JPH03505740A

JPH03505740A - ３―デゾキシ―４―エン―ステロイドの製造方法

Info

Publication number: JPH03505740A
Application number: JP2504118A
Authority: JP
Inventors: ヴインターフエルト，エツケハルト; テイルシユタム，ウルフ; ホフマイスター，ヘルムート; ラウレント，ヘンリー
Original assignee: シエーリング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1989-03-21
Filing date: 1990-03-08
Publication date: 1991-12-12
Also published as: DD292916A5; US5140106A; ATE119542T1; DE59008652D1; EP0440752B1; ES2069735T3; DE3909770A1; EP0440752A1; WO1990011290A1; DK0440752T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】３−デシキシ−４−エン−ステロイドの製造方法本発明は、一般式Ｉ：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ４は低級アルキル基、フェニル基または、遊離したまたはエステル化したまたはエーテル化したヒドロキシ基を表わし、Ｒ５は水素原子、ビニル基または基−ｃ＝ｃＲ６を表わしくその際Ｒ６は水素原子、最高で４個の炭素原子を有するアルキル基またはハロゲン原子を表わす）、Ｘはメチレン基、フルオロメチレン基、エチリデン基またはビニリデン基を表わし、ＹおよびＵはメチレン基またはエチリデン基を表わしＺはメチレン基、エチリデン基、ビニリデン基、クロロメチレン基またはヒドロキシメチレン基を表わし、および二＝で表わされる結合は３個の単結合または１個の二重結合および２個の単結合または共役二重結合を表わす］で示される３−デシキシ−４−エン−ステロイドの製造方法において、一般式■：［式中、ニニニ＝シ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｘ１Ｙ％ＺおよびＵは前記したものを表わし、２２番およびＲ’５はＲ４およびＲ５と同様かまたはオキソ基を表わす］で示される３−オキソ−４−エン−ステロイドを、トリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸、場合によりさらにもう１つのカルボン酸および水素化ホウ素ナトリウムからの反応混合物で還元することを特徴とする３−デシキシ−４−エン− ステロイドの製造方法に関する一般式Ｉの３−デシキシ−４−エン−ステロイドは薬学的に有効な公知の物質または薬学的に有効の化合物を製造するための価値ある中間生成物である（西ドイツ国特許第２３６１１２０号、欧州特許第１７０９６号および同第３４１１４号明細書）。

たとえば、一般式■ａ：Ｒ′３は水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ“４はヒドロキシ基または４個までの炭素原子を有するアルカノイルオキシ基を表わし、Ｒ’５は水素原子、ビニル基、エチニル基、クロロエチニル基またはｌ−プロピニル基を表わし、Ｘはメチレン基またはビニリデン基を表わし、二重は１つの単結合または１つの二重結合を表わす］で示される３−デシキシ−４−エン−ステロイドは著しいゲスターゲン作用により優れている。この種のゲスターゲン作用ステロイドの例は、リネストレノール（１７α−エチニル−４−ニストレン−１７β−オール）およびデシゲストレル（１７σ−エチニル−１８−メチル−１１ −メチレン−４−ニストレン−１７β−オール）である。

公知の先行技術により、一般式Ｉの３−デシキシ−４−エン−ステロイドは、３ −オキシ−４−エン−ステロイドから、たとえばエタンジチオールを用いてチオケタールに変え、液体アンモニア中でナトリウムまたはリチウムを用いてチオケタール基を分割することにより製造される。この方法は高いエネルギーコストを費すために著しく費用がかかり、さらに著しい臭いのために著しく環境を害するという欠点がある。

これに対して本発明による方法は、容易に実施でき、あまり環境を害することがないｌ工程反応であり、その際公知の２工程方法の場合と同様に理論値の約６０〜８５％の収率が達成される。

本発明による方法は、最初に水素化ホウ素ナトリウムを−１０”Ｃ〜＋２０℃の温度でトリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸、場合によりその他のカルボン酸中で反応させるように実施される。この場合水素の発生の結果、著しく発泡するＩ；め、反応を開始する前にトリハロゲン酢酸、有利になおアセトニトリルを添加し、それにより発泡は十分に抑えられる。トリフルオロ酢酸を使用する場合にこれは必要であるが、トリクロロ酢酸を使用する場合には、トリハロゲン酢酸にさらに他のカルボン酸を添加することは必要ではない。

このようなカルボン酸はモノカルボン酸、ジカルボン酸、酪酸、ピバリン酸、コハク酸、クエン酸または特に著しく廉価な酢酸である。後述する実施例において、水酸化ナトリウムとトリハロゲン酢酸と反応させるために、常に反応剤／溶剤混合物の過剰量を使用し、その結果透明な溶液が形成される。工業的に実施するためにそれぞれ必要な最低量の反応剤／溶剤混合物および最適なその組成は、個々の場合で当業者が周知の予備実験により測定しなければならない。

こうして製造した水素化ホウ素ナトリウム／トリハロゲン酢酸反応混合物（場合によりさらに他のカルボン酸を含有する）中に、不活性溶剤中に溶かしｔ；反応すべきステロイドを投入することができる。しかし、この反応混合物をステロイド溶液中に投入するほうがしばしばより純粋な生成物を得る。反応温度は約−３０℃〜＋３０℃である。一方の成分を他方に添加する最適速度は、当業者に周知の予備実験で測定しなければならない。長すぎる添加速度は反応の進行それ自体にとって、たいていは有利でない。反応時間は原則として５分〜１２０分までである。

反応すべきステロイドをどの不活性溶剤に溶かすかはあまり重要ではない。適当な不活性溶剤はたとえばエーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは１．２−ジメトキシエタン、塩素化炭化水素、！；とえばメチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素または液体芳香族炭化水素、ベンゼン、トルエンまたはキシレンである。

すでに前記したように、一般式■の反応すべき３−オキソ−４−エン−ステロイドは、単独のまたは共役の二重結合を１５位、１４位および／または１６位に有し、その際置換基Ｒ５のビニル基またはビニリデン基Ｘ８よび／またはＺを有するおよび／または置換基Ｒ５中に三重結合を有し、これらの原子団は反応の際に攻撃されない。エーテル化しｔ：ヒドロキシ基Ｒ４（有利に１〜４個の炭素原子を有するアルキルエーテル、ｔ；とえばメチルエーテル、エチルエーテルまたはｔ−ブチルエーテル）を有する３−オキソ−４−エン−ステロイドは分割されないが、エステル化したヒドロキシ基Ｒ４（有利に１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルエステル、たとえばアセテート、プロピオネート、ビバレートまｔ二はベンゾイルエステルる３−オキソ−４−エン−ステロイドの場合、部分的にエステル交換するまたは還元して分割することができる。ハロゲン原子（有利にフッ素原子まＩ；は塩素原子を有する３−オキソ−４−エン−ステロイドの場合、反応の間にハロゲン分割は行なわれない。１７位にオキソ基を有する３−オキソ −４−エン−ステロイドを還元して相応する１７β−ヒドロキシ−ステロイドにし、これは次の実施例に記載したように問題なく再度１７−オキソ−ステロイドに酸化することができる次に本発明を実施例により詳説する。

例　　ｌトリフルオロ酢酸２　ｍＱ，酢酸２ｍＱおよびアセトニトリル２ｍＱに、氷／水で冷却しなから水不含の水素化ホウ素ナトリウム２２０ｍｇを少しずつ添加した。引き続き乾燥メチレンクロリド５’ｍ（＋中の１７β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３−オン　２８８ｍｇを滴加し、室温で撹拌し、３０分後に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を注意深く添加した。メチレンクロリドで抽出し、水で中性に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。残分をメチレンクロリド／メタノール（９９＋１）を用いるシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけると、融点ｌ゛４６〜１４９℃の４−アンドロステン−１７β−オール　２４０ｍｇが得られｌ；。

例　　２トリクロロ酢酸５ｍｉ２およびアセトニトリル５ｍ４に、氷／水で冷却しながら、水不含の水素化ホウ素ナトリウム　３７０ｍｇを少しずつ添加した。引き続き、メチレンクロリ）’９ｍ（ｌ中の１７β−ヒドロキシ−４−アンドロステン− ３−オン　５００ｍｇを滴加した。室温で撹拌し、３０分後に例１に記載したと同様に後処理した。融点１４４−１４７℃の４−アンドロステン−１７β−オール　４００ｍｇが得られた。

例　　３水不含の水素化ホウ素ナトリウム　５７０ｍｇを、氷／水で冷却しながら、内部温度が＋１０°Ｃを上廻らないようにトリフルオロ酢酸５．５ｍ（１，酢酸５．５ｍＱおよびアセトニトリルｌｏ＋ｉ（ｌに添加した。水素の発生が終了した後に、この溶液を室温で、メチレンクロリド５ｍ（Ａ中の１７β−ヒドロキシ−４ −ニストレン−３−オン　２７４■に滴加し、３０分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を注意深く添加した。引き続きメチレンクロリドで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗製生成物を、メチレンクロリド／メタノール（９９＋１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製により、融点９６〜９９℃の４−ニストレン−１７β−オｉル　２１０１１９が得られた例　　４水不含の水素化ホウ素ナトリウム　８００１１ｇを、氷／水で冷却しながら、内部温度が＋１０℃を上廻らないように、トリクロロ酢酸７＋＋ＩＱ、ピバリン酸７ｍＱおよびアセトニトリルｌＱｍ（＋に添加した。水素化ホウ素ナトリウム溶液を、室温で、メチレンクロリド８＋ｚ（１中の１７β−ヒドロキシ−４−ニストレン−３−オン３８５■に滴加した。２０分後に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を注意深く添加し、例３に記載したと同様に後処理した。メチレンクロリド／メタノールを用いて、ンリカゲルで、粗製生成物をクロマトグラフィーにかけた後に、融点９５〜９８℃の４−ニストレン−１７β−オール　２９０ＩＲｇが得られｊ二。

例　　５例３と同様に、１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−４−ニストレン−３−オン　３００ｍｇを水素化ホウ素ナトリウムから製造した反応混合物と反応させた。

粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エステルを用いシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後に、融点１１６〜１１７℃の１８−メチル−４−ニストレン− １７β−オール　２３０ｍｇが得られた。

例　　６例３と同様に、１７ａ−エチニル−１７β−ヒドロキシ−４−ニストレン−３− オン　５００ｍｇを、水不含の水素化ホウ素ナトリウムから製造した反応混合物と反応させた。この粗製生成物をアセトン中の活性炭で処理した後に、アセトンから再結晶させた。融点１６０〜１６２°Ｃの１７σ−エチニル−４−ニストレン−１７β−オール　３２０次ｇが得られた。

例　　７例３と同様に、１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−４−ニストレン−３−オン３５０１１ｇを、水不含の水素化ホウ素ナトリウムから製造しｔ；反応混合物と反応させた。ヘキサン／酢酸エステルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた後に、融点５４℃の１７α−エチニル−１８−メチル−４−ニストレン−１７β−オール　２４０１１９　カ％うれた。

例　　８例３と同様に、１７σ−エチニル−１８−メチル−１７β−ヒドロキシ−４，１５−エストラジェン−３−オン　２８０ｍｇを、水素化ホウ素ナトリウムから製造した反応混合物と反応させた。この粗製生成物をヘキサン／酢酸エステルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、融点８２℃の１７ａ−エチニル−１８−メチル−４，１５−エストラジェン−１７β−オール　１９０＋ＩＩｇが得られた。

例　　９例３と同様に、１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−１１− メチレン−４−ニストレン−３−オン　８３０１１１９を、水不含の水素化ホウ素ナトリウムから製造した反応混合物と反応させた。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エステルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンから再結晶させた後に、融点１１０℃の１７σ−エチニル−１８−メチル−１１−メチレン−４−ニストレン−１７β−オール　５６０１１ｇが得られた。

例　　１０例３と同様に、１７−フェニル−４，１４，１６−アンドロスタトリエン−３− オン　６８０ｍｇを、水不含の水素化ホウ素ナトリウムから製造した反応混合物と反応させｔ；。ヘキサン／酢酸エステルを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた後に、融点９７℃のエアー７二二ルー４．１４．１６−アンドロスドラトリエン　５５（１＋ｇが得られた。

例　　１１例３と同様に、１８−メチル−１７−フェニル−４，１４，１６−エスドラトリエンー３−オン（融点１９１’０１１７−フェニル−４，１４，１６−エスドラトリエンー３−オン（文献：　Ｅ、　Ｗｉｎｔｅｒｆｅｌｄｔ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ、　２７　＋　５８３３　（１９８６）　））９３０ｍｇを、水不含の水素化ホウ素ナトリウムから製造した反応混合物と反応させた。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エステルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた後に、融点９３．５℃の１８−メチル−１７−フェニル−４，１４，１６−エストラトリエン　７３０聰ｔが得られた。

例　　１２例３と同様に、１７１ｔ−クロロエチニル−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル −１１−メチレン−４−ニストレン−３−オン　３６０ｍ＋９を、水不含の水素化ホウ素ナトリウムから製造した反応混合物と反応させた。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エステルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた後に、融点１６５℃の１７．ｒ−クロロエチニル−１８−メチル−１ｌ−メチレン−４− ニストレン−１７β−オール２３０１１９が得られた。

例　　１３例３と同様に、１８−メチル−１１−メチレン−４−ニストレン−３，１７−ジオン　６８０１１９を、水不含の水素化ホウ素ナトリウムから製造した反応混合物と反応させた。こうして得られた粗製生成物（６００ｍ＋９　）をアセトンｌｏ＋Ｑ中で８Ｎミ酸化クロム／硫酸−溶液（ジジーンズ試薬）０．８＋Ｑと反応させた。この反応混合物を氷／水中に注いだ。沈殿した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥した。ヘキサン／酢酸エステルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジエチルエーテルから再結晶させた後に、融点９８℃の１８− メチル−１１−メチレン−４−ニストレン−１７−オン　３４０１１９が得られた。

国際調査報告国際調査報告ＴＮ＋″°”゛“°゛１°゛゛′”°゛°”°”−１“パ′。゛１哨゛°′″轡 °パ０°°“”１”−晰°−“′δ７ン♂ζン醪“０”−Ｔｍｍｅｍｂｅｒ＠ｒｅＭｌｃａｅ＋ｕｅｅｇ＋Ｒ１ｈ＠（ｖｆｆｉ紳＃＃すｆｅｅｌＯｌｌｌｔｅ［ＤＰｌ＋１−＋＋ｓτ−εｕｒａ＃ｓｅ　Ｐａ＋Ｎ＋　５ｌｉｃｅ　ＩＩ　ｌ＃　ａｓ　豐ｍＶ　１１８６１＠　１６１　自６會ｕ＋’＋＋ｃｗ・ａｎ　Ｍｉｅ ■@ａｎ　１Ｒｅｌｌｌｌｙ　ｇ：ｖｍ　１ｗ　＋ｈｓ　＃１ｊＩｌ　ｅｌ　１ｅＬｏｒ＋ｗａｌｌｅａ。

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ４は低級アルキル基、フェニル基または、遊離したまたはエステル化したまたはエーテル化したヒドロキシ基を表わし、Ｒ５は水素原子、ビニル基または基−Ｃ≡ＣＲ６を表わし（その際Ｒ６は水素原子、最高で４個の炭素原子を有するアルキル基またはハロゲン原子を表わす）、Ｘはメチレン基、アルオロメチレン基、エチリデン基またはビニリデン基を表わし、ＹおよびＵはメチレン基またはエチリデン基を表わし、Ｚはメチレン基、エチリデン基、ビニリデン基、クロロメチレン基またはヒドロキシメチレン基を表わし、および ■で表わされる結合は３個の単結合または１個の二重結合および２個の単結合または共役二重結合を表わす］で示される３−デゾキシ−４−エン−ステロイドの製造方法において、一般式ＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、■、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＵは前記したものを表わし、Ｒ ′４およびＲ′５はＲ４およびＲ５と同様かまたはオキソ基を表わす］で示される３−オキソ−４−エン−ステロイドを、トリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸、場合によりさらにもう１つのカルボン酸および水素化ホウ素ナトリウムからの反応混合物で還元することを特徴とする３−デゾキシ−４−エン−ステロイドの製造方法。