, followed by administration of single daily doses containing a combination of drospirenone with ethinylestradiol , for 21 consecutive days, and single daily doses containing only ethinylestradiol should be administered for 7 consecutive days.

Фармацевтичният препарат за употреба съгласно изобретението е подходящо да бъде под формата на нужния брой отделно опаковани и « · · ·«·The pharmaceutical preparation for use according to the invention is suitably in the form of the required number of separately packaged and

12. ..12. ..

• · · · • · · · · « « · индивидуално ползйанкеГдийиййиДневкцдози, които са поставени в една опаковка и е предназначен за орално прилагане в течение на най-малко 21 последователни дни, където всяка единична дневна доза съдържа дроспиренон в количество от около 2 мг до около 4 мг и етинилестрадиол в количество от около 0.01 мг до около 0.05 мг.Individually administered single dose packs for oral administration for at least 21 consecutive days, where each single daily dose contains drospirenone in an amount of about 2 mg to about 4 mg and ethinylestradiol in an amount of from about 0.01 mg to about 0.05 mg.

Както е посочено по-горе, препаратът може да съдържа и 7 или по-малко единични дневни дози, които не съдържат активни агенти (или може да включва 7 или по-малко празни “места”, т.е. празни гнезда в блистърната опаковка, отбелязващи дните, през които не се взимат единични дневни дози).As indicated above, the preparation may also contain 7 or less single daily doses that do not contain active agents (or it may include 7 or less empty "spaces", ie empty wells in the blister pack. marking the days when single daily doses are not taken).

Друг вариант на фармацевтичния препарат е той да бъде под формата на нужния брой отделно опаковани и индивидуално ползвани единични дневни дози, които са поставени в една опаковка, и той е предназначен за орално прилагане в течение на най-малко 28 последователни дни, където най-малко 21 от всяка единична дневна доза съдържа дроспиренон в количество от около 2 мг до около 4 мг и етинилестрадиол в количество от около 0.01 мг до около 0.05 мг, след което следват 7 или по-малко единични дневни дози, съдържащи само етинилестрадиол в количество от около 0.01 мг до около 0.05 мг.Another embodiment of the pharmaceutical preparation is in the form of the required number of separately packaged and individually used single daily doses in a single package, and is intended for oral administration for at least 28 consecutive days, where slightly 21 of each single daily dose contains drospirenone in an amount of about 2 mg to about 4 mg and ethinylestradiol in an amount of about 0.01 mg to about 0.05 mg, followed by 7 or less single daily doses containing only ethinyl estradiol in an amount of about 0.01 mg to about 0.05 mg.

Съставът съгласно изобретението може да се приготви рецептурно по известните във фармацевтиката начини. По-специално, както е посочено по-горе, съставът може да се изготви по метод, който предвижда включване в единичната дневна доза дроспиренон и при желание етинилестрадиол в микронизирана форма или нанесен със спрей разтвор върху частици на инертен носител, смесване с един или повече фармацевтично допустими ексипиенти, които подпомагат освобождаването на дроспиренона и етинилестрадиола, така че при • · •♦ ····The composition according to the invention can be formulated according to the methods known in the pharmaceutical art. In particular, as indicated above, the composition may be prepared by a method which involves the inclusion in a single daily dose of drospirenone and, if desired, ethinylestradiol in micronized form or sprayed solution on inert carrier particles, mixed with one or more pharmaceutically acceptable excipients that aid the release of drospirenone and ethinylestradiol so that at • · • ♦ ····

в.in.

··· »·· I,· » • · ··· « · · · « · орално прилагане да«€е«®сигурй’&йрз0г£1 освобождаване на дроспиренона и особено на етинилестрадиола. Примерите за подходящи ексипиенти обхващат пълнители, например захари като лактоза, глюкоза или сюкроза, захарни алкохоли като манитол, сорбитол или ксилитол, нишестета като пшенично, царевично или картофено нишесте, модифицирано нишесте като натриев гликолат на нишесте; смазки като талк, магнезиев стеарат, калциев стеарат, колоиден силициев диоксид или стеаринова киселина; и свързващи вещества като поливинилпиролидон, целулозни производни, карбоксиметил целулоза, хидроксипропил целулоза, хидроксипропилметил целулоза, метил целулоза или желатин. ® От този състав се приготвят таблетки, хапчета или капсули.The oral administration of " secure " release of drospirenone and especially of ethinylestradiol. Examples of suitable excipients include excipients, for example sugars such as lactose, glucose or sucrose, sugary alcohols such as mannitol, sorbitol or xylitol, starches such as wheat, corn or potato starch, modified starch as sodium starch glycolate; lubricants such as talc, magnesium stearate, calcium stearate, colloidal silica or stearic acid; and binders such as polyvinylpyrrolidone, cellulose derivatives, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, methyl cellulose or gelatin. ® Tablets, pills or capsules are prepared from this composition.

Таблетките могат за удобство да бъдат покрити с подходящ филмообразуващ агент, например, хидроксипропилметил целулоза, хидроксипропил целулоза или етил целулоза, към който могат да се добавят подходящи ексипиенти, например омекчител като глицерол, пропилен гликол, диетил фталат или глицерол триацетат; пълнител като сюкроза, сорбитол, ксилитол, глюкоза или лактоза; оцветител като титанов хидроксид и т.н.The tablets may conveniently be coated with a suitable film-forming agent, for example, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose or ethyl cellulose, to which suitable excipients may be added, such as a softener such as glycerol, propylene glycol, diethyl phthalate or glycerol; a filler such as sucrose, sorbitol, xylitol, glucose or lactose; a colorant such as titanium hydroxide, etc.

WW

Настоящият състав може да се изготви и в течна форма, например, разтвор, суспензия или емулсия, заедно с обичайни разредители и ексипиенти по добре известните във фармацевтиката начини.The present composition may also be formulated in liquid form, for example, solution, suspension or emulsion, together with conventional diluents and excipients by methods well known in the pharmaceutical art.

Опаковка с единични дневни дози, описани по-горе, може да се изготви по аналогичен начин на този за изготвяне на други орални контрацептиви. Това може да бъде обикновена блистерна опаковка или всяка друга позната форма на опаковка, която се използва в тези случаи, например, опаковка с подходящ брой единични дози (в този случай наймалко 21, или за специално приложение 28 или кратен на 28) в ·····♦ · · · · · запечатана блистерна’опакбвйй.1Токри?а:х£рметично с картон, мукава, фолио или пластмасов лист и затворена с подходящ капак. Всяко гнездо на блистера може да бъде подходящо номерирано или отбелязано по друг начин, например, започвайки с първата от 21 единични дози, съдържащи комбинация от дроспиренон с етинилестрадиол, следвани от 7 или по-малко празни гнезда или 7 или по-малко единични дози без активни агенти или съдържащи само етинилестрадиол (въпреки че номерирането може да започне също с първата от 7 или по-малко единични дози, които съдържат само етинилестрадиол).The single daily dose package described above can be prepared in a similar manner to that for the preparation of other oral contraceptives. This may be a simple blister pack or any other known pack form used in these cases, for example, packs of an appropriate number of single doses (in this case at least 21, or for special use 28 or multiples of 28) in ·· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · Sealed blister card. 1 Cover: x £ sealed with cardboard, flaky, foil or plastic sheet and closed with a suitable cover. Each blister well can be appropriately numbered or otherwise marked, for example, starting with the first of 21 single doses containing a combination of drospirenone with ethinylestradiol followed by 7 or less blank wells or 7 or fewer single doses without active agents or containing only ethinylestradiol (although numbering may also start with the first of 7 or less single doses containing only ethinylestradiol).

Предвидено е също настоящият състав да се предлага и под формата на парентерална композиция като подкожен имплант или трансдермален състав. За изготвяне на импланти активните агенти се съчетават подходящо с един или повече полимери, които постепенно ерозират или се разграждат при употреба, например силиконови полимери, етилен винилацетат, полиетилен или полипропилен.The present composition is also contemplated to be in the form of a parenteral composition such as a subcutaneous implant or a transdermal composition. For the preparation of implants, the active agents are suitably combined with one or more polymers that are gradually eroded or degraded in use, for example silicone polymers, ethylene vinyl acetate, polyethylene or polypropylene.

Що се отнася до трансдермалните състави, те могат да се изготвят под формата на матрици или мембрани или като флуидни или вискозни състави в масло или хидрогели. За трансдермални пластири е необходимо включването и на адхезив, който е съвместим с кожата като полиакрилат, силиконов адхезив или полиизобутилен, както и фолио, направено примерно от полиетилен, полипропилен, етилен винилацетат, поливинилхлорид, поливинилиденхлорид или полиестер, и отделящо се защитно фолио, направено примерно от полиестер или хартия, покрита със силикон или флуорополимер. За приготвяне на трансдермални разтвори или гелове могат да се използват вода или органични разтворители или смеси от тях. Трансдермалните гелове могат да съдържат един или повече подходящи желиращи агенти или сгъстители като силикон, трагакант, нишесте или производни на нишесте, целулозаAs for transdermal compositions, they can be formulated as matrices or membranes or as fluid or viscous compositions in oil or hydrogels. Transdermal patches also require the inclusion of a skin compatible adhesive such as polyacrylate, silicone adhesive or polyisobutylene as well as foil made of, for example, polyethylene, polypropylene, ethylene vinyl acetate, polyvinyl chloride, polyvinyl chloride or polyester, polyester for example, polyester or paper coated with silicone or fluoropolymer. Water or organic solvents or mixtures thereof may be used to prepare transdermal solutions or gels. Transdermal gels may contain one or more suitable gelling agents or thickeners such as silicone, tragacanth, starch or starch derivatives, cellulose

♦ · · · ♦ · · · · · * или целулозни производна.’йлй йоЛиакрилови киселини и нейни производни. Трансдермалните състави могат също да съдържат едно или повече вещества, които подобряват абсорбцията през кожата, като жлъчни соли или техни производни и/или фосфолипиди. Подходящи трансдермални състави могат да се приготвят по начин аналогичен на този, описан в WO 94/04157 за 3-кетодезогестрел. Друг начин за приготвяне на трансдермални състави е методът, описан в BW Barry, “Dermatological Formulations, Percutaneous Absorption”, Marcel Dekker Inc., New York-Basel, 1983, or YWChien, “Transdermal Controlled Systematic Medications”, Marcel Dekker Inc., New York-Basel, 1987.Or cellulose derivatives.jil yoacrylic acids and derivatives thereof. Transdermal compositions may also contain one or more substances that enhance absorption through the skin, such as bile salts or their derivatives and / or phospholipids. Suitable transdermal compositions may be prepared in a manner analogous to that described in WO 94/04157 for 3-ketodezogestrel. Another method of preparing transdermal compositions is the method described in BW Barry, "Dermatological Formulations, Percutaneous Absorption", Marcel Dekker Inc., New York-Basel, 1983, or YWChien, "Transdermal Controlled Systematic Medications", Marcel Dekker Inc., New York-Basel, 1987.

Настоящето изобретение е илюстрирано със следните примери, които по никакъв начин нямат за цел да ограничат обхвата на изобретението, за който се претендира.The present invention is illustrated by the following examples, which are in no way intended to limit the scope of the invention claimed.

Експериментална частExperimental part

Пример 1Example 1

Получаване на таблети, съдържащи дроспиренон и етинилестрадиолPreparation of tablets containing drospirenone and ethinylestradiol

Вътрешното съдържание на таблетите със следния състав микронизиран дроспиренонThe inner contents of the tablets of the following composition are micronized drospirenone

3.00 мг микронизиран етинилестрадиол3.00 mg micronized ethinylestradiol

0.03 мг лактоза монохидрат0.03 mg lactose monohydrate

48.17 мг царевично нишесте48.17 mg corn starch

14.40 мг модифицирано нишесте14.40 mg modified starch

9.60 мг поливинилпиролидон 25,000 магнезиев стеарат9.60 mg of polyvinylpyrrolidone 25,000 magnesium stearate

4.00 мг4.00 mg

0.80 мг0.80 mg

4« ·· ···· 16 ♦····· ···· , се приготвя чрез дереждаг/а.кк.ГрайуЛаХар с кипящ слой с 31.68 кг царевично нишесте, 21.12 кг модифицирано нишесте, 6.60 кг микронизиран дроспиренон, 0.066 кг микронизиран етинилестрадиол и 105.974 кг лактоза монохидрат, след което се активира кипящия слой. Върху кипящия слой се разпръсква непрекъснато със спрей воден разтвор на 8.80 кг поливинилпиролидон 25,000 в 46.20 кг пречистена вода, като в същото време става сушене чрез подгряване на въздушния поток на кипящия слой. В края на процеса в гранулатора се всмукват 1.76 кг магнезиев стеарат, който се смесва с гранулите чрез поддържане на кипящия слой. Полученият гранулат се пресова под налягане във форма на вътрешната част (ядрото) на таблетката с помощта на ротационна таблетъчна машина.4 «·· ···· 16 ♦ ····· ····, is prepared by boiling water / a.k.k.GrayuLaHar with a fluidized bed of 31.68 kg corn starch, 21.12 kg modified starch, 6.60 kg micronized drospirenone, 0.066 kg of micronized ethinylestradiol and 105.974 kg of lactose monohydrate, after which the fluidized bed was activated. The fluidized bed was sprayed continuously with a spray aqueous solution of 8.80 kg of polyvinylpyrrolidone 25,000 in 46.20 kg of purified water, while drying by heating the fluid flow of the fluidized bed. At the end of the process, 1.76 kg of magnesium stearate is sucked into the granulator, which is mixed with the granules by maintaining the fluidized bed. The resulting granulate is compressed under pressure in the form of an inner part (core) of the tablet using a rotary tablet machine.

2.22464 кг хидроксипропилметил целулоза и 0.44528 кг макрогол 6000 се разтварят в 14.67 кг пречистена вода. 0.44528 кг талк, 1.22430 кг титанов диоксид и 0.06050 кг пигмент от железен (фери) оксид се суспендират в 10.26 кг пречистена вода при разбъркване и хомогенизиране. Разтворът и суспензията се комбинират и използват за създаване на покритие върху вътрешната част на таблетите с помощта на машина за полагане на покритие с непрекъснат процес на подаване на суспензията за покритие.2.22464 kg of hydroxypropylmethyl cellulose and 0.44528 kg of macrogol 6000 were dissolved in 14.67 kg of purified water. 0.44528 kg of talc, 1.22430 kg of titanium dioxide and 0.06050 kg of ferric oxide pigment are suspended in 10.26 kg of purified water with stirring and homogenization. The solution and slurry are combined and used to create a coating on the inside of the tablets using a coating machine with a continuous slurry delivery process.

Пример 2Example 2

Освобождаване на дроспиренон от таблетитеRelease of drospirenone from tablets

Скоростта на освобождаване на дроспиренона от таблетите, получени в Пример 1, се определя с помощта на USP XXIII Paddle Method using USP Dissolution Test Apparatus 2, включващ 6 покрити стъклени съда и 6 • · ·· ···· 17 • ·· · · · · ·« ······ ···· · лопаткови бъркалки? ’«Таб^аткйа^ cfe.’поставят в 900 мл вода при температура 37°С (± 0.5°С) и разбъркване 50 об/мин.The rate of release of drospirenone from the tablets obtained in Example 1 was determined using the USP XXIII Paddle Method using USP Dissolution Test Apparatus 2 comprising 6 coated glass vessels and 6 · · · · · · · 17 · · · · · · · · · ······ ···· · paddle mixers? '' Tabakya ^ cfe.'fill in 900 ml of water at 37 ° C (± 0.5 ° C) and stirring at 50 rpm.

Резултатите се виждат на Фиг. 1, 2 и 4. От Фиг.1 се вижда, че партидата с номер V8, съдържаща макрокристален дроспиренон (останалото е както при таблетките, приготвени в Пример 1), показва много малка скорост на освобождаване, докато всички партиди, съдържащи микронизиран дроспиренон, показват скорост на освобождаване повече от 70 % за 30 минути.The results are shown in FIG. 1, 2 and 4. From Figure 1 it can be seen that the batch number V8 containing macrocrystalline drospirenone (the rest is as in the tablets prepared in Example 1) shows a very slow release rate, whereas all the lots containing micronized drospirenone, show a release rate of more than 70% in 30 minutes.

Фиг.2 и Фиг.4 показват резултатите на освобождаване на дроспиренон от вътрешна част на таблетки и от покрити с филм таблетки, съответно. И в двата случая се освобождава повече от 70 % за 30 минути. Така че, филмовото покритие не влияе съществено върху скоростта на освобождаване.Figures 2 and 4 show the results of the release of drospirenone from the inside of the tablets and from the film coated tablets, respectively. In both cases more than 70% is released in 30 minutes. So film coverage does not significantly affect the release rate.

Пример 3Example 3

Освобождаване на етинилестрадиол от таблетките in vitroRelease of ethinylestradiol from tablets in vitro

Скоростта на освобождаване на етенилестрадиола от таблетките, получени както е описано в Пример 1, се определя с помощта на USP XXIII Paddle Method както е описано в Пример 2 за дроспиренона. Резултатите от Фиг.З и Фиг. 5 показват скоростта на освобождаване от вътрешната част на таблетките и от покрити с филм таблетки, съответно. И в двата случая се освобождава повече от 70 % за 30 минути. Така че, филмовото покритие не влияе съществено върху скоростта на освобождаване.The release rate of ethenylestradiol from the tablets prepared as described in Example 1 was determined using USP XXIII Paddle Method as described in Example 2 for drospirenone. The results of Figs. 3 and Figs. 5 shows the rate of release from the inside of the tablets and from the film coated tablets, respectively. In both cases more than 70% is released in 30 minutes. So film coverage does not significantly affect the release rate.

Биоактивност на дроспиренон и етинилестрадиол от таблетки;Bioactivity of drospirenone and ethinylestradiol tablets;

съдържащи 3 мг дроспиренон и 0.03 мг етинилестрадиолcontaining 3 mg drospirenone and 0.03 mg ethinylestradiol

Пример 4 здрави жени между 18 и 35 години са включени в едно открито кръстосано изпитване след информираното им съгласие. Целта на изпитването бе да се изследва относителната биоактивност на дроспиренон и етинилестрадиол от таблетки със състав 3 мг дроспиренон и 0.03 мг етинилестрадиол спрямо суспензия за орално прилагане, съдържаща 6 мг дроспиренон и 0.06 мг етинилестрадиол.Example 4 Healthy women between 18 and 35 years old were enrolled in an open-label cross-over trial after informed consent. The purpose of the test was to investigate the relative bioactivity of drospirenone and ethinylestradiol tablets of 3 mg drospirenone and 0.03 mg ethinylestradiol tablets against an oral suspension containing 6 mg drospirenone and 0.06 mg ethinylestradiol.

Биоактивността е определена при използване като параметри на серумни концентрации на всеки от активните агенти. В сравнение със суспензията за орално прилагане относителната биоактивност на дроспиренона и етинилестрадиола от таблетките е съответно, 107 % и 117 %. Следователно, заключението е, че и дроспиренона и етинилестрадиола се освобождават от таблетките напълно in vivo.Bioactivity was determined using as serum parameters of each of the active agents. Compared to the oral suspension, the relative bioactivity of drospirenone and ethinylestradiol tablets is 107% and 117%, respectively. Therefore, it is concluded that both drospirenone and ethinylestradiol are released completely from the tablets in vivo.

Абсолютната биоактивност на дроспиренона е определена в две изследвания като 76 % ± 13 % след орално прилагане на 2 мг дроспиренон на 8 млади здрави жени и 85 % ± 24 % след орално прилагане на микрокристална суспензия, съдържаща 3.13 мг дроспиренон, на 6 жени в постменопауза.The absolute bioactivity of drospirenone was determined in two studies as 76% ± 13% after oral administration of 2 mg drospirenone to 8 young healthy women and 85% ± 24% following oral administration of a microcrystalline suspension containing 3.13 mg drospirenone to 6 postmenopausal women. .

Биоактивността на етинилестрадиола при орално прилагане е определена в няколко изследвания и данните в литературата са стойности от 36 % до 59 %, което показва first-pass ефект.The bioactivity of ethinylestradiol when administered orally has been determined in several studies and data in the literature are values from 36% to 59%, indicating a first-pass effect.

19. ..19. ..

·» ···· • · · • · ·· · · · · · ·

Пример 5Example 5

Противозачатъчна ефективност на състави, съдържащи дроспиренон и етинилестрадиолContraceptive effectiveness of formulations containing drospirenone and ethinylestradiol

В изследването участват случайно подбрани 52 жени доброволки на възраст 20-35 години, дали информирано съгласие, на които се прилага 1 цикъл на пред-третиране, 3 цикъла на третиране с два различни вида таблетки, съдържащи 2 мг и 3 мг дроспиренон, съответно, но във всяко друго отношение подобни на таблетките, приготвени в Пример 1, и следваща фаза. Преди третирането доброволките се оставят на пречистваща фаза от 1 месец. На определени периоди от време се изследват подбрани централни и периферни параметри: LH, FSH, 17βестрадиол, прогестерон, цервикална намазка, “spinnbarkeit”, fem явление. Яйчниковата функция се проверява с ултразвук. Освен това, се изследват SHBG, CBG, пролактин, общ тестостерон, андростендион, DHEA-S и избрани метаболитни параметри (серумна гликоза, триглицериди, холестерол, HDL, LDL). Записва се кръвното налягане, сърдечният пулс, телесното тегло и контрола на цикъла.The study included a random sample of 52 female volunteers aged 20-35 years who gave informed consent to which 1 pre-treatment cycle, 3 treatment cycles with two different types of tablets containing 2 mg and 3 mg drospirenone were administered, respectively. but in every other respect similar to the tablets prepared in Example 1 and the next phase. Before treatment, the volunteers are left in a purification phase of 1 month. Selected central and peripheral parameters are investigated at specific time periods: LH, FSH, 17βestradiol, progesterone, cervical smear, “spinnbarkeit”, fem phenomenon. Ovarian function is checked by ultrasound. In addition, SHBG, CBG, prolactin, total testosterone, androstenedione, DHEA-S and selected metabolic parameters (serum glucose, triglycerides, cholesterol, HDL, LDL) are examined. Blood pressure, heart rate, body weight and cycle control are recorded.

Резултатите от изследването показват, че и LH и FSH са изразено подтиснати и с двата препарата, които се тестват. Съответно, отделянето на естрадиол и прогестерон е силно намалено и в трите цикъла на третирането, с изключение на 3 доброволки, получавали препарат с 2 мг дроспиренон. Този резултат бе принципно потвърден от съпровождащите ултразвукови изследвания. В някои случаи настъпва узряване на фоликулата при третирането и с двата препарата. Въпреки че бяха отбелязани три овулации с препарата от 2 мг дроспиренон (едната беше описана като “подозрителна”, а другите като “грешки при взимането наThe results of the study show that both LH and FSH are markedly suppressed with both drugs being tested. Accordingly, the elimination of estradiol and progesterone was greatly reduced in all three treatment cycles, with the exception of 3 volunteers receiving 2 mg drospirenone preparation. This result was in principle confirmed by the accompanying ultrasound examinations. In some cases, the follicle matures upon treatment with both preparations. Although three ovulations were noted with the drug 2 mg drospirenone (one was described as "suspicious" and the other as "errors in taking

II

таблетките”) статистически *(р>О*05) бо показано, че няма разлика между двата тествани препарата по отношение на хормоните LH, FSH, естрадиол и прогестерон и параметъра “овулация по време на циклите на третиране”. В съответствие с хормоните и цервикалната функция бе силно ограничена, и “spinnbarkeit” и кристализуемостта на цервикалната лигавица бе силно намалена и с двата тествани препарата. Пролактинът се увеличава минимално, SHBG и CBG се увеличават забележимо и с двата тествани препарата. Нивото на триглицеридите и HDL се увеличават и с двата тествани препарата, докато LDL нивата намаляват. Общият холестерол остава непроменен и при двете третирани групи. Оралният глюкозен толеранс остава практически непроменен или слабо намален. Тестостеронът, андростендионът и DHEA-S намаляват минимално.tablets ”) statistically * (p> O * 05) as it was shown that there was no difference between the two drugs tested for the hormones LH, FSH, estradiol and progesterone and the parameter“ ovulation during treatment cycles ”. In accordance with hormones and cervical function was severely restricted, and "spinnbarkeit" and the crystallinity of the cervical mucosa was greatly reduced with both drugs tested. Prolactin increased minimally, SHBG and CBG increased markedly with both drugs tested. Triglyceride and HDL levels increased with both test drugs, while LDL levels decreased. Total cholesterol remained unchanged in both treatment groups. Oral glucose tolerance remains practically unchanged or slightly reduced. Testosterone, androstenedione, and DHEA-S are minimized.

Субективната и обективната поносимост е добра и при двете третирани групи. Това важи и за контрола на циклите с изключение на първия цикъл с 2 мг дроспиренон. Кръвното налягане, сърдечният пулс и телесното тегло остават непроменени в болшинството от случаите или показват слаба тенденция към намаляване.Subjective and objective tolerance is good for both treatment groups. This also applies to cycle control except the first cycle with 2 mg drospirenone. Blood pressure, heart rate and body weight remain unchanged in the majority of cases or show a slight tendency to decrease.

След тримесечно третиране бяха направени следните изводи:After three months of treatment, the following conclusions were reached:

Двата тествани препарата са еднакво добри по отношение на субективна и обективна поносимост.The two drugs tested are equally good in terms of subjective and objective tolerance.

И при двата препарата не се наблюдават негативни метаболитни ефекти. HDL се повлиява положително в смисъл на увеличаване.Both drugs have no negative metabolic effects. HDL has a positive effect in terms of magnification.

Резултатите потвърждават данните от по-ранни изследвания, че препарат от 2 мг дроспиренон е на границата на инхибирането на овулацията, ··· ··· · « · ······ · · · · · докато препаратът· ο ·3*·μγ дресЪ^ферГвн’ йоказва във всички изследвани случаи изразен инхибиращ ефект на овулацията.The results confirm the data from previous studies that a preparation of 2 mg drospirenone is on the verge of inhibiting ovulation, while the preparation is ο · 3 * In all investigated cases, the μg dresser has a pronounced ovulatory inhibitory effect.

Claims

Claims * ·· • · ·

A pharmaceutical composition comprising, as the first active agent, drospirenone in an amount equal to the daily dose when administering the composition of about 2 mg to 4 mg, and as the second active agent ethinylestradiol in an amount equal to the daily dose of about 0.01 mg to 0.05 mg, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients, said drospirenone being in micronized form or sprayed with a solution on particles of inert carrier.

A composition according to claim 1 comprising drospirenone in an amount equal to a daily dose of about 2.5 mg to 3.5 mg, in particular about 3 mg.

Composition according to claim 1, characterized in that ethinylestradiol is in micronized form or sprayed with a solution on particles in an inert carrier.

A composition according to claim 1 or 3 comprising ethinylestradiol in an amount equal to the daily dose of from about 0.015 mg to 0.04 mg, preferably from about 0.02 mg to 0.03 mg.

A composition according to any one of the preceding claims comprising an amount of drospirenone equal to a daily dose of about 3.0 to 3.5 mg and ethinylestradiol in an amount equal to a daily dose of about 0.015 to 0.03 mg, in particular containing an amount of drospirenone equal to the daily dose of about 3.0 mg and ethinylestradiol in an amount equal to the daily dose of 0.03 mg.

ι <

23 · · · · · · · · · · · ·

6. Composition according to · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · & τ · the preceding claims, characterized in that one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients is selected to facilitate the rapid release of the first and second active agents, the release being determined by a release test according to the UPS paddle method in an aqueous medium at 37 ° C and a stirring speed of 50 rpm, and under rapid release means the release of at least 70% of the first and second active substance in 30 m NSDA.

Composition according to claim 6, characterized in that at least 80% of the first and second active agents are separated within 20 minutes.

8. Pharmaceutical preparation consisting of a number of individually packaged and individually used daily doses in a single package and intended for oral administration for a period of not less than 21 consecutive days, wherein each of said unit daily doses contains a combination of drospiron in an amount of about 2 mg to about 4 mg and ethinylestradiol in an amount of about 0.01 mg to about 0.05 mg, said drospirenone and ethinylestradiol being in micronized form or sprayed with a solution on an inert carrier particle l.

A preparation according to claim 8, which contains an additional 7 or less unit daily doses that do not contain active agents intended for oral administration after a period of at least 21 consecutive days, with a total number of unit daily doses of at least 28.

A preparation according to claim 8 or 9, characterized in that

-.1 ·· 44 • · · · • * • · ·· 4 ··· 74 ··· 4

4 4 4 4 A A l

4 4 · 4 44. . ··· ··· '· ® 4 4 4444444 the number of single * dose *' daily 'doses •• containing a combination of drospirenone and ethinylestradiol is 21, 22, 23 or 24, and the number of single daily doses, not containing active agents is 7, 6, 5 or 4.

A preparation according to claim 8, characterized in that the number of single daily doses containing a combination of drospirenone and ethinylestradiol is 28 or multiple of 28 as 2-4, preferably 2 or 3 times 28.

A preparation according to claim 11, further comprising a certain number of single daily doses containing a combination of drospirenone and ethinylestradiol of 21, 22, 23 or 24, and a certain number of single daily doses containing no active agents of 7, 6, 5 or 4.

A preparation according to any one of claims 8 to 12, characterized in that at least 21 single daily doses contain drospirenone in an amount of about 2.5 mg to 3.5 mg, more preferably about 3 mg, and ethinyl estradiol in an amount of about 0.015 mg to 0.04 mg, more preferably from about 0.015 mg to 0.03 mg.

A preparation according to any one of claims 8 to 13, characterized in that at least 21 single daily doses contain drospirenone in an amount of about 3.0 to 3.5 mg, and ethinylestradiol in an amount of about 0.015 mg to 0.03 mg.

15. Pharmaceutical preparation consisting of a number of individually packaged and individually used daily doses in a single package and intended for oral administration for at least 28 consecutive days, where at least 21 of said single daily doses contain a combination of drospiperone in the amount of • ·

26.

about 2 mg to οκο5ϊο * 4 · μγ ethinyletherradiol in an amount of about 0.01 mg to about 0.05 mg, and where 7 or less unit doses contain only ethinylestradiol in an amount of about 0.01 to 0.05 mg, the drospirenone and ethinyl estradiol being in micronized form or sprayed with a solution on particles of an inert carrier.

A preparation according to claim 15, characterized in that the number of single daily doses containing a combination of drospirenone and ethinylestradiol is 21, 22, 23 or 24, and the number of single daily doses containing ethinylestradiol alone, of 7, 6, 5 or 4.

A preparation according to any one of claims 15 and 16, characterized in that at least 21 single daily doses contain drospirenone in an amount of about 2.5 mg to 3.5 mg, more preferably about 3 mg, and ethinyl estradiol in an amount of about 0.015 mg to 0.04 mg, more preferably from about 0.02 mg to 0.03 mg.

A preparation according to any one of claims 15 to 17, characterized in that at least 21 single daily doses contain drospirenone in an amount of about 3.0 mg to 3.5 mg, and ethinylestradiol in an amount of about 0.015 mg to 0.03 mg.

19. A method of inhibiting ovulation in mammals, in particular in humans, by administering to these mammals drospirenone in an amount of about 2 mg to 4 mg daily together with ethinylestradiol in an amount of about 0.01 mg to 0.05 mg daily, such amounts are able to inhibit the ovulation of mammals.

20. The method of claim 19, wherein the amount of dirspirenone is in the range of from about 2.5 mg to 3.5 mg, more preferably about 3 mg per day.

21. The method of claim 19, wherein the amount of ethinylestradiol is in the range of about 0.015 mg to 0.04 mg, more preferably about 0.015 to 0.03 mg per day.

A method according to claim 19, characterized in that the drospirenone is in micronized form or sprayed with a solution on particles of an inert carrier.

23. A method for preventing or treating androgen-induced disorders in female mammals, in particular females, comprising administering to mammals an amount of drospirenone in the range of about 2 mg to 4 mg together with ethinylestradiol in an amount of about 0.01 mg to 0.05 mg daily, these amounts being able to effectively prevent or treat mammalian androgen-induced disorders.

24. The method of claim 23, wherein the androgen-induced disorder is acne.

The method of claim 23, wherein the drospirenone is in micronized form or sprayed with a solution on particles of an inert carrier.

26. A method of inhibiting ovulation in mammals, in particular in humans, for administration to these mammals daily for at least 21 consecutive days a single daily dose of a combination of * drospirenone · in an amount of about 2 mg to 4 mg and ethinylestradiol in an amount of about 0.01 mg to 0.05 mg, followed by administration for 7 or less consecutive days a single daily dose containing no active agent or without administering single daily doses for 7 or less consecutive days.

27. The method of claim 26, wherein the unit daily doses containing a combination of drospirenone and ethinylestradiol are administered for 21, 22, 23 or 24 consecutive days and no daily doses are administered or single daily doses are administered; containing the active agent for 7, 6, 5 or 4 consecutive days.

28. The method of claim 26, wherein the single daily doses containing a combination of drospirenone and ethinylestradiol are administered for 28 consecutive days.

29. The method of claim 26, wherein single daily doses containing a combination of drospirenone and ethinylestradiol are administered 2-4, preferably 2 or 3 times for 28 consecutive days, followed by administration of single daily doses containing a combination of drospirenone and ethinylestradiol for 21 consecutive days and then administering single daily doses containing no active agent or administering no doses for 7 consecutive days.

30. The method of claim 26, wherein the drospirenone is in micronized form or sprayed with a solution on particles of an inert carrier.

31. A method of inhibiting ovulation in mammals, in particular in human subjects, administering these mammals daily for at least 21 consecutive days a single daily dose containing a combination of drospirenone in an amount of about 2 mg to 4 mg and ethinylestradiol in an amount of about 0.01 mg to 0.05 mg, followed by administration daily for 7 or less consecutive days a single daily dose containing only ethinylestradiol in an amount of about 0.01 mg to 0.05 mg.

32. The method of claim 31, wherein single daily doses containing a combination of drospirenone and ethinylestradiol are administered for 21, 22, 23, or 24 consecutive days and single daily doses containing ethinylestradiol alone are administered for 7, 6 , 5 or 4 consecutive days.

33. The method of claim 31, wherein single daily doses containing a combination of drospirenone and ethinylestradiol are administered 2-4, preferably 2 or 3 times for 28 consecutive days, followed by administration of single daily doses containing a combination of drospirenone and ethinylestradiol for 21 consecutive days and then administering single daily doses containing only ethinylestradiol for 7 consecutive days.

34. The method of claim 31, wherein the drospirenone is in micronized form or sprayed with a solution on particles of an inert carrier.

35. A method of facilitating the rapid release of single-dose drospirenone from oral administration, consisting of the use of single-dose drospirenone in micronized form or sprayed on a solution of inert carrier particles in admixture with a single or • · ·· * 90 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · Pharmaceutically acceptable excipients that support the release of drospirenone.

36. Use of drospirenone in combination with ethinylestradiol for the preparation of a pharmaceutical preparation for the inhibition of ovulation in mammals, in particular in humans, which is a composition comprising a quantity of drospirenone corresponding to a single daily dose of about 2 mg to 4 mg and an amount of ethinylestradiol corresponding to a single daily dose of about 0.01 mg to 0.05 mg, the drospirenone being in micronized form or sprayed with a solution on inert carrier particles.

Use according to claim 36, characterized in that the amount of drospirenone corresponding to the single daily dose is from about 2.5 mg to 3.5 mg, more preferably about 3.0 mg daily.

Use according to claim 36, characterized in that the amount of ethinylestradiol corresponding to the single daily dose is from about 0.015 mg to 0.04 mg, more preferably from about 0.02 mg to 0.03 mg.

Use according to claim 36, characterized in that the ethinylestradiol is in micronized form or sprayed with a solution on particles in an inert carrier.

Use according to claim 36, characterized in that it includes the prevention and treatment of androgen-induced disorders in female mammals, in particular in women.

Use according to claim 36, characterized in that the androgen-inducible arugen is acne

42. Use of a combination of drospirenone and ethinylestradiol for the preparation of a pharmaceutical preparation for the inhibition of ovulation in mammals, in particular in humans, in the form of a fixed number of individually packaged and individually used single daily doses, presented in a single package and intended for oral administration administration over a period of at least 21 consecutive days as the single daily dose contains a combination of drospirenone in an amount of about 2 mg to 4 mg and ethinylestradiol in an amount of about 0.01 mg to 0.05 mg, and drospirenone is in a micro onizirana form or sprayed with a spray of a solution onto particles of inert carrier.

Use according to claim 42, characterized in that the preparation further comprises 7 or less unit daily doses which do not contain an active agent, and the total number of unit daily doses is at least 28.

44. Use of a combination of drospirenone and ethinylestradiol for the preparation of a pharmaceutical preparation for the inhibition of ovulation in mammals, in particular in humans, in the form of a fixed number of individually packaged and individually used single daily doses, in a single package and intended for oral administration administration over a period of at least 28 consecutive days, with at least 21 of the single daily doses containing a combination of drospirenone in an amount of about 2 mg to 4 mg and ethinylestradiol in an amount of about 0.01 mg to 0.05 mg, and in addition and 7 or less single daily doses contain only ethinyldrospirenone in an amount of about 0.01 mg to 0.05 mg, and drospirenone is in micronized form or sprayed with a solution on inert carrier particles.