DE1214223B - Verfahren zur Herstellung von Hydroxy-hydroxymethyl-steroiden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C07c

Deutschem.: 12 ο-25/02

Nummer: 1214 223

Aktenzeichen: R 36624IV b/12 ο

Anmeldetag: 22. November 1963

Auslegetag: 14. April 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxy-hydroxymethyl-steroiden.

Es ist bereits bekannt, Schwefelylide mit solchen organischen Verbindungen umzusetzen, die Carbonylfunktionen, z. B. Keto- oder Aldehydfunktionen, tragen, welche durch die Nähe eines aromatischen Rings aktiviert sind.

Derartige Reaktionen schienen jedoch mit Steroidketonen nicht durchführbar zu sein. Erst kürzlich haben amerikanische Wissenschaftler mitgeteilt, daß ίο Versuche fehlgeschlagen sind, ein Schwefelylid mit J⁴-Cholestenon zur Reaktion zu bringen, was sie den angewendeten Arbeitsbedingungen zuschrieben (s. E. J. Corey und M. Chay k ο vs ky, J. Am. Chem. Soc, 84, 1962, S. 867).

Nunmehr wurde gefunden, und hierauf beruht das erfindungsgemäße Verfahren, daß es möglich ist, ein Schwefelylid mit einem Steroidketon zur Umsetzung zu bringen, sogar ohne irgendeine Aktivierung oder benachbarte Doppelbindung. Die Reaktion führt zu einem Epoxyd, d. h. zu Spiro-Oxiranderivaten von Steroiden, aus denen durch Hydrolyse die entsprechenden Hydroxy-hydroxymethylderivate nach folgendem Teilformelschema erhalten werden können:

St ;C = O -+■ St "C:

,0

¹CH₂

st^c:

,OH

XH₉OH

Hierin bedeutet St einen Steroidmolekülrest.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß man ein Steroid, das, insbesondere in 3-, 17- oder 20-Stellung, eine oder mehrere Ketofunktionen aufweist, die nicht mit einer Doppelbindung konjugiert sind, mit Dimethylsulfoxoniummethylid umsetzt und das erhaltene Oxiranderivat in alkalischem Medium hydrolysiert, und daß man das bei Verwendung der Ausgangsverbindung 3-Methoxy-17-oxo-zl²'⁵(¹⁰)-östradien erhaltene 3-Methoxy-17/3-hydroxy -17« - hydroxymethyl -λ ²>^B(¹⁰> - östradien durch aufeinanderfolgende Behandlung mit Essigsäure und mit Natronlauge in an sich bekannter Weise in 17«-Hydroxymethyl-19-nortestosteron überführt.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung wird die Reaktion des Steroidketons mit dem Dimethylsulfoxoniummethylid bei Zimmertemperatur und im gleichen Medium, in dem letztere Verbindung hergestellt worden ist, ausgeführt.

Ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß die erhaltenen neuen Derivate als Zwischenprodukte dienen können, insbesondere zur Verfahren zur Herstellung von
Hydroxy-hydroxymethyl-steroiden

Anmelder:
Roussel-Uclaf, Paris

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Dr. Georges Muller, Nogent-sur-Marne, Seine;

Andre Poittevin, Les Lilas, Seine (Frankreich)

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 22. November 1962 (916 300)

Herstellung von Formylsteroiden, in die sie sich durch Dehydratisierung mit Hilfe saurer Mittel, wie Oxalsäure oder Phosphoroxychlorid, nach dem in dem deutschen Patent 1149 714 beschriebenen Verfahren überführen lassen.

Unter den erfindungsgemäß erhaltenen Hydroxyhydroxymethylsteroiden sind folgende Verbindungen von besonderem Interesse:

3f,17/?-Dihydroxy-3^hydroxymethyl-

5^-androstan;
S-Oxo-n/^hydroxy-^a-hydroxymethyl-

Zl⁴-östren (= 17a-Hydroxymethyl-19-nor-

testeron);
3a,20£-Dihydroxy-20f-hydroxyniethyl-5/?-pregnan.

Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung. Für die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt. Das Reaktionsschema gibt die Formeln der im experimentellen Teil beschriebenen Produkte wieder.

Beispiel 1

Herstellung von 3f,17^-Dihydroxy-3|^:-hydroxymethyl-5/3-androstan (III A)

Stufe A: 17/3-Acetoxy-Sß-androstan-3(1')-spiro-2'-oxiran (II A)

Man suspendiert 16,5 g Trimethylsulfoxoniumjodid in 165 ml Dimethylformamid und gibt unter Rühren

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3,2 g einer 5O°/_Oigen Suspension von Natriumhydrid in Der rohe Rückstand ergibt nach mehreren faktio-

Öl zu. Dann läßt man 15 Minuten bei Zimmertempe- nierten Kristallisationen aus Methanol und Isopropyl-

ratur stehen und erhält so eine hellgelbe Lösung, in die äther 7,88 g 3-Methoxy-zl ^aiW>-östradien-17/S(r)-spiro-

man unter Rühren 5 gS-Keto-lVß-acetoxy-S/S-androstan 2'-oxiran (II B) vom F. 128 bis 13O⁰C, [«] 1° = +113°

einbringt. Das Steroid geht sofort in Lösung, worauf 5 (c = 0,5 % in Dioxan), in 25%iger Ausbeute, das aus

sich nadeiförmige Kristalle bilden. Isopropyläther kristallisiert.

Nun wird weitere 10 Minuten gerührt, anschließend Das Produkt fällt in Form von Kristallen an, die in

werden 200 ml Wasser und Eis zugegeben, man nutscht Alkohol wenig löslich, in Äther löslich und in Aceton,

ab, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität, nimmt in Benzol und Chloroform sehr löslich sind.

Methylenchlorid auf, trocknet über Magnesiumsulfat, io

dampft zur Trockne ein und kristallisiert aus Essig- Analyse: C₂₀H₂₈O₂ = 300,42.

ester. Man erhält so 3,2 g 17jß-Acetoxy-5^-androstan- Berechnet ... C 79,95, H 9,4 %;

3(l')-spiro-2'-oxiran vom F. 175°C, [oc]%° = +23 ±3° gefunden ... C 80,1, H 9,5%.
(c = 0,5 % in Chloroform), in 60%iger Ausbeute.

Das Produkt fällt in Form feiner farbloser Nadeln 15 Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch

an, die in Alkohol und Chloroform löslich und in Äther nicht beschrieben.

wenig löslich sind. Die Mutterlaugen werden zur Trockne eingedampft

Analvse- CHO= 34649 ^unc^ ^nacnemander aus Methanol und aus Isopropyl-

y · 22 34 s ' ' äther umkristallisiert, wobei man in 20°/₀iger Ausbeute

Berechnet ... C76,26, H9,85 /„; _ao 3-Methoxy-4²-⁵(i°>-östradien-17a(l>spiro-2'-oxiran

gefunden ... C 76,1, H 9,9 /₀. _{VQm R 1ιο}·ς _M » _{= +111}° _{(c = O)5}o_{/o in D}i_oxan)

Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch erhält.

nicht beschrieben. Berechnet ... C 79,95, H 9,4%;

gefunden ... C 80,1, H 9,6%.
Stufe B: S^n/S-Dihydroxy-SI-hydroxymethyl- ^a5

5/?-androstan (III A) Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch

nicht beschrieben.

1 g des nach Stufe A erhaltenen 17/?-Acetoxy-

5jö-androstan-3(l')-spiro-2'-oxirans werden in 10 ml B) 3-Oxo-17^-hydroxy-17a-hydroxymethyl-

Methanol, 1 ml Wasser und 1 ml Natronlauge 45 Mi- 30 zl⁴-östren (III) B"

nuten zum Rückfluß erhitzt. Dann kühlt man ab, gießt

in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Man bringt 3 g 3-Methoxy-/d²'⁶(¹⁰>-östradien-

Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Nun wird 17-/5(1 ')spiro-2'-oxiran in folgende Lösung ein:
zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol 30 ml

Methanol umkristallisiert. Man erhält so 870 mg (85 % 35 Wasser 6 ml

Ausbeute) 3£,17/? - Dihydroxy - 3| - hydroxymethyl- Natronlauge 3 ml

5^-androstan vom F. 115⁰C, [«] 1° = +16 ±3° ^romauge

(c = 0,5% in Chloroform). Man hält während 5 Stunden am Rückfluß, kühlt,

Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen an, gießt in 150 ml Wasser, extrahiert mit 70 ml Methylendie in Chloroform löslich und in Alkoholen wenig 40 chlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumlöslich sind. sulfat und bringt im Vakuum zur Trockne. Der rohe . , _Γ τι _n _ ^_{00 A1} Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Man erhält Analyse C₂₀H₃₄Ug- J22,4/ _go ^_{73 g % Ausbeute)} s-Methoxy-^-hydroxy, Berechnet... C74,49, H 10,63%; ■ _17a.hydroxymethyl-Δ^⁵*¹")-östradien (III B) vom gefunden ... C 74,4, H 10,7 %. _{45 R 21Q9 Q [oc]} „ ₌ ^_{940 (c = 0j5} o/_{Q in} Dioxan).
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch Das Produkt fällt in Form von Kristallen an, die in nicht beschrieben. Äther wenig löslich und in Chloroform und Alkohol

löslich sind,

^{B e i s p i e l 2} 50 Analyse: C_2PH₃₀O₃ = 318,44.
HersteUung von S-Oxo-njö-hydroxy-Ua-hydroxy- Berechnet .,. C 75,4, H 9,5 %;

methyl-J⁴-östren(=17i)i-Hydroxymethyl-19-nor- gefunden .,, C75,5, H9,5%.

testosteron) (III B")

λ\ ο ι* .α. λ* snrn ·· * ■ j· -πο/1/ν · Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch

A) S-Methoxy-J^doi.pstradien-^^aO-spiro- _{55 nicht beschrieben} ^B

2 -oxiran (Ii B) ^ 3„Methoxy-17/3_;hydroxy47«-hydroxymethyl-

Man bringt HOg Trimethylsulfoxoniumjodid in 4 ^2>5(10)-östradien werden in 12 räl 70%iger Essigsäure

900 ml Dimethylformamid ein und gibt 23 g einer bis zur Auflösung gerührt und dann 4 Stunden bei

50%igen Suspension von Natriumhydrid in Öl zu. Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird mit

Diese Reaktionsmischung wird 1 Stunde gerührt, 60 Methylenchlorid verdünnt* mit Wasser gewaschen,

dann werden 30 g 3-Methoxy-17-oxo-Zl²'⁶(¹⁰)-östradien über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum zur

zugegeben, Anschließend wird 6 Stunden bei Zimmer- Trockne eingedampft und der rohe Rückstand aus

temperatur gerührt und dann 16 Stunden stehenge- Äther umkristallisiert. Man erhält so 0,718 g (62%

lassen. Ausbeute) 3-OxoΊ7β-hydroxy-17«-hydroxymethyl-

Nun gibt man 900 ml Salzwasser zu, nutscht ab, 65 zl⁵(¹⁰>-östren (III B') vom F, 124⁰C.

wäscht mit Wasser und löst das erhaltene Produkt in _ Das Produkt fällt in Form von Kristallen an, die in

400 ml Äther. Man dekantiert, trocknet über Magne- Äther wenig löslich, in Alkohol löslich und in Chloro-

siumsulfat und bringt im Vakuum zur Trockne. form sehr löslich sind.

Claims (1)

1. 5 6

   Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch Das Produkt fällt in Form farbloser Kristalle an,

   nicht beschrieben. die in Äther wenig löslich und in Alkohol und Chloro-

   Unter einer Stickstoffatmosphäre hält man die form löslich sind,

   folgende Mischung 1 Stunde am Rückfluß: _Analyse. C₂₂H₃₆Q₂ = 332,51.

   a-Oxo-n^-hydroxy-lVa-hydroxymethyl- ⁵ Berechnet... C79,46, H 10,92%;

   .. ^⁵⁽¹⁰⁾-östren I₅Ig gefunden ... C 79,4, H 10,9%.

   Äthanol 11ml „,,.,., , ,., . , _T.

   \y_asser 2 2 ml Verbindung wurde bisher m der Literatur noch

   Natronlauge';:;;:;;;;;:;;;:;;::.':::; umi md* beschrieben.

   Man extrahiert mit 60 ml Methylenchlorid, wäscht Stufe B: 3a,20£-Dihydroxy-20f-hydroxymethyl-

   mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und bringt 5/?-pregnan (III C)
   im Vakuum zur Trockne.

   Man erhält so 0,750 g (67 % Ausbeute) rohes Durch Behandlung von 2'-(3<%-Hydroxy-5/?-androst-3-Oxo-17/3-hydroxy-17«-hydroxymethyl-Zl⁴-östren 15 anyl-17/?)-2'-methyloxiran in wäßrig-äthanolischer Na-(III B"). Nach Umkristallisation aus Äther zeigt das tronlauge am Rückfluß nach der in Stufe B von BeiProdukt folgende Werte: F. = 140°C, [a] I⁰ = +26,5° spiel 2 beschriebenen Verfahrensweise erhält man das (c = 1 % in Chloroform.) 3«,20£ - Dihydroxy - 20| - hydroxymethyl - 5ß - pregnan.

   Es fällt in Form von Kristallen an, die in Äther F. 142,5°C; [oc] ²S = +28 ± 3° (c = 1% in Chloro-

   wenig löslich, in Alkohol löslich und in Chloroform 20 form).

   sehr löslich sind. Diese Verbindung wurde bisher in der Literatur

   Analyse: C₁₉H₂₈O₃ = 304,41. ^{noch nicht} beschrieben.

   Berechnet ... C 74,96, H 9,27%; _ _{+ +} ...

   gefunden ... C 75,1, H 9,4%. ^ Patentansprüche:

   Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch 1. Verfahren zur Herstellung von Hydroxy-

   nicht beschrieben. hydroxymethyl-steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid, das, insbesondere

   B e i s ρ i e 1 3 in 3-, 17- oder 20-Stellung, eine oder mehrere Keto-

   Herstellung von 3«,20|-Dihydroxy-20|-hydroxy- 30 funktionen aufweist, die nicht mit einer Doppel-

   methyl-5/?-pregnan (III C) bindung konjugiert sind, mit Dimethylsulf oxonium-

   o D λ „/ ,-, TT j _cn λ λ -,-,^ methylid umsetzt und das erhaltene Oxiranderivat

   Stufe A: 2 -(^-Hydroxy-S^androstanyl-n/?)- _{in alkalischem} Medium hydrolysiert und daß man

   2 -metnyioxiran (11 C) _{das bd} Verwendung der Ausgangsverbindung

   Man bringt 16,5 g Trimethylsulfoniumjodid in 35 3-Methoxy-17-oxo-Zl²'⁵<¹⁰>-östradien erhaltene

   165 ml Dimethylformamid ein und gibt 3,2 g einer 3 -Methoxy -17/? - hydroxy -17« - hydroxymethyl-

   50%igen Suspension von Natriumhydrid in Öl zu. Die Zl^2>5<¹⁰>-östradien durch aufeinanderfolgende Be-

   Reaktionsmischung wird 20 Minuten gerührt, dann handlung mit Essigsäure und mit Natronlauge in an

   gibt man 5 g 3«-Hydroxy-20-oxo-5/S-pregnan zu und sich bekannter Weise in 17a-Hydroxymethyl-19-nor-

   rührt 24 Stunden bei Zimmertemperatur. Dann gießt 40 testosteron überführt.

   man auf eine Eis-Wasser-Mischung, nutscht ab und 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennwäscht mit Wasser. Das rohe Kristallisat wird in zeichnet, daß man das Ketosteroid mit dem Di-Methylenchlorid aufgenommen, über Magnesium- methylsutfoxoniummethylid bei Zimmertemperatur sulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne ge- und im gleichen Medium umsetzt, in dem letztere bracht. Nach aufeinanderfolgenden Umkristallisationen 45 Verbindung hergestellt worden ist.
   aus Äther, Essigester und Methanol erhält man das 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch 2'-(3a-Hydroxy-5/3-androstanyl-17/?)-2'-methyloxiran gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung vom F. 178°C, [«] 1° = +23 ± 2° (c = 0,5% in das 3 - Oxo -17,3-acetoxy-5/?-androstan oder das Chloroform). 3a-Hydroxy-20-oxo-5/?-pregnan verwendet.

   Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

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