RU2396082C2 - Multiphase pharmaceutical preparation for ovulation inhibition in mammal - Google Patents
Multiphase pharmaceutical preparation for ovulation inhibition in mammal Download PDFInfo
- Publication number
- RU2396082C2 RU2396082C2 RU2005131868/15A RU2005131868A RU2396082C2 RU 2396082 C2 RU2396082 C2 RU 2396082C2 RU 2005131868/15 A RU2005131868/15 A RU 2005131868/15A RU 2005131868 A RU2005131868 A RU 2005131868A RU 2396082 C2 RU2396082 C2 RU 2396082C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- drospirenone
- ethinyl estradiol
- pharmaceutical preparation
- daily dosage
- multiphase
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей дроспиренон и этинилэстрадиол, способу получения раствора дроспиренона, способам ингибирования овуляции в результате введения дроспиренона, а также к применению дроспиренона и этинилэкстрадиола для ингибирования овуляции.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising drospirenone and ethinyl estradiol, a method for producing a drospirenone solution, methods for inhibiting ovulation by the administration of drospirenone, and also the use of drospirenone and ethinylestradiol to inhibit ovulation.
Предпосылки изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
Пероральные противозачаточные средства, содержащие комбинацию таких компонентов как гестаген и экстроген, применяют с 1960-х гг. Самые ранние противозачаточные препараты включали 21 таблетку, содержащую комбинацию активных агентов, и 7 таблеток, не содержащих активного агента, при этом количество каждого активного агента в каждой таблетке было одинаковым (так называемые "однофазные препараты"). Впоследствии были разработаны препараты, включающие таблетки, содержащие различные количества и соотношения активных агентов на протяжении цикла введения (так называемые "многофазные препараты").Oral contraceptives containing a combination of components such as gestagen and estrogen have been used since the 1960s. The earliest contraceptive preparations included 21 tablets containing a combination of active agents and 7 tablets containing no active agent, the amount of each active agent in each tablet being the same (the so-called “single phase preparations”). Subsequently, preparations were developed, including tablets containing various amounts and proportions of active agents throughout the administration cycle (the so-called "multiphase preparations").
Надежность контрацептива в основном обеспечивает такой компонент как гестаген. Суточная доза должна быть, по меньшей мере, минимальной от дозы, необходимой для того, чтобы применяемый гестаген эффективно ингибировал овуляцию. Эстроген способствует повышению действия гестагена по подавлению овуляции и обеспечению стабильности цикла. Со времени появления пероральных контрацептивов суточная доза гестагена снижалась благодаря разработке новых и более эффективных гестагенов, чем те, которые применялись в более ранних противозачаточных препаратах. Появилась также возможность снизить суточную дозу эстрогена.Reliability of the contraceptive is mainly provided by a component such as gestagen. The daily dose should be at least the minimum of the dose necessary so that the used gestagen effectively inhibits ovulation. Estrogen helps increase the action of gestagen to suppress ovulation and ensure cycle stability. Since the advent of oral contraceptives, the daily dose of gestagen has been declining due to the development of new and more effective gestagens than those used in earlier contraceptives. There was also the opportunity to reduce the daily dose of estrogen.
6β,7β;15β,16β-диметилен-3-оксо-17α-прегн-4-ен-21,17-карболактон (дроспиренон) известен из DE 2652761, в котором описано его применение в качестве диуретика.6β, 7β; 15β, 16β-dimethylene-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21,17-carbolactone (drospirenone) is known from DE 2652761, which describes its use as a diuretic.
В DE 3022337 описана гестаген-подобная активность соединения и его применение в качестве противозачаточного агента при введении дозы, составляющей 0,5-50 мг дроспиренона в сутки. Также указано, что механизм действия соединения очень похож на механизм действия природного гормона желтого тела, прогестерона, и что он не вызывает повышения кровяного давления, поэтому его можно принимать женщинам с высоким давлением или потенциальным гипертоникам. Далее указано, что дроспиренон может быть введен вместе с этинилэстрадиолом в количестве, составляющем 0,03-0,05 мг в сутки.DE 3022337 describes a progestogen-like activity of a compound and its use as a contraceptive agent with a dose of 0.5-50 mg drospirenone per day. It is also indicated that the mechanism of action of the compound is very similar to the mechanism of action of the natural hormone of the corpus luteum, progesterone, and that it does not cause an increase in blood pressure, so it can be taken by women with high blood pressure or potential hypertension. It is further indicated that drospirenone can be administered together with ethinyl estradiol in an amount of 0.03-0.05 mg per day.
DE 3051166 описывает применение дроспиренона для лечения гинекологических нарушений, а также для контрацепции при введении дозы, составляющей 0,5-50 мг в сутки.DE 3051166 describes the use of drospirenone for the treatment of gynecological disorders, as well as for contraception with a dose of 0.5-50 mg per day.
ЕР 398460 описывает применение дроспиренона для лечения расстройств, индуцируемых андрогенами, альдостеронами, и гормональных нарушений, а также для контрацепции при введении дозы, составляющей 0,5-50 мг, предпочтительно 1-10 мг в сутки. Вместе с ним может быть введен этинилэстрадиол в дозе, составляющей 0,02-0,04 мг в сутки.EP 398460 describes the use of drospirenone for the treatment of disorders induced by androgens, aldosterones, and hormonal disorders, as well as for contraception with a dose of 0.5-50 mg, preferably 1-10 mg per day. Together with it, ethinyl estradiol can be administered in a dose of 0.02-0.04 mg per day.
US 5756490 описывает препараты фармацевтических комбинаций, включающие 23 или 24 лекарственные единицы, содержащие комбинации гестагена и эстрогена, а также 4-10 лекарственных единиц, содержащих только эстроген. Дроспиренон упомянут как возможное, но не предпочтительное гестагенное соединение, а этинилэстрадиол упомянут как возможное, но не предпочтительное эстрогенное соединение.US 5756490 describes pharmaceutical combination preparations comprising 23 or 24 dosage units containing a combination of progestogen and estrogen, as well as 4-10 dosage units containing only estrogen. Drospirenone is mentioned as a possible but not preferred gestagen compound, and ethinyl estradiol is mentioned as a possible but not preferred estrogen compound.
Краткое описание изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
В ходе исследований, приведших к настоящему изобретению, было обнаружено, что для надежной противозачаточной активности требуется не установленная до сих пор минимальная доза дроспиренона. Подобным образом была установлена предпочтительная максимальная доза, при которой по существу могут быть предотвращены неприятные побочные эффекты, в частности избыточный диурез.In the studies leading to the present invention, it was found that reliable contraceptive activity requires a still undetermined minimum dose of drospirenone. In a similar manner, a preferred maximum dose has been established at which unpleasant side effects, in particular excessive diuresis, can essentially be prevented.
Соответственно, согласно первому аспекту, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве первого активного агента 6β,7β;15β,16β-диметилен-3-оксо-17α-прегн-4-ен-21,17-карболактон (дроспиренон) в количестве, соответствующем суточной дозе, после введения композиции в количестве, составляющем от около 2 до около 4 мг, и в качестве второго агента 17α-этинилэстрадиол (этинилэстрадиол) в количестве, соответствующем суточной дозе, составляющей от около 0,01 мг до около 0,05 мг, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или добавками.Accordingly, according to a first aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising, as a first active agent, 6β, 7β; 15β, 16β-dimethylene-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21,17-carbolactone (drospirenone) in the amount corresponding to the daily dose after administration of the composition in an amount of from about 2 to about 4 mg, and as a second agent 17α-ethinyl estradiol (ethinyl estradiol) in an amount corresponding to a daily dose of from about 0.01 mg to about 0, 05 mg, together with one or more pharmaceutical and acceptable carriers or additives.
Помимо самих активных веществ предусматривается, что в соответствии с настоящим изобретением может быть использован сложный эфир или пролекарство дроспиренона, например оксииминопрегнанкарболактон, описанный в WO 98/24801. Подобным образом предусматривается, что в композицию могут быть включены сложные или простые эфиры этинилэстрадиола.In addition to the active substances themselves, it is contemplated that an ester or prodrug of drospirenone, for example oxyiminopregnancarbolactone, described in WO 98/24801, can be used in accordance with the present invention. Likewise, it is contemplated that ethinyl estradiol esters or ethers may be included in the composition.
В соответствии со следующим аспектом данное изобретение относится к способу ингибирования овуляции у млекопитающих, в частности у человека, включающему введение указанному млекопитающему дроспиренона в количестве, составляющем от около 2 до около 4 мг в сутки, вместе с этинилэстрадиолом в количестве, составляющем от около 0,01 до около 0,05 мг в сутки, при этом указанные количества эффективно ингибируют овуляцию у указанного млекопитающего.In accordance with a further aspect, the present invention relates to a method for inhibiting ovulation in mammals, in particular in humans, comprising administering to said mammal a drospirenone in an amount of about 2 to about 4 mg per day, together with ethinyl estradiol in an amount of about 0, 01 to about 0.05 mg per day, with the indicated amounts effectively inhibiting ovulation in said mammal.
В соответствии с еще одним аспектом данное изобретение относится к применению дроспиренона в комбинации с этинилэстрадиолом для получения фармацевтического препарата, предназначенного для ингибирования овуляции у млекопитающих, в частности у человека, при этом композиция включает количество дроспиренона, соответствующее суточной дозе после введения композиции, составляющей от около 2 до около 4 мг, а также количество этинилэстрадиола, соответствующее суточной дозе после введения композиции, составляющей от около 0,01 до около 0,05 мг.In accordance with another aspect, the present invention relates to the use of drospirenone in combination with ethinyl estradiol for the manufacture of a pharmaceutical preparation for the purpose of inhibiting ovulation in mammals, in particular in humans, the composition comprising an amount of drospirenone corresponding to a daily dose after administration of a composition of about 2 to about 4 mg, as well as the amount of ethinyl estradiol corresponding to the daily dose after administration of a composition of from about 0.01 to about 0.05 mg.
Краткое описание чертежейBrief Description of the Drawings
Данное изобретение далее описывается со ссылкой на чертежи, на которых:The invention is further described with reference to the drawings, in which:
Фиг.1 - графическое изображение скорости растворения дроспиренона in vitro из ядер таблеток, при этом V1-V7 означают партии, содержащие тонкоизмельченный дроспиренон, a V8 означает партию, содержащую макрокристаллический дроспиренон;Figure 1 is a graphical representation of the in vitro dissolution rate of drospirenone from tablet cores, wherein V1-V7 mean batches containing finely divided drospirenone, and V8 means a batch containing macrocrystalline drospirenone;
Фиг.2 - графическое изображение скорости растворения дроспиренона in vitro из ядер таблеток, при этом различные линии представляют различные аналитические партии;Figure 2 is a graphical representation of the in vitro dissolution rate of drospirenone from tablet cores, with different lines representing different analytical lots;
Фиг.3 - графическое изображение скорости растворения дроспиренона in vitro из покрытых пленкой таблеток, при этом различные линии представляют различные аналитические партии;Figure 3 is a graphical representation of the in vitro dissolution rate of drospirenone from film-coated tablets, with different lines representing different analytical lots;
Фиг.4 - графическое изображение скорости растворения этинилэстрадиола in vitro из ядер таблеток, при этом различные линии представляют различные аналитические партии; иFigure 4 is a graphical representation of the in vitro dissolution rate of ethinyl estradiol from tablet cores, with different lines representing different analytical lots; and
Фиг.5 - графическое изображение скорости растворения этинилэстрадиола in vitro из покрытых пленкой таблеток, при этом различные линии представляют различные аналитические партии.5 is a graphical representation of the in vitro dissolution rate of ethinyl estradiol from film-coated tablets, with different lines representing different analytical lots.
Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Дроспиренон, который может быть по существу получен, в основном, как описано, например, в US 4129564 или в WO 98/06738, представляет собой умеренно растворимое в воде и водных буферах вещество при различных значениях рН. Более того, дроспиренон перегруппировывается в неактивный изомер в кислых условиях и гидролизуется в щелочных условиях. Поэтому для того, чтобы обеспечить высокую биодоступность соединения, целесообразно применять его в виде, способствующем его быстрому растворению.Drospirenone, which can be essentially prepared essentially as described, for example, in US 4,129,564 or WO 98/06738, is a substance which is sparingly soluble in water and in aqueous buffers at various pH values. Moreover, drospirenone regroups into an inactive isomer under acidic conditions and hydrolyzes under alkaline conditions. Therefore, in order to ensure high bioavailability of the compound, it is advisable to use it in a form that promotes its rapid dissolution.
Было обнаружено, что если дроспиренон в составе фармацевтической композиции тонкоизмельчен (таким образом, что частицы активного вещества имеют площадь поверхности свыше 10000 см2/г и следующее распределение размеров частиц, определяемое под микроскопом, не более 2 частиц в определенной партии с диаметром свыше 30 мкм, предпочтительно ≤20 частиц с диаметром, составляющим ≥10 мкм и ≤30 мкм), то быстрое растворение активного соединения из композиции происходит in vitro ("быстрое растворение" означает растворение, по меньшей мере, 70% в течение приблизительно 30 минут, в частности, по меньшей мере, 80% в течение приблизительно 20 минут, из таблетированного препарата, содержащего 3 мг дроспиренона в 900 мл воды при 37°С, определенное при помощи описанного в Фармакопее США XXIII лопастного метода с применением описанного в Фармакопее США прибора для определения растворения 2 при 50 об/мин). Вместо тонкого измельчения дроспиренона его можно растворять в подходящем растворителе, например метаноле или этилацетате, и распылять его на поверхность частиц инертного носителя с последующим введением частиц, содержащих на своей поверхности дроспиренон, в композицию.It was found that if drospirenone in the composition of the pharmaceutical composition is finely divided (so that the particles of the active substance have a surface area of more than 10,000 cm 2 / g and the following particle size distribution, determined under a microscope, not more than 2 particles in a particular batch with a diameter of more than 30 microns , preferably ≤20 particles with a diameter of ≥10 μm and ≤30 μm), then the active compound from the composition rapidly dissolves in vitro (“fast dissolution” means dissolution of at least 70% within approx. about 30 minutes, in particular at least 80% for about 20 minutes, from a tablet preparation containing 3 mg of drospirenone in 900 ml of water at 37 ° C, determined using the XXIII blade method described in USP using the method described in United States Pharmacopeia Dissolution 2 Instrument at 50 rpm). Instead of grinding finely the drospirenone, it can be dissolved in a suitable solvent, for example methanol or ethyl acetate, and sprayed onto the surface of the particles of an inert carrier, followed by the introduction of particles containing drospirenone on its surface into the composition.
Без ограничения какой-либо конкретной теорией оказывается, что скорость растворения дроспиренона in vitro связана со скоростью растворения in vitro, приводя к быстрому всасыванию дроспиренона in vitro после перорального введения соединения. Это является преимуществом, поскольку изомеризация соединения в желудочной среде и/или гидролиз в кишечнике существенно ниже, что обеспечивает высокую биодоступность соединения.Without being limited by any particular theory, it appears that the in vitro dissolution rate of drospirenone is related to the in vitro dissolution rate, leading to the rapid absorption of drospirenone in vitro after oral administration of the compound. This is an advantage because the isomerization of the compound in the gastric environment and / or hydrolysis in the intestine is significantly lower, which ensures high bioavailability of the compound.
Что касается этинилэстрадиола, который также является умеренно растворимым веществом, хотя и менее чувствительным к распаду, чем дроспиренон, в условиях, преобладающих в желудочно-кишечном тракте, также целесообразно его нанесение в тонкоизмельченном виде или распыление из раствора, например в этаноле, на поверхность частиц инертного носителя. Это обеспечивает дополнительное преимущество, облегчая более равномерное распределение этинилэстрадиола в композиции, которое в противном случае было бы нелегко осуществить, поскольку этинилэстрадиол вводят в чрезвычайно небольших количествах. Если этинилэстрадиол находится в микроизмельченном виде, то он предпочтительно имеет следующее распределение размера частиц, определяемое под микроскопом: 100% частиц имеют диаметр, составляющий ≤15,0 мкм, 99% частиц - ≤12,5 мкм, 95% частиц - ≤10,0 мкм и 50% частиц - ≤3,0 мкм. Более того, отсутствуют частицы размером свыше 20 мкм, и ≤10 частиц имеют диаметр, составляющий - ≤15 мкм и ≤20 мкм.As for ethinyl estradiol, which is also a sparingly soluble substance, although less sensitive to decomposition than drospirenone, under conditions prevailing in the gastrointestinal tract, it is also advisable to apply it in finely divided form or spray it from a solution, for example, in ethanol, onto the surface of the particles inert carrier. This provides an additional advantage by facilitating a more uniform distribution of ethinyl estradiol in the composition, which otherwise would not be easy to carry out, since ethinyl estradiol is administered in extremely small amounts. If ethinyl estradiol is in micronized form, then it preferably has the following particle size distribution determined under a microscope: 100% of the particles have a diameter of ≤15.0 μm, 99% of the particles ≤12.5 μm, 95% of the particles ≤10, 0 μm and 50% of particles - ≤3.0 μm. Moreover, there are no particles larger than 20 μm, and ≤10 particles have a diameter of ≤15 μm and ≤20 μm.
Для того, чтобы получить более высокую скорость растворения, предпочтительно включение носителей или добавок, способствующих растворению обоих активных веществ. Примеры таких носителей и наполнителей включают вещества, легко растворимые в воде, такие как производные целлюлозы, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, желатинизированный крахмал, желатин или поливинилпирролидон. В частности, представляется, что поливинилпирролидон особенно способствует растворению.In order to obtain a higher dissolution rate, it is preferable to include carriers or additives that promote the dissolution of both active substances. Examples of such carriers and excipients include substances readily soluble in water, such as cellulose derivatives, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, gelatinized starch, gelatin or polyvinylpyrrolidone. In particular, it seems that polyvinylpyrrolidone is especially conducive to dissolution.
Композиция в соответствии с данным изобретением предпочтительно включает дроспиренон в количестве, соответствующем суточной дозе, составляющей приблизительно от 2,5 до 3,5 мг, в частности около 3 мг. Количество этинилэстрадиола предпочтительно соответствует суточной дозе, составляющей от около 0,015 до около 0,04 мг, в частности от около 0,015 мг до около 0,03 мг. Более конкретно, данная композиция включает количество дроспиренона, соответствующее суточной дозе, составляющей от около 3,0 до около 3,5 мг, и этинилэстрадиол в количестве, соответствующем от около 0,015 до около 0,03 мг.The composition in accordance with this invention preferably includes drospirenone in an amount corresponding to a daily dose of about 2.5 to 3.5 mg, in particular about 3 mg. The amount of ethinyl estradiol preferably corresponds to a daily dose of from about 0.015 to about 0.04 mg, in particular from about 0.015 mg to about 0.03 mg. More specifically, the composition comprises an amount of drospirenone corresponding to a daily dose of about 3.0 to about 3.5 mg, and ethinyl estradiol in an amount corresponding to about 0.015 to about 0.03 mg.
Было обнаружено, что помимо своей способности ингибировать овуляцию композиция в соответствии с данным изобретением обладает ярко выраженными противоандрогенными свойствами и поэтому может быть использована для профилактики или лечения индуцируемых андрогенами расстройств, в частности акне. Такое применение может быть независимым или сопутствующим ее вышеописанному применению в качестве контрацептива. Более того, поскольку дроспиренон является антагонистом альдостерона, он обладает мочегонными свойствами и поэтому подходит для противодействия свойствам этинилэстрадиола по удерживанию воды.It was found that in addition to its ability to inhibit ovulation, the composition in accordance with this invention has pronounced anti-androgenic properties and therefore can be used to prevent or treat androgen-induced disorders, in particular acne. Such use may be independent or concomitant with the above use as a contraceptive. Moreover, since drospirenone is an antagonist of aldosterone, it has diuretic properties and is therefore suitable for counteracting water retention properties of ethinyl estradiol.
В соответствии с конкретным вариантом его осуществления данное изобретение относится к фармацевтическому препарату, состоящему из ряда отдельно упакованных и индивидуально извлекаемых суточных лекарственных единиц, размещенных в единой упаковке и предназначенных для перорального приема в течение, по меньшей мере, 21 дня подряд, в которой каждая из указанных суточных лекарственных единиц включает комбинацию дроспиренона в количестве, составляющем от около 2 до около 4 мг, и этинилэстрадиола в количестве, составляющем от около 0,01 до около 0,05 мг.In accordance with a specific variant of its implementation, the present invention relates to a pharmaceutical preparation consisting of a number of separately packaged and individually extractable daily dosage units placed in a single package and intended for oral administration for at least 21 consecutive days, in which each of said daily dosage units includes a combination of drospirenone in an amount of about 2 to about 4 mg and ethinyl estradiol in an amount of about 0.01 to about 0.05 mg.
В соответствии с одним из вариантов осуществления препарат дополнительно включает 7 и менее указанных суточных лекарственных единиц, не содержащих активного агента. Альтернативно, схема приема препарата может включать период, составляющий 7 дней или менее, не требующий приема лекарственного препарата. Однако с целью соблюдения схемы целесообразно включать в упаковку соответствующее количество пустышек, в таком случае общее количество суточных лекарственных единиц препарата составит, по меньшей мере, 28. Включение пустышек или свободных от препарата дней затем вызовет возобновление кровотечения.In accordance with one embodiment, the preparation further comprises 7 or less of the indicated daily dosage units not containing an active agent. Alternatively, a dosage regimen may include a period of 7 days or less that does not require the administration of a drug. However, in order to comply with the scheme, it is advisable to include the appropriate number of dummies in the package, in which case the total number of daily dosage units of the drug will be at least 28. The inclusion of dummies or days free from the drug will then cause bleeding to resume.
Препарат может представлять собой однофазную композицию, то есть препарат, в котором количество каждого активного агента остается постоянным на протяжении всего, по меньшей мере, 21-дневного периода, либо количество одного или обоих активных агентов может варьироваться на протяжении, по меньшей мере, 21-дневного периода, образуя многофазный препарат, например двух- или трехфазный препарат, по существу описанный, к примеру, в ЕР 148724. При получении многофазного препарата вместо этинилэстрадиола может быть включен природный эстроген, такой как эстрадиол, например, в количестве, составляющем от около 0,5 до около 4 мг в сутки.The preparation may be a single-phase composition, that is, a preparation in which the amount of each active agent remains constant over the course of at least a 21-day period, or the amount of one or both active agents can vary over at least 21- day period, forming a multiphase preparation, for example a two- or three-phase preparation, essentially described, for example, in EP 148724. When receiving a multiphase preparation instead of ethinyl estradiol can be included natural estrogen, such as to estradiol, for example, in an amount of about 0.5 to about 4 mg per day.
В подходящих вариантах осуществления данного препарата количество суточных лекарственных единиц, включающих сочетание дроспиренона и этинилэстрадиола, может составлять 21, 22, 23 или 24, а количество суточных лекарственных единиц, не содержащих активного агента, может составлять 7, 6, 5 или 4, соответственно. В соответствии с другим вариантом осуществления данного препарата количество суточных лекарственных единиц, включающих комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, составляет 28 или кратное 28, например 2-4, в частности 2 или 3 раза по 28.In suitable embodiments of the preparation, the number of daily dosage units comprising a combination of drospirenone and ethinyl estradiol may be 21, 22, 23, or 24, and the number of daily dosage units not containing an active agent may be 7, 6, 5, or 4, respectively. In accordance with another embodiment of this preparation, the number of daily dosage units comprising a combination of drospirenone and ethinyl estradiol is 28 or a multiple of 28, for example 2-4, in particular 2 or 3 times 28.
В соответствии с альтернативным вариантом его осуществления данное изобретение относится к противозачаточному препарату, включающему ряд отдельно упакованных и индивидуально извлекаемых суточных лекарственных единиц, размещенных в единой упаковке и предназначенных для перорального приема в течение, по меньшей мере, 28 дней подряд, в которой, по меньшей мере, 21 указанная суточная лекарственная единица включает комбинацию дроспиренона в количестве, составляющем от около 2 до около 4 мг, и этинилэстрадиола в количестве, составляющем от около 0,01 до около 0,05 мг, и в которой 7 и менее указанных суточных лекарственных единиц содержат только этинилэстрадиол в количестве, составляющем приблизительно от около 0,01 до около 0,05 мг.According to an alternative embodiment, the present invention relates to a contraceptive preparation comprising a number of individually packaged and individually extractable daily dosage units placed in a single package and intended for oral administration for at least 28 consecutive days, in which at least at least 21, said daily dosage unit comprises a combination of drospirenone in an amount of about 2 to about 4 mg and ethinyl estradiol in an amount of about was 0.01 to about 0.05 mg, and wherein 7 or less said daily dosage units contain ethinylestradiol alone in an amount ranging from about 0.01 to about 0.05 mg.
Включение подходящего количества лекарственных единиц, содержащих только этинилэстрадиол, может обеспечить высокую контрацептивную надежность, низкое фолликулярное развитие и удовлетворительный контроль над циклом с незначительным кровотечением между менструациями или его отсутствием.The inclusion of a suitable number of dosage units containing only ethinyl estradiol can provide high contraceptive reliability, low follicular development and satisfactory control over the cycle with little or no bleeding between periods.
В данном случае количество каждого активного агента в препарате также может оставаться постоянным на протяжении всего, по меньшей мере, 21-дневного периода (двухфазный препарат), либо количество одного или обоих активных агентов может варьироваться на протяжении, по меньшей мере, 21-дневного периода, образуя многофазный препарат, например трех- или четырехфазный препарат, по существу описанный, например, в ЕР 148724. При получении многофазного препарата вместо этинилэстрадиола может быть включен природный эстроген, такой как эстрадиол, например, в количестве, составляющем от около 0,5 до около 4 мг в сутки.In this case, the amount of each active agent in the preparation may also remain constant throughout the entire at least 21-day period (biphasic preparation), or the amount of one or both active agents may vary over the course of the at least 21-day period forming a multiphase preparation, for example a three- or four-phase preparation, essentially described, for example, in EP 148724. When producing a multiphase preparation, instead of ethinyl estradiol, a natural estrogen such as estradiol, for example EP, in an amount of from about 0.5 to about 4 mg per day.
В подходящих вариантах данного препарата количество суточных лекарственных единиц, включающих сочетание дроспиренона и этинилэстрадиола, может составлять 21, 22, 23 или 24, а количество суточных лекарственных единиц, содержащих только этинилэстрадиол, может составлять 7, 6, 5 или 4, соответственно.In suitable embodiments of this preparation, the number of daily dosage units including a combination of drospirenone and ethinyl estradiol may be 21, 22, 23, or 24, and the number of daily dosage units containing only ethinyl estradiol may be 7, 6, 5, or 4, respectively.
В соответствии с одним из вариантов осуществления данного способа ингибирования овуляции указанный способ включает введение указанному млекопитающему каждый день из, по меньшей мере, 21 дня подряд суточной лекарственной дозы, включающей сочетание дроспиренона в количестве, составляющем от около 2 до около 4 мг, и этинилэстрадиола в количестве, составляющем от около 0,01 до около 0,05 мг, с последующим введением каждый день из 7 и менее дней подряд суточной лекарственной единицы, не содержащей активного агента, либо, наоборот, отсутствием введения лекарственных единиц в течение 7 дней и менее.In accordance with one embodiment of the method for inhibiting ovulation, said method comprises administering to said mammal every day from at least 21 consecutive days a daily dosage dose comprising a combination of drospirenone in an amount of about 2 to about 4 mg and ethinyl estradiol in an amount of from about 0.01 to about 0.05 mg, followed by the daily administration of a daily dosage unit containing no active agent for 7 or less consecutive days, or, conversely, the absence of Ia dosage units for 7 days or less.
В подходящих вариантах осуществления данного способа суточные лекарственные единицы, включающие комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, могут быть введены в течение 21, 22, 23 или 24 дней подряд, а суточные лекарственные единицы, не содержащие активного агента, могут затем быть введены в течение 7, 6, 5 или 4 дней подряд, соответственно. Более того, суточные лекарственные дозы, включающие комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, могут быть введены в течение 28 дней подряд. В соответствии с одним из вариантов данного осуществления способа суточные лекарственные единицы, включающие комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, вводят в течение 2-4, предпочтительно 2 или 3 раза по 28 дней подряд с последующим введением суточных лекарственных единиц, включающих сочетание дроспиренона и этинилэстрадиола, в течение 21, 22, 23 или 24 дней подряд, а затем введением суточных лекарственных единиц, не содержащих активного агента, или отсутствием введения суточных лекарственных единиц в течение 7, 6, 5 или 4 дней подряд.In suitable embodiments of this method, daily dosage units, including a combination of drospirenone and ethinyl estradiol, can be administered for 21, 22, 23, or 24 consecutive days, and daily dosage units not containing an active agent can then be administered over 7, 6 , 5 or 4 consecutive days, respectively. Moreover, daily dosage doses, including a combination of drospirenone and ethinyl estradiol, can be administered for 28 consecutive days. In accordance with one embodiment of the method, daily dosage units, including a combination of drospirenone and ethinyl estradiol, are administered for 2-4, preferably 2 or 3 times, 28 days in a row, followed by daily dosage units, including a combination of drospirenone and ethinyl estradiol, over a period of 21, 22, 23, or 24 consecutive days, and then the introduction of daily dosage units that do not contain an active agent, or the lack of daily dosage units for 7, 6, 5, or 4 consecutive days.
Альтернативно, данный способ включает введение каждый день из, по меньшей мере, 21 дня подряд суточной лекарственной дозы, включающей комбинацию дроспиренона в количестве, составляющем от около 2 до около 4 мг, и этинилэстрадиола в количестве, составляющем от около 0,01 до около 0,05 мг, с последующим введением каждый день из 7 и менее дней подряд суточной лекарственной дозы, содержащей только этинилэстрадиол в количестве, составляющем от около 0,01 до около 0,05 мг.Alternatively, the method comprises administering daily from at least 21 consecutive days a daily dosage dose comprising a combination of drospirenone in an amount of about 2 to about 4 mg and ethinyl estradiol in an amount of about 0.01 to about 0 , 05 mg, with the subsequent administration of a daily dosage dose containing only ethinyl estradiol in an amount of from about 0.01 to about 0.05 mg every day for 7 or less consecutive days.
В соответствии с данным альтернативным способом суточные лекарственные дозы, содержащие комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, могут быть подходящим образом введены в течение 21, 22, 23 или 24 дней подряд, а суточные лекарственные дозы, включающие только этинилэстрадиол, затем могут быть введены в течение 7, 6, 5 или 4 дней подряд, соответственно. В соответствии со следующим вариантом осуществления данного способа суточные лекарственные дозы, содержащие комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, вводят в течение 2-4, предпочтительно 2 или 3 раз, по 28 дней подряд с последующим введением суточных лекарственных доз, включающих комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, в течение 21 дня подряд, а затем введение суточных лекарственных доз, включающих только этинилэстрадиол, в течение 7 дней подряд.According to this alternative method, daily dosage doses containing a combination of drospirenone and ethinyl estradiol can be suitably administered for 21, 22, 23, or 24 consecutive days, and daily dosage doses including only ethinyl estradiol can then be administered for 7, 6, 5 or 4 consecutive days, respectively. According to a further embodiment of the method, daily dosage doses containing a combination of drospirenone and ethinyl estradiol are administered 2-4 times, preferably 2 or 3 times, for 28 consecutive days, followed by daily dosage doses comprising a combination of drospirenone and ethinyl estradiol over a period of 21 consecutive days, and then the introduction of daily dosage doses, including only ethinyl estradiol, for 7 consecutive days.
При использовании в соответствии с данным изобретением фармацевтический препарат может иметь вид ряда отдельно упакованных и по отдельности доставаемых суточных лекарственных единиц, размещенных в единой упаковке и предназначенных для перорального введения в течение, по меньшей мере, 21 дня подряд, при этом каждая из указанных суточных лекарственных единиц включает комбинацию дроспиренона в количестве, составляющем от около 2 мг до около 4 мг, и этинилэстрадиол в количестве, составляющем от около 0,01 до около 0,05 мг.When used in accordance with this invention, the pharmaceutical preparation may take the form of a number of separately packaged and individually delivered daily dosage units placed in a single package and intended for oral administration for at least 21 consecutive days, with each of these daily dosage units includes a combination of drospirenone in an amount of about 2 mg to about 4 mg and ethinyl estradiol in an amount of about 0.01 to about 0.05 mg.
Как указано выше, упаковка может также включать 7 или менее суточных лекарственных единиц, не содержащих активного агента (либо может содержать 7 и менее пустых "мест", например, в виде пустых ячеек в вытяжной упаковке, обозначая дни, в которые не происходит введение суточных лекарственных доз).As indicated above, a package may also include 7 or less daily dosage units that do not contain an active agent (or may contain 7 or less empty "places", for example, in the form of empty cells in an exhaust package, indicating days on which the daily dosage does not take place dosage doses).
Альтернативно, фармацевтический препарат может иметь вид ряда отдельно упакованных и индивидуально извлекаемых суточных лекарственных единиц, размещенных в единой упаковке и предназначенных для перорального введения в течение, по меньшей мере, 28 дней подряд, в которой, по меньшей мере, 21 указанная суточная лекарственная единица включает комбинацию дроспиренона в количестве, составляющем от около 2 до около 4 мг, и этинилэстрадиола в количестве, составляющем от около 0,01 до около 0,05 мг, при этом указанная единая упаковка дополнительно включает 7 и менее суточных лекарственных доз, содержащих только этинилэстрадиол в количестве, составляющем от около 0,01 до около 0,05 мг.Alternatively, the pharmaceutical preparation may take the form of a series of individually packaged and individually extractable daily dosage units placed in a single package and intended for oral administration for at least 28 consecutive days, in which at least 21 of the indicated daily dosage unit includes a combination of drospirenone in an amount of from about 2 to about 4 mg and ethinyl estradiol in an amount of from about 0.01 to about 0.05 mg, wherein said single package further includes takes 7 or less daily dosage doses containing only ethinyl estradiol in an amount of from about 0.01 to about 0.05 mg.
Композиция в соответствии с данным изобретением может быть получена любым способом, известным в фармацевтической области. В частности, как указано выше, композиция может быть получена способом, предусматривающим присутствие дроспиренона и, при желании, этинилэстрадиола в тонкоизмельченном виде в указанной дозированной лекарственной форме, либо распылена из раствора на частицы инертного носителя в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми добавками, способствующими растворению дроспиренона и этинилэстрадиола таким образом, чтобы обеспечить быстрое растворение дроспиренона и, предпочтительно, этинилэстрадиола после перорального введения. Примеры подходящих добавок включают наполнители, например сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, сахарные спирты, такие как маннит, сорбит или ксилит, крахмал, такой как пшеничный, кукурузный или картофельный крахмал, модифицированный крахмал или натриевый гликолят крахмала, смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния, стеарат кальция, коллоидный диоксид кремния или стеариновая кислота, а также связующие, такие как поливинилпирролидон, производные целлюлозы, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза или желатин, для получения пероральных лекарственных форм, таких как таблетки, пилюли или капсулы.The composition in accordance with this invention can be obtained by any method known in the pharmaceutical field. In particular, as indicated above, the composition can be obtained by a method comprising the presence of drospirenone and, if desired, ethinyl estradiol in finely divided form in the indicated dosage form, or sprayed from solution onto particles of an inert carrier in a mixture with one or more pharmaceutically acceptable additives that promote dissolution of drospirenone and ethinyl estradiol in such a way as to ensure rapid dissolution of drospirenone and, preferably, ethinyl estradiol after oral administration i. Examples of suitable additives include fillers, for example sugars, such as lactose, glucose or sucrose, sugar alcohols, such as mannitol, sorbitol or xylitol, starch, such as wheat, corn or potato starch, modified starch or sodium starch glycolate, lubricants, such such as talc, magnesium stearate, calcium stearate, colloidal silicon dioxide or stearic acid, as well as binders such as polyvinylpyrrolidone, cellulose derivatives, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypro methylcellulose, methyl cellulose or gelatin, to produce oral dosage forms such as tablets, pills or capsules.
На таблетки при необходимости может быть нанесен подходящий пленкообразующий агент, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или этилцеллюлоза, к которой может быть необязательно добавлена подходящая добавка, например мягчитель, такой как глицерин, пропиленгликоль, диэтилфталат или триацетатглицерин, наполнитель, такой как сахароза, сорбит, ксилит, глюкоза или лактоза, краситель, такой как гидроксид титана, и т.д.If appropriate, a suitable film-forming agent may be applied to the tablets, for example hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose or ethyl cellulose, to which a suitable additive, for example, an emollient, such as glycerin, propylene glycol, diethyl phthalate or triacetate glycerin, an excipient such as sucrose, sorbitol, may be added. glucose or lactose, a colorant such as titanium hydroxide, etc.
Данная композиция также может быть получена в жидком виде, например в виде раствора, суспензии или эмульсии, вместе с обычными разбавителями или добавками способом, известным per se в фармацевтической области.This composition can also be obtained in liquid form, for example, in the form of a solution, suspension or emulsion, together with conventional diluents or additives in a manner known per se in the pharmaceutical field.
Единая упаковка, содержащая вышеописанные суточные лекарственные дозы, может быть получена способом, аналогичным способу получения других контрацептивов для перорального использования. Это может быть, к примеру, обычная блистерная упаковка или любая другая упаковка, пригодная для данной цели, например упаковка, содержащая нужное количество лекарственных единиц (в данном случае, по меньшей мере, 21, либо, для особых случаев, 28 или кратное 28) в запечатанной блистерной упаковке с основой из картона, бумаги, фольги или пластмассы, покрытой подходящей оболочкой. Каждая ячейка блистерной упаковки может быть для удобства пронумерована или помечена каким-либо другим образом, например, начиная с первой из, по меньшей мере, 21 лекарственной дозы, содержащей комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, за которыми следуют 7 и менее пустых ячеек или 7 и менее лекарственных доз, не содержащих активного агента, либо содержащих только этинилэстрадиол (хотя нумерация может также начинаться с первой из 7 и менее лекарственных доз, содержащих только этинилэстрадиол).A single package containing the daily dosage doses described above can be obtained in a manner analogous to the method for preparing other contraceptives for oral use. This can be, for example, an ordinary blister pack or any other packaging suitable for this purpose, for example a package containing the desired number of dosage units (in this case, at least 21, or, for special cases, 28 or a multiple of 28) in a sealed blister pack with a base of cardboard, paper, foil or plastic coated with a suitable sheath. Each cell of the blister pack may be numbered for convenience or labeled in some other way, for example, starting with the first of at least 21 drug doses containing a combination of drospirenone and ethinyl estradiol, followed by 7 or less empty cells or 7 or less dosage doses not containing an active agent or containing only ethinyl estradiol (although numbering may also begin with the first of 7 or less dosage doses containing only ethinyl estradiol).
Также предусматривается, что данная композиция может быть в виде состава для парентерального применения, такого как подкожный имплантат или трансдермальный состав. Для получения имплантатов активные агенты могут быть соответствующим образом соединены с одним или несколькими полимерами, которые при использовании постепенно разъедаются или разрушаются, например силиконовые полимеры; этиленвинилацетат, полиэтилен или полипропилен.It is also contemplated that the composition may be in the form of a composition for parenteral use, such as a subcutaneous implant or transdermal composition. To obtain implants, the active agents can be suitably combined with one or more polymers, which, when used, gradually corrode or break down, for example silicone polymers; ethylene vinyl acetate, polyethylene or polypropylene.
Что касается трансдермальных составов, то они могут быть получены в виде матриц или мембран, либо в виде жидких или вязких составов в масле или гидрогелях. При получении трансдермальных пластырей необходимо применять клеящее вещество, совместимое с кожей, такое как полиакрилат, силиконовый клей или полиизобутилен, а также пленку, изготовленную, например, из полиэтилена, полипропилена, этиленвинилацетата, поливинилхлорида, поливинилиденхлорида или полиэфира, и удаляемую защитную пленку, изготовленную, например, из полиэфра, либо покрытую силиконом или фторполимером. Для получения трансдермальных растворов или гелей могут быть использованы вода или органические растворители, либо их смеси. Трансдермальные гели могут дополнительно содержать один или несколько подходящих желирующих агентов или загустителей, таких как силикон, трагакант, крахмал или его производные, целлюлоза или ее производные, либо полиакриловая кислота или ее производные. Трансдермальные составы могут также соответственно включать одно или несколько веществ, усилителей абсорбции через кожу, таких как соли желчных кислот или их производные, и/или фосфолипиды. Подходящие трансдермальные составы могут, к примеру, быть получены способом, аналогичным способу, описанному в WO 94/04157 для 3-кетодезогестрела. Альтернативно, трансдермальные составы могут быть получены в соответствии со способом, описанным, например, в B.W.Barry, "Dermatological Formulations, Percutaneous Absorption", Marcel Dekker Inc., New York-Basel, 1983, или Y.W.Chien, "Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker Inc., New York-Basel, 1987.As for transdermal formulations, they can be obtained in the form of matrices or membranes, or in the form of liquid or viscous formulations in oil or hydrogels. When producing transdermal patches, it is necessary to use an adhesive compatible with the skin, such as polyacrylate, silicone glue or polyisobutylene, as well as a film made, for example, of polyethylene, polypropylene, ethylene vinyl acetate, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride or polyester, and a removable protective film made of for example, polyester, or coated with silicone or fluoropolymer. To obtain transdermal solutions or gels, water or organic solvents, or mixtures thereof can be used. Transdermal gels may additionally contain one or more suitable gelling agents or thickeners, such as silicone, tragacanth, starch or its derivatives, cellulose or its derivatives, or polyacrylic acid or its derivatives. Transdermal formulations may also suitably include one or more substances, skin absorption enhancers, such as bile salts or derivatives thereof, and / or phospholipids. Suitable transdermal formulations can, for example, be prepared in a manner analogous to the method described in WO 94/04157 for 3-ketodesogestrel. Alternatively, transdermal formulations can be prepared according to the method described, for example, in BW Barry, "Dermatological Formulations, Percutaneous Absorption", Marcel Dekker Inc., New York-Basel, 1983, or YWChien, "Transdermal Controlled Systemic Medications" Marcel Dekker Inc., New York-Basel, 1987.
Настоящее изобретение далее описано в нижеследующих примерах, никоим образом не ограничивающих объем изобретения, как оно заявлено.The present invention is further described in the following examples, in no way limiting the scope of the invention as claimed.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬEXPERIMENTAL PART
Пример 1Example 1
Получение таблеток, содержащих дроспиренон и этинилэстрадиолObtaining tablets containing drospirenone and ethinyl estradiol
Получали ядра таблеток, имеющие следующий состав:Received the core tablets having the following composition:
загружая в гранулятор с псевдоожиженным слоем 31,68 кг кукурузного крахмала, 21,12 кг модифицированного крахмала, 6,60 кг тонкоизмельченного дроспиренона, 0,066 кг тонкоизмельченного этинилэстрадиола и 105,974 кг моногидрата лактозы и активируя псевдоожиженный слой. Водный раствор 8,80 кг поливинилпирролидона 25000 в 46,20 кг очищенной воды непрерывно распыляли на псевдоожиженный слой во время сушки, нагревая поток воздуха псевдоожиженного слоя. В конце процесса 1,76 кг стеарата магния всасывали в гранулятор и смешивали с гранулами, поддерживая псевдоожиженный слой. Полученный гранулят прессовали в ядра для таблеток путем прессования с применением ротационного таблеточного пресса.loading 31.68 kg of corn starch, 21.12 kg of modified starch, 6.60 kg of finely ground drospirenone, 0.066 kg of finely ground ethinyl estradiol and 105.974 kg of lactose monohydrate in the fluidized bed granulator and activating the fluidized bed. An aqueous solution of 8.80 kg of polyvinylpyrrolidone 25000 in 46.20 kg of purified water was continuously sprayed onto the fluidized bed during drying, heating the air flow of the fluidized bed. At the end of the process, 1.76 kg of magnesium stearate was sucked into the granulator and mixed with the granules, maintaining a fluidized bed. The resulting granulate was pressed into tablet cores by compression using a rotary tablet press.
2,22464 кг гидроксипропилметилцеллюлозы и 0,44528 кг макрогола 6000 растворяли в 14,67 кг очищенной воды. 0,44528 кг талька, 1,22430 кг диоксида титана и 0,06050 кг пигмента оксида железа суспендировали в 10,26 кг очищенной воды с перемешиванием и гомогенизацией. Раствор и суспензию объединяли и применяли для покрытия ядер таблеток путем непрерывного нанесения суспензии для покрытия в машине для нанесения покрытий.2.22464 kg of hydroxypropyl methylcellulose and 0.44528 kg of macrogol 6000 were dissolved in 14.67 kg of purified water. 0.44528 kg of talc, 1.22430 kg of titanium dioxide and 0.06050 kg of iron oxide pigment were suspended in 10.26 kg of purified water with stirring and homogenization. The solution and suspension were combined and used to coat the tablet cores by continuously applying the coating suspension in a coating machine.
Пример 2Example 2
Растворение дроспиренона из таблетокDissolution of drospirenone from tablets
Скорость растворения дроспиренона из таблеток, полученных в примере 1, определяли при помощи описанного в Фармакопее США XXIII лопастного метода с применением описанного в Фармакопее США прибора для определения растворения 2, включающего 6 закрытых стеклянных сосудов и 6 лопастей. Таблетки помещали в 900 мл воды при температуре 37°С (±0,5°С) и перемешивали при 50 об/мин.The dissolution rate of drospirenone from the tablets obtained in Example 1 was determined using the XXIII blade method described in the U.S. Pharmacopeia using the U.S. Pharmacopeia solution dissolution device 2, including 6 closed glass vessels and 6 blades. The tablets were placed in 900 ml of water at 37 ° C (± 0.5 ° C) and stirred at 50 rpm.
Результаты представлены на фиг.1, 2 и 4. Из фиг.1 понятно, что партия, обозначенная как V8 и содержащая макрокристаллический дроспиренон (но в других отношениях идентичная таблеткам, полученным в примере 1), имела чрезвычайно низкую скорость растворения дроспиренона, в то время как все партии, содержащие тонкоизмельченный дроспиренон, имели скорость растворения, составляющую более 70% в течение 30 минут.The results are presented in figures 1, 2 and 4. From figure 1 it is clear that the party, designated as V8 and containing macrocrystalline drospirenone (but in other respects identical to the tablets obtained in example 1), had an extremely low dissolution rate of drospirenone, while while all batches containing finely divided drospirenone had a dissolution rate of more than 70% for 30 minutes.
Фиг.2 и фиг.4 представляют результаты растворения дроспиренона из ядер таблеток и покрытых пленкой таблеток, соответственно. В большинстве случаев более 70% активного агента растворялось в течение 30 минут. Таким образом, пленочное покрытие не оказывало существенного влияния на скорость растворения.Figure 2 and figure 4 represent the results of dissolution of drospirenone from the nuclei of tablets and film-coated tablets, respectively. In most cases, more than 70% of the active agent dissolved in 30 minutes. Thus, the film coating did not significantly affect the dissolution rate.
Пример 3Example 3
Скорость растворения этинилэстрадиола из таблеток in vitroThe rate of dissolution of ethinyl estradiol from tablets in vitro
Скорость растворения этинилэстрадиола из таблеток, полученных в соответствии с описанием, приведенным в примере 1, определяли при помощи описанного в Фармакопее США лопастного метода в соответствии с описанием, приведенным в примере 2 для дроспиренона. Результаты представлены на фиг.3 и 5, демонстрируя скорости растворения ядер таблеток и покрытых пленкой таблеток, соответственно. В обоих случаях более 70% активного агента растворялось в течение 30 минут. Таким образом, пленочное покрытие не оказывало существенного влияния на скорость растворения.The dissolution rate of ethinyl estradiol from tablets prepared in accordance with the description given in Example 1 was determined using the blade method described in the US Pharmacopoeia in accordance with the description given in Example 2 for drospirenone. The results are presented in FIGS. 3 and 5, showing the dissolution rates of tablet cores and film-coated tablets, respectively. In both cases, more than 70% of the active agent was dissolved within 30 minutes. Thus, the film coating did not significantly affect the dissolution rate.
Пример 4Example 4
Биодоступность дроспиренона и этинилэстрадиола из таблеток, содержащих 3 мг дроспиренона и 0.03 мг этинилэстрадиолаBioavailability of drospirenone and ethinyl estradiol from tablets containing 3 mg of drospirenone and 0.03 mg of ethinyl estradiol
В открытом перекрестном исследовании принимали участие 42 здоровые женщины в возрасте от 18 до 35 лет после получения их письменного согласия. Целью исследования было определение относительной биодоступности дроспиренона и этинилэстрадиола из таблетки, содержащей 3 мг дроспиренона и 0,03 мг этинилэстрадиола по сравнению с пероральной суспензией, содержащей 6 мг дроспиренона и 0,06 мг этиниолэстрадиола на флакон.An open cross-sectional study involved 42 healthy women aged 18 to 35 years after receiving their written consent. The aim of the study was to determine the relative bioavailability of drospirenone and ethinyl estradiol from a tablet containing 3 mg of drospirenone and 0.03 mg of ethinyl estradiol compared to an oral suspension containing 6 mg of drospirenone and 0.06 mg of ethinyl estradiol per bottle.
Биодоступность определяли, используя в качестве параметров концентрацию в сыворотке каждого активного агента. По сравнению с пероральной суспензией относительная доступность дроспиренона и этинилэстрадиола из таблеток составляла 107 и 117%, соответственно. Поэтому был сделан вывод о том, что как дроспиренон, так и этинилэстрадиол полностью высвобождаются из таблеток in vivo.Bioavailability was determined using the concentration in serum of each active agent as parameters. Compared to the oral suspension, the relative availability of drospirenone and ethinyl estradiol from tablets was 107 and 117%, respectively. Therefore, it was concluded that both drospirenone and ethinyl estradiol are completely released from tablets in vivo.
Абсолютная биодоступность дроспиренона, определенная в результате двух исследований, составляла 76±13% после перорального введения 2 мг дроспиренона 8 молодым здоровым женщинам и 85±24% после перорального введения микрокристаллической суспензии, содержащей 3,13 мг дроспиренона, 6 женщинам, находящимся в постклимактерическом периоде.The absolute bioavailability of drospirenone, determined as a result of two studies, was 76 ± 13% after oral administration of 2 mg of drospirenone to 8 healthy young women and 85 ± 24% after oral administration of a microcrystalline suspension containing 3.13 mg of drospirenone to 6 women in the postmenopausal period .
Пероральную биодоступность этинилэстрадиола определяли по результатам нескольких исследований. Полученные средние величины, составляющие от 36 до 59%, опубликованные в отчетах, свидетельствовали о достижении эффекта после первого приема.The oral bioavailability of ethinyl estradiol was determined from several studies. The obtained average values, ranging from 36 to 59%, published in the reports, indicated the achievement of the effect after the first dose.
Пример 5Example 5
Противозачаточная эффективность составов, содержащих дроспиренон и этинилэстрадиолContraceptive efficacy of formulations containing drospirenone and ethinyl estradiol
Открытое рандомизированное испытание, в котором принимали участие 52 женщины-добровольца в возрасте 20-35 лет, давшие письменное согласие, включало 1 цикл предварительной обработки, 3 основных цикла с приемом двух различных таблеток, содержащих 2 и 3 мг дроспиренона, соответственно, но в других отношениях, соответствующих таблеткам, полученным в примере 1, а также фазу последующего врачебного наблюдения. Обработке предшествовала фаза вымывания, составляющая 1 месяц.An open, randomized trial in which 52 female volunteers aged 20-35 years participated, giving written consent, included 1 pretreatment cycle, 3 main cycles with two different tablets containing 2 and 3 mg of drospirenone, respectively, but in others relations corresponding to the tablets obtained in example 1, as well as the phase of subsequent medical supervision. The treatment was preceded by a washout phase of 1 month.
Через определенные промежутки времени определяли выбранные центральные и периферические параметры: LH (лютеинизирующий гормон), FSH (фолликулостимулирующий гормон), 17β-эстрадиол, прогестерон, шейный показатель, кристаллизацию слизи, феномен папоротника. Функцию яичников проверяли ультразвуком. Кроме того, определяли SHBG, CBG (кортикостероидсвязывающий глобулин), пролактин, общее содержание тестостерона, андростенедион, DHEA-S и выбранные метаболические параметры (содержание в сыворотке глюкозы, триглицерида, холестерина, ЛВМ, ЛНП). Записывали показатели давления крови, частоты сердечных сокращений, массы тела и контроля над циклом.At certain time intervals, the selected central and peripheral parameters were determined: LH (luteinizing hormone), FSH (follicle-stimulating hormone), 17β-estradiol, progesterone, cervical index, mucus crystallization, fern phenomenon. Ovarian function was checked by ultrasound. In addition, SHBG, CBG (corticosteroid-binding globulin), prolactin, total testosterone, androstenedione, DHEA-S and selected metabolic parameters (serum glucose, triglyceride, cholesterol, LVM, LDL) were determined. Blood pressure, heart rate, body weight, and cycle control were recorded.
Результаты исследования показали, что как LH, так и FSH отчетливо подавлялись обоими исследуемыми препаратами. Соответственно, на протяжении всех трех циклов обработки секреция эстрадиола и прогестерона сильно снизилась, за исключением 3 добровольцев, получавших препарат, содержащий 2 мг дроспиренона. Полученный результат, в принципе, был подтвержден дополнительными ультразвуковыми исследованиями. Созревание фолликула происходило в нескольких случаях при приеме обоих исследуемых препаратов. Несмотря на то, что при приеме препарата, содержащего 2 мг дроспиренона, диагностировали три случая овуляции (один из которых был описан как "двусмысленный", а другой - как "ошибка при приеме таблетки"), не было установлено статистической разницы (р>0,05) между двумя исследуемыми препаратами в отношении гормонов LH, FSH, эстрадиола и прогестерона, а также параметра "овуляция во время циклов обработки". Поддерживаемая гормонами цервикальная функция была сильно снижена, шейный показатель ("spinnbarkeit") и кристаллизуемость цервикальной слизи также сильно снижались в результате приема обоих исследуемых препаратов. Пролактин возрастал минимально и SHBg и CBg увеличивались для обоих препаратов. Количество триглицеридов и уровень ЛВП при приеме обоих препаратов повышались, в то время как уровень ЛНП понижался. Общее содержание холестерина оставалось в основном неизменным в обеих исследуемых группах. Толерантность к принимаемой перорально глюкозе оставалась по существу неизменной либо слегка снижалась. Содержание тестостерона, андростендиона и DHEA-S снижалось минимально.The results of the study showed that both LH and FSH were clearly suppressed by both of the studied drugs. Accordingly, during all three treatment cycles, the secretion of estradiol and progesterone decreased significantly, with the exception of 3 volunteers who received a drug containing 2 mg of drospirenone. The result obtained, in principle, was confirmed by additional ultrasound studies. Follicle maturation occurred in several cases when taking both of the studied drugs. Despite the fact that when taking a drug containing 2 mg of drospirenone, three cases of ovulation were diagnosed (one of which was described as “ambiguous,” and the other as “mistake when taking the pill”), there was no statistical difference (p> 0 , 05) between the two studied drugs in relation to the hormones LH, FSH, estradiol and progesterone, as well as the parameter "ovulation during treatment cycles." Hormone-supported cervical function was greatly reduced, and the cervical mucus ("spinnbarkeit") and crystallizability of cervical mucus were also greatly reduced as a result of taking both test drugs. Prolactin increased minimally and SHBg and CBg increased for both drugs. The amount of triglycerides and HDL levels with both drugs increased, while LDL levels decreased. The total cholesterol content remained mostly unchanged in both study groups. Tolerance to oral glucose remained essentially unchanged or slightly decreased. The content of testosterone, androstenedione and DHEA-S decreased minimally.
Субъективная и объективная толерантность были хорошими в обеих группах. Так же обстояло дело с контролем цикла, за исключением первого цикла при приеме 2 мг дроспиренона. Давление крови, частота сердечных сокращений и масса тела в большинстве случаев оставались постоянными или проявляли небольшую тенденцию к снижению.Subjective and objective tolerance were good in both groups. This was also the case with cycle control, with the exception of the first cycle when taking 2 mg of drospirenone. Blood pressure, heart rate and body weight in most cases remained constant or showed a slight tendency to decrease.
После трех месяцев приема были сделаны выводы о том, что:After three months of admission, conclusions were drawn that:
- оба исследуемых препарата являются одинаково хорошими в отношении субъективной и объективной толерантности.- both studied drugs are equally good in relation to subjective and objective tolerance.
При использовании обоих препаратов не наблюдалось негативных метаболических явлений. ЛВП испытывали положительное действие в смысле повышения.When using both drugs, no negative metabolic phenomena were observed. HDL experienced a positive effect in terms of increase.
Полученные результаты подтвердили результаты более ранних исследований о том, что 2 мг препарат дроспиренона находится в пороговой области ингибирования овуляции, в то время как 3 мг препарат дроспиренона имеет ярко выраженный эффект по ингибированию овуляции во всех исследованных случаях.The results confirmed the results of earlier studies that 2 mg of the drug drospirenone is in the threshold region of inhibition of ovulation, while 3 mg of the drug drospirenone has a pronounced effect on the inhibition of ovulation in all studied cases.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24095399P | 1999-08-31 | 1999-08-31 | |
| EP99202826 | 1999-08-31 | ||
| US60/240,953 | 1999-08-31 | ||
| EP99202826.6 | 1999-08-31 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002107987/15A Division RU2449796C9 (en) | 1999-08-31 | 2000-08-31 | Pharmaceutical combination of ethynylestradiol and drospirenone for using as contraceptive |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010114825/15A Division RU2482853C2 (en) | 1999-08-31 | 2010-04-14 | Pharmaceutical composition, method for preparing it and multiphase pharmaceutical preparation for ovulation inhibition in mammal |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005131868A RU2005131868A (en) | 2007-04-20 |
| RU2396082C2 true RU2396082C2 (en) | 2010-08-10 |
Family
ID=26153358
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002107987/15A RU2449796C9 (en) | 1999-08-31 | 2000-08-31 | Pharmaceutical combination of ethynylestradiol and drospirenone for using as contraceptive |
| RU2002107987/15K RU2269342C2 (en) | 1999-08-31 | 2000-08-31 | Pharmaceutical combination of ethynylestradiol and drospirenone for using as contraceptive |
| RU2005131868/15A RU2396082C2 (en) | 1999-08-31 | 2005-10-14 | Multiphase pharmaceutical preparation for ovulation inhibition in mammal |
| RU2010114825/15A RU2482853C2 (en) | 1999-08-31 | 2010-04-14 | Pharmaceutical composition, method for preparing it and multiphase pharmaceutical preparation for ovulation inhibition in mammal |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002107987/15A RU2449796C9 (en) | 1999-08-31 | 2000-08-31 | Pharmaceutical combination of ethynylestradiol and drospirenone for using as contraceptive |
| RU2002107987/15K RU2269342C2 (en) | 1999-08-31 | 2000-08-31 | Pharmaceutical combination of ethynylestradiol and drospirenone for using as contraceptive |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010114825/15A RU2482853C2 (en) | 1999-08-31 | 2010-04-14 | Pharmaceutical composition, method for preparing it and multiphase pharmaceutical preparation for ovulation inhibition in mammal |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1223350C (en) |
| BG (2) | BG65204B1 (en) |
| CA (1) | CA2382426C (en) |
| EE (1) | EE05317B1 (en) |
| HR (1) | HRP20020258B1 (en) |
| IL (2) | IL197396A (en) |
| MX (1) | MXPA02002043A (en) |
| NO (3) | NO327588B3 (en) |
| RU (4) | RU2449796C9 (en) |
| SK (1) | SK287634B6 (en) |
| UA (1) | UA81387C2 (en) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1625849A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-15 | Liconsa, Liberacion Controlada de Sustancias Activas, S.A. | Pharmaceutical composition comprising drospirenone and ethynylestradiol |
| CN101489563A (en) * | 2006-07-06 | 2009-07-22 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | Pharmaceutical preparations for contraception and for preventing the risk of congenital malformations |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| HUE055562T2 (en) | 2011-11-23 | 2021-11-29 | Therapeuticsmd Inc | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| RU2618471C2 (en) * | 2012-12-03 | 2017-05-03 | Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" | Oral pharmaceutical composition of diuretics and ace inhibitor in micronized form, drug and its application |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| EP3145489A1 (en) | 2014-05-22 | 2017-03-29 | TherapeuticsMD, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| CN108606963B (en) * | 2017-12-27 | 2021-05-18 | 上海长海医院 | Compound contraceptive patch containing drospirenone and estrogen, preparation method and application |
| CN111529482A (en) * | 2020-05-20 | 2020-08-14 | 祝培 | Testosterone undecanoate sustained-release implant and application thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2652761C2 (en) * | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-methylene-spirolactones, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them |
| DE4344462C2 (en) * | 1993-12-22 | 1996-02-01 | Schering Ag | Composition for contraception |
| DE4411585A1 (en) * | 1994-03-30 | 1995-10-05 | Schering Ag | Combined pharmaceutical preparation for hormonal contraception |
| ATE271386T1 (en) * | 1996-07-26 | 2004-08-15 | Wyeth Corp | ORAL SINGLE STAGE CONTRACEPTION METHOD AND COMBINATION PRODUCT CONTAINING PROGESTEN AND ESTROGEN |
-
2000
- 2000-08-31 CN CNB008150540A patent/CN1223350C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 CA CA002382426A patent/CA2382426C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 MX MXPA02002043A patent/MXPA02002043A/en active IP Right Grant
- 2000-08-31 UA UA2002032519A patent/UA81387C2/en unknown
- 2000-08-31 RU RU2002107987/15A patent/RU2449796C9/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 EE EEP200900049A patent/EE05317B1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 SK SK257-2002A patent/SK287634B6/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 RU RU2002107987/15K patent/RU2269342C2/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-20 BG BG106533A patent/BG65204B1/en unknown
- 2002-03-20 BG BG109749A patent/BG109749A/en unknown
- 2002-03-27 HR HR20020258A patent/HRP20020258B1/en not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-14 RU RU2005131868/15A patent/RU2396082C2/en active
-
2008
- 2008-09-08 NO NO20083854A patent/NO327588B3/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-04 IL IL197396A patent/IL197396A/en active IP Right Grant
- 2009-05-07 NO NO20091809A patent/NO20091809L/en not_active Application Discontinuation
- 2009-08-19 IL IL200482A patent/IL200482A0/en unknown
-
2010
- 2010-02-26 NO NO2010004C patent/NO2010004I1/en unknown
- 2010-04-14 RU RU2010114825/15A patent/RU2482853C2/en active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA02002043A (en) | 2003-08-20 |
| IL200482A0 (en) | 2011-07-31 |
| BG109749A (en) | 2008-06-30 |
| CA2382426C (en) | 2006-02-28 |
| IL197396A (en) | 2010-04-29 |
| RU2010114825A (en) | 2011-10-20 |
| CN1223350C (en) | 2005-10-19 |
| HRP20020258B1 (en) | 2007-05-31 |
| UA81387C2 (en) | 2008-01-10 |
| EE200900049A (en) | 2009-10-15 |
| RU2005131868A (en) | 2007-04-20 |
| CA2382426A1 (en) | 2001-03-08 |
| RU2269342C9 (en) | 2007-10-27 |
| RU2449796C2 (en) | 2006-02-10 |
| RU2269342C2 (en) | 2006-02-10 |
| BG106533A (en) | 2002-10-31 |
| NO327588B3 (en) | 2011-05-16 |
| NO20091809L (en) | 2002-04-26 |
| HRP20020258A2 (en) | 2005-02-28 |
| RU2482853C2 (en) | 2013-05-27 |
| RU2449796C9 (en) | 2007-10-27 |
| NO327588B1 (en) | 2009-08-31 |
| NO2010004I1 (en) | 2010-03-22 |
| NO20083854L (en) | 2002-04-26 |
| CN1407895A (en) | 2003-04-02 |
| BG65204B1 (en) | 2007-07-31 |
| EE05317B1 (en) | 2010-08-16 |
| SK287634B6 (en) | 2011-04-05 |
| SK2572002A3 (en) | 2002-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4354667B2 (en) | Medicinal combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive | |
| US6787531B1 (en) | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive | |
| RU2482853C2 (en) | Pharmaceutical composition, method for preparing it and multiphase pharmaceutical preparation for ovulation inhibition in mammal | |
| EP1611892B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising drospirenone | |
| AU2014227490A1 (en) | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive | |
| EP2305267A2 (en) | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive | |
| ZA200404083B (en) | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol anddrospirenone for use as a contraceptive. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |