DE1668641A1 - Neue 4-Oxa-Steroide und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

ROUSSElJ-UGLAi¹, Paris, Franto.ⁱeish

Heue 4-Oxa-Steroide und ein Verfahren au ihrer Her-

■^^ ^^T ^^^iTTi IR* ."-^ C^V«IV C^T 1*^ ^^β 4^V«TTO . ^- ■ ™tt T"^- ΛΤ ^~- TE .\ .J ' ^T » ^^" ■" -■" · ^»C ^ J ^r^— -v*IT^ ^»WT Γ' '^ϊ T^3 >* V

otellung«

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4~0xa-sterold©» ein Verfahren zur Herstellung dieser "erbindungen. Die Erfindung betrifft insbesondere die 4-02ca~steroide der allgemeinen Pormel I:

IV

cn

worin hier und im folgenden

-R einen Hie&rigaXkylrest, -R einen H

R^XI einen tfisdrigalkylrest oder ein Wasserstoffafco<s,

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-R einen tfiedrigalkylreet oder ein Waeeer stoff atom» -B den Methylrest oder ein Wasserstoff atroBS₉

-R aen Hethylreet oder ein Wasserstoffatom,

-Y eine der Gruppen - O,'*cg^H~ ,

•(JOCH« ^-GOCH, O-niedrigalkyl,,,,-,, „ -(M

-H ^5l ^-0H₃ ^5> ~~*Ή ^οαβΓ ^-.niedriger.

gesättigter oder ungesättigter substituierter oder unsubstituierter Eohlenwaeserstoff,
-R entweder ein Wasserstoffatom, einen oder einen Nledrigacylrest bedeutet.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere dis steroide der allgemeinen Formel I, in der E einen HledrigaUcylrest alt 1 bis 4 ^ohlenstoffatoaen, H einen 9fie~ drigalkylreet mit 1 oder 2 lohlenetoffatoaen» R¹¹ ein Wasserst offato» oder Methyl, H ein Wasserstoffatom oder Methyl, R^IV ein Wasserstoff atom oder Methyl« R ein Wasseastoffatom oder Methyl bedeutet.

Die neuen Verbindungen der Formel I sind wertvolle %wlsohenprodukte sur Herstellung von Steroidderi-ratan. Sie weisen den Torteil auf, daß sie praktisch keine reaktive Funktion am Ring A aufweisen, vWareaa der Ourai&S&masm Substitutionen oder U!oawandlungen an den Ringen C vmä D₉ die weiter unten nooh besohrleben werden. Die Stabilität dieser Verbindungen in alkalisches Medium 1st gut wait die öffnung ihrea Fyranringes erfolgt in saurem Millaii

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.."■- 3 -■■„■.■

unter Bildung der entsprechenden 4»5"-Seco-3_f5-Hcliketoderivate deren Cyclisierung nach den beschriebenen Verfahren den King A ergibt.

Es βίηϋ "bereits 4-Oxa-steroide bekannt, (siehe beispielsweise fraiizijeisehe Patent schrift 1 366 725),

Diese Verbindungen eignen eich jedoch auf Grund der Inversion der KoHfigmation_TSie em Ring-Xohlenstoffatom in 9-Stellung auftritt, nicht zur Herstellung von Steroidderivaten mit natürlicher Konfiguration. Sie wurden darüber hinaus nach einem Verfahren hergestellt fkatalytische Hydrierung in eaqrem Milieu der 3»5^Ι)1οχο-4»5·Ββοο-^ 9-steroide in Gegenwart eines niederen aliphatischen Alkohols, wobei letffcerer die Natur der 3-Alkoxygruppierung dee gebildeten Pyranderivates beetinunte), das sich vollständig von dem sr.ur Herstellung der Verbindungen δ^ Formel I verwendeten unterschied.

Es wurde nur gefiinden, und hierauf beruht das erfindungesgemäße Vermehren, daß die 4-,5-Seco-3,5-aiketo-Btei?oiä» derivetö mii elrer Doppelbindung in 9»10-Stellung ₉ dl© der Einwirkung &lnec Hiedrigalkylorthoformiates in G&seistf&xrt

j *

eines sauren Agens unterworfen wurden, die Derivate mit der Pyran-StrUkhtr der Pormel I liefern, vobei die Basetsnmg bei milden Bediätiungeii durchgeführt wird uje,& wobei auf rig-

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denstellende Ausbeuten erhalten werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen daher

den »usä tauchen Torteil auf, leicht zugänglich zu sein, wohingegen '

ein 1,5 Dion normalerweise in saurem oder in alkalischem Milieu zur Bildung eines Cyclohezen-Ringea führt, der eine konjugierte Ketoxifunkt ion besitzt.

Das Verfahren zur Herstellung der 4~0xa-steroide der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet» daß man ein 5,5-Dioxo-4,5^<~seeo--&9-'8teroid der allgemeinen Formel II

(II)

mit einem Orthoajneisensäureester eines niederen der allgemeinen Formel III

in Gegenwart eines e»ur«a Agens tuaaet«t taad dlt te Verbindung isoliert.

Das beim erfindungegemäSen Verfahren Terwendete

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—. 5 —■ ■

alkylorthoformiat ist Torsiugsweise Methyl- oder Äthylorthoformiat und man arbeitet in Gegenwart ®ia@r katalytischem MeBge einer sterkait Säure» wie p-3J©luölBülfon-aäure, Methansulfoneäure, Perchlorsäure oderSchsmft>lsäure,»- Sie Wahl.dee Orthoforaaiats bestirnt die'Art der Al&oxgrgruppisrußg dee daraus
Tatee. Daher führt die 7<mföndüx!g d@s miates zum Hethoaypjssjideri-yat, i-iätosnd das Ithylortho formiat die Q&tspr@eh.§nde."ätiio3cylierte Tesebiadixn jtert. Bis Kondensati©& mit d©ia Ortfeetörsiat wird tireis© in einem polarsn- LSsuBgsfflitteX _s 'wi@ üetlsam©!» K nol oder auch Diosan dorohg^fllhrt* v&ß. si© ®rf@igi ia der Räumt eiaperattir'

Wie bereite weiter ©bea. migggeben»"fitelütoä die 4>~Oxa~Bteroide der allgemeinen !Formel I echenprodtakt© e«r Eerstsllung τοή SteroM€©ri^utea dar, was erlaubt© ein allgem®iB©e nicht na&eliegeadss fahrea aur Hers teilung dieser Steroide

Man hai beispielsweise festgestellt» daS dia 4-Oaca-"»teroide der allgemeinen Formel I sich leicht sur Einführung der Doppelbindung in 11 _s 12~St#llung duroh BrosLi®3?uiSg und Bromwasserstoff abspaltung eignen, um so su 4»9»11~$rien~ steroiden su führen, oder auch zur Einführung eines Sub~ etitusnten"in 17tK~Steilung, wenn die Herstellung το» in

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dieser Stellung alkylierten, äthlnylierten, uew. Mohoen-, Dien- oder Triensteroiden erwünscht ist«

Ansehließend werden einige Anwendtsngsbei spiel© dieser Verbindungen bei der Synthese physiologisch aktiver 'Derivate beschrieben? es ist selbstverständlich, daß diese 7qtwendtuag !Heil der vorliegenden Erfindimg ist.

Bine bedeutende Verwendung einer Verbindung der Formel I.-bssteht in der Heratellimg des 3»5*-Dioxo-17p-bensoyloxy-4»5"seco»-östra~9f11~dieii3. TM diese Yerbindung zu erhalten bromiart man ein 3-Methyl-3~alkoxy-4-"Oxa-17p -benaoylojty-5stra-5(10)«9(1-1 )-dien seiaktiv in 11-Stöllung, spaltet ams dem gebildeten 3»5-Dioxo-11-brom-17 β-benzoyloxy-4,5r s8öo-östra-9-en Bronaraseerstoff ab und erhält das gewünechte. 3,5~Eioxo-17 |ϊ ~benaoylosy~4»5-seeo-8stra-9,11~dien.

Mese Verbindung wird anschließend in alkalischem Milieu nach der franzöeisehen Patentschrift 1 380 414 ©yolisiert, um das 3~Oxo-17 0-ben§5oyloxy-Ö8tra-4,9_s11~t3?i©n zu liefern, das eine erhöhte anabolisohe und androgene Hrti~ vität besitEt.

Bei dem verwendeten 3-

oxy»östra-5(10),9(11)-dien handelt es sich vorsugsweis» um das 3-äthO3rylierte Derivat.

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Zur !Durchführung der selektiven Bromierung in 11-Stellu&g des 3-Methyl-3~ätfe0:sy~4"öxa~1 ? ja -benzoyloxy-88 tr&-S (10 5, 9(t1}-diens verwendet man vortellhafterweise Brom und men arbeitet bequemerweise in eines polaren Lösunge-Kittel, wie DimethyXfoMEasiid, in Gegenwart eines basischen Agene» wie einem Alkaliacetat. Di© snsöiilieSende Bromwasserstoffabepaltusg des in 11«-Stellixog bromierten Derivates wird bequesserweise in Gegenwart eines basischen Ag<ms„ wie LithitHncarboiaat "und einem lithiumhalogenid, wie dem Brcmld_s dia^chgeXiüirt. Hau arbeitet in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid.

andere bedeutende Verwendung einer Terfeinöiing der Formel I beeteht in der Herstellusg des S.f-Iiioso-ITci ~ ätMnyl-17|^^h]rdroxy-4_f5--seoo--8Etra-'9--enö* Su diese» ZweoH IgBt man in basischem Milieu ein Ätiiinylleröassagsas auf ein 3~Methyl-3alko3y -^-oxa-1 ?-oxo-östra-5C10)«9(11)-dien einwirken, hydrolysiert dag gebildete - 3-Methyl-3*ellcoxyM-oxa-ITo^-äthinyl-i? (^ -hydrozy-östra-5 (10) ,9(11)-dien in wässrigem sauren Milieu und erhält das 3_e5-Dioxo-17 ck-äthinyl-17 fi-hydros^~4 f S-

Diese Verbindung wird leicht durch Anwendung dee in der frmnaöeischen Patentschrift 1 497 593 beschriebenen Ter~ fahrens, d.h. durch Einwirkung eines basischen Cyclißierungsmittels in wasserfreiea Medium oder durch Ein-

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wirkung eineo sauren Cyelisienragsmittels in Gegenwart ei·=* ner geringen Menge Wasser in 3^xo~17eX~Sthinyl<"17i3 -hy-· aro:s:y~ö8t:ra~4,,9«*»dien umgewandelt,

Aue aesi bo hergestellten 3νΟ:εο«17ck ~äthinyX-17 β «hydroxyöstra-4,9-"dien erhält man nach dem Verfahren der französischen Pat ent 8 ehr .lit 1 380 AVj d&fj 3~0xo-17cAäthinyl-17|S hydroa:y»-öetra-'-5(10)-en_s das ein tteXomntss p.rog®stativ ißt.

Bei dem verwendeten 3^li

5(iO),9(11)~dien handelt es sich vorzugsweise um dae in 3-Stell\ing äthozylierte Derivat»

Zur Äthinylierung des 3-Mβthyl-3*-ätίloxy-4-·oxa-17-oxO"-iJstra'-■ 5(10),9(11)— diens kann man bequeiaerweiae ein Alkallacetylid in aprotischein Medium (beispielm/eisö Toluol öder Benzol) -verwenden. Die anschließende Hydrolyse wird vorteilhafterwsise in wäsarigeia Milieu mit Hilfe einer starken Säure wie Chlorwasserstoff säure und in einem polaren Lösungsmittel oder einör Mischung von polaren Lösungsmitteln durchgeführt.

Sine ebenfalls wichtige Verwendung einer Verbindung der Pormel I betrifft die Herstellung des 3-Qxo~13ß-äthyl-17dv~ äthinyl-17ß>hydroxy-gona-4,9-dieas,Zur Herstellung dieser

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Verbindung läßt nan in basischem Milieu ein ÄthiByllerungsagens a1x£ ein 3-MetlKirl-5-«llcoxy^4-<«a-13(3-4lthyl-17--oxo-· gona~5(iO),9(11)-4ien einwirken, hydrolysiert das gebildete 3-Kethyl~3~allMxy-4~oxa-13 {3- «äthyl-17ct -äthiayl-17 β hydroxy-gona-5(10) _r9 (1 ■ 1) -dien in sauren Milieu m& erhält das 3,5~Dioxo-i 3 β -äthyl-17 «k -ätMnyl«17 ?> -hydro^y-4,5-seco-gona-9~en.

/Diese Terbindung wird leicht durch Anwendung des in der französischen BatentBchrift 1 497 593 beschriebenen Verfahrene , d.h. dtirch Einwirlcung eines basiBöhen Cycli^ ßiorungßndttels in wasserfreiem Milieu oder eines sauren Cyclisiertmgsmittels in Gegenwart einer geringen Menge Wasser in 3-βχο-13 β -Äthyl-IT* -äthinyl-17^ ~ 4,Spien umgewandelt.

Aus dem so hergestellten 3-02o-13p» -äthyl-17c*. 17(^-hydroTy-gona-4,9~dien erhält man leicht durch Anwendung des in der vorerwähatea f rajisösischen Patentschrift 1 380 415 beschriebenen Terfahrens »das 3~Oxo-13ß~äthyl-17cK-äthinyl-17^~hydEO2:y-i;ona*-5(105-en_i das eis sehr aktives progestomimetißches Agens ist.

Das verwendete 3-Methyl-3^slkO3Qr-4-oxa-13p⁽~äthyl~17--oxo-· gona-5(10}_f9(11)-dien ist vorzugsweise da© äthoxyliertö Derivat.

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~ 10 -

BIe Äthinylierung des 3~Methyl-3-ätho3cy-4-oxa~13{5-17"oxo~gona-5(10),9(11)-<iien3 und öi© anectali ©ßende lyse des gebildeten äthinylierten Derivates werden analog zu dem weiter oben beschriebenen enteprechenden 13ßHmeth lierten Derivat durchgeführt.

Eine andere wichtige Verwendung einei- Verbindung der allgemeinen Pormel I betrifft die Heretellxmg des 3~17~Bioxo 13p>~äthyl-^Qna~4f9_t11-triens.

Produkt ist ein wertvolles Ziel«

eohenprodukt bei der Synthese der 4»9»11~Gonatrienderivate und es dient insbesondere zur Herstellung dee 3-Oxo-13 (5 «äthyl-17& -äthinyi-17P -hydroxy-gona-^,9■» 11-trlensp dae ein stark progeetomimetlscheB Agesa ist.(Siehe dia belgische Patentschriit 679 368).

Bis jetst oyclislerte man .um dlöse Terbindimg zu erhalten das 3t5-Bioxo-13{^-äthyl-17p--hydrosy-4,5"-seco-gona-9«-e2a zum 3-0xo-17ß-hydro^r-13ß-äthyl-g©na-4_?9-diani, daran anschließend vorläufiger Schutz des Ketons In 3-$tellmjg_# in Form «ines . Mstals _s man oxydierte dem Ükofeol in 17-Stellung zxm £«tor», und führte tm Schloß des Doppelbindung in 11₃12-Steliung ein«

di© balgisehen Pate&teolü?ift©n 657 260 «ss4

674 178) _v - ' . - ·"■■■■-.■■

■209f10/1tt1 __BAD0R!

- ti -

Hun es wurde gefunden, daß es vorteilhaft «rar als Auegangsverbindung ein 3-Methyl~3-allto:>ty-4~oxa-13 β -äthyllY-oxo-gona-SCiQ^iHj-dien »u verwenden, dee man eelektiv in 11-Stellung mit einem Bromierungsraittel bromiert, durch. Einwirkung eines basischen Agens aus dem gebildeten 3»5,17~3?rioxo-11 -brom-13P ~SLtliyl-4»S-seco-gona-g-en Brom-Waseerstoff ebepaltetj man erhalt das 3,5,17-Trioxo-13ß äthyl-4_?5~seco~gona-9,11~dien_f das man durch Einwirkung eines alkalieohen Agers in wasserfreiem Hilieu oyolioiert und man isoliert das gewünschte 3_f5-Dlozo-13ß äthyl-gona-4,9»11-trien.

Die selektive Broaierung in 11-Stellung des 3-Methyl-3- .

wird durch Einwirkung von B-BromBUccinimid durchgeführt und man arbeitet in einem polaren Lösungsmittel, wie Formamid oder Dimethylformamid.

Die Bromwasserstoff abspaltung aus dem im 11-Stellung bromierten Derivat wird vorteilhafterweise in situ durchgeführt, ohne, das bromlerte Derivat aus dem R_eaktionsmedium zu isolieren. Das zur Durchführung dieser Bromwasserstoffabspaltung verwendete basische Agens 1st vorzugsweise Lithiumcarbonat und man arbeitet vorteilhafterweise in Gegenwart eines tithiumhalogenids, wie dem

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Chlorid oder dem Bromid, und in einem polaren Lösungsmittel, wie Formamid oder Simethylforamid. Für den Fall, daß die Bromwasserstoffabspaltung in situ durchgeführt wird, arbeitet man bequemerweise in dem gleichen Lösungemittel, daß auch bei der Bromierung verwendet wird*

Das zur Durchführung der Cyclisierung des Hinges A äee 3$5117-3frioxo-t3 ß-äthyl~4*5-seco-gona-9,11 -diene verwendete alkalische Agens ist beispielsweise ein Alkalialkpholat oder ein Alkalihydroxyd und man arbeitet in wasserfreiem Milieu« Bei dem sur Zeit bevorzugten Cyclislerungemittel handelt es eich um das Kalium^ welches man in methanoliechem Milieu verwendet, es 1st jedoch selbst» verständlich, daB auch andere alkalische Agentien, wie das Natriumhydroxyd, ein Alkalialkoholat gleichfalle sum Erfolg führen können.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, soweit es die Herstellung der AlkOiypyranderivate,^iLe Anwendung dieser Derivate zur Herstellung physiologisch aktiver Verbindungen betrifft. Durch die folgenden Beispiele soll die Erfindung nicht beschränkt werden.

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Beispiele zur Herstelliuag von Verbindungen der Formel I Baispiel 1ϊ Herstellimg des

5 (10), 9 (11 )-di<8ns* Zu 20 CBT ithanol gibt man tinter Stickstoff-Atmosphäre 20 g des in dor fransösisehen Patentschrift 1 364 556 "beschriebenen 3 9 5-Dio2£o~-17 P> ~benaojlo2y-4 _p 5-3ööo-8"str&«»3-ens, fügt 0,005 g p^Toluolsulfon&äiire hinzu, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, gibt 16 cm Äthylorthofonaiat (^ hinzu, rührt 2 Stunden lang bei Rauistemperatur, bringt den pH-Wert des Reaktionsmediums durch Zugabe von Triäthylamin auf S₉O, gießt die Reaktionsraiachung in Wasser, extrahiert mit Methjlenohlorid, vereint die Chlormethylen-Extraktionen, wäscht die erhaltene organische LSsung mit Wasser, trocknet sie, konzentriert sie unter vermindertem Druck unter Sticketoffatmoephär© sur Srookna und erhält 25,6 g rohes 3-Methyl-3-äthoxy«4»02sä-i7(5-benzoyloxy-Östra-5(1O),9(1i)-die n, das Äthylorthoforniat enthält.

So weit bekannt» wirft die sea !Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

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-H-

Belspiel 2 s Herstellung dee 3-H©tbyl«-3-ffietfeosj-4-o3ca-17~

oxo-östra-5(10),9hi) -aiens.

Su 4 cm Methanol gibt man unter einer Stickstoff atmosphäre 4 g fies in der· fraasSsischsn Patentschrift 1 305 beschriebenen 3_r5i17~2rioxo~4,5~seeo~ö8tra-9-®n8, anschließend 2,85 cm Methylorthofonaiat₅ rührt 15 Minuten "bei einer !omperGtur sswisclien 0 imä *5°0» gibt 0,001*g p~

hinzu, yührt 15 Stuaöen zwiachen 0 und w +5⁰C, bringt die !Oeraperatiir des Mediums auf" 20⁰C, rührt 2 Stunden lang bei dieser i'emperatii^·, bringt den pH-¥ert des Mediums durch Sipgabs tob !Driätnylsmin auf 8,0, gießt in Wasser, extrahiert Hit Methylenchlorid und vollendet die Isolierung wie im vorstehenden Beispiel.

Man erhält auf diese ijpt das S-17-oxo-östra-5(10},9(11)-dien,

So weit bekannt ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

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Beispiel 5: Herstellung dee

oxo-öBtra-5(10},9(11)-die_ns*

Zu 30 cnr Äthanol gibt man unter Stickstoffatmosphäre 30 g des in der französischen Patentschrift 1 305 992 beschriebenen 3,5,17-!Drio3to-4 * !?-*seCO-8stra-9->enB und anschließend 36 cm" Äthylorthoforalat, Man rührt 15 Hinuten zwischen 0 und +5⁰O, gibt 0,0075 g p-Toluöleulfonsäure" hinzu, rührt 16 Stunden zwischen 0 und +5⁰O_t bringt die Innen- Λ temperatur auf +20„ +25⁰O und hält 2 Stunden bei dieser Temperatur. Man bringt den pH~\fert des Reaktionemedlume durch Zugabe von Triäthylsamin auf β,Ο, schüttet in Wasser, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, extrahiert mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchlorid^Extraktionen, wäscht die erhaltene Lösung mit Wasser und trocknet sie» Zu dieser Methylenchloridlösung fügt man 50 g Magnesium-Silikat hinsu, rührt, entfernt das Magneeiumsiliköt durch Filtration, konzentriert unter vermindertem Druck zur

Man erhält so |

Trockne unter Sticketoffatmosphäre. 35,4 g rohes ^

^-oxa-i 7-oxo~ö*stra-5 (10 )\ 9 (11) -dien» das etwas Äthylorthoformiat enthält.

F«M*ft* Spektrum:

Methyl in I^-Stellung : bei 54 hz

Methyl der Xthoxygruppierung : Triplet beJJ6b*67-73»5 fcss

Methyl in 3-Stellung : bei 86 hz

Methyl der Äthoxygru-öpierung ϊ Quadruplet bei 203*-

210-21T-226 hz

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So weit bekannt ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 4: Herstellung des 3-Methyl-3~äthoxy-4-oxa-13^- äthyl-17-oxo~gona~$ (10) ₁9 (11) -diene.

*K "X

Zu einer Mischung aus 11,6 cm Äthanol und 15j8 cnr Äthylorthoforsuat gibt man bei einer Temperatur zwischen Ö und +5 0 11,6 g des 3«5,17-Trioxo-i 3 (3 --äthyl-4»5-seco-gona-9-ens, rührt 15 Minuten, fügt 2,8 mg p-'jJoluolsulfonsäure hinzu und rührt anschließend 15 Stunden zwischen 0 und +5⁰G unter Stickstoffatmosphäre. Man bringt die Temperatur des ReaktiöESjaedlums auf 20⁰C, rührt eine Stunde lang bei 2O⁰G, bringt den pH-Wert des Mediums durch Zugabe von Triäthylamin auf 8,0, gibt Wasser und Methylenchlorid hinzu, rührt, trennt die organische Phase durch Dekantieren ab, extrahiert die wässrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchlorid-Extraktionen mit der org&niBchen Hauptphase, wäscht die erhaltene Methylenchloridlösung mit Wasser, trocknet sie und engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein.

Man erhält so 13,4 g '5-Methyl-3-äthoxy-4-oxa-13f -äthyl-17-oxogona-5(1O),9(11)-dien.

I.R.Spektrumί

Anwesenheit des Ketone in 17-Stellung ,

Bande bei 16^3 cm entsprechendere - C - 0 -"

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~ 17 -

I I

Anwesenheit von—G - O - ΟΙ ι

So welt bekannt wird, diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Das als Ausgangsmaterial in deia vorstehenden Belepiel verwendete 3_t5,17-Trio2o~13 j^~äthyl-4t5-seco--gona-9--en^< wird folgendermaßen hergestellt:

Man stellt einejChrosnsciiwefelsäurelösung her, indem man 27,5 g Chromsaure in einer Mischung von 60,5 cnr Wasser und 2o,6 cm* wässriger Schwefeleäureluaung (66° Be.) löst. Andererseits lust man in 1060 car Aceton unter einer Stickstoffatmosphäre 106 g rohes 3,5-Dioxo-13ß-ätnyl-¹7ß -hydroxy-4_f5-seco~gona-9-en, beschrieben in der !belgischen Patentschrift 657 260 (öliges nach Absatz 4 der Stufe P nach saurer JSyärolyoe vor der Chromatographie an Magnesiumsilloat erhaltenes Produkt)* kühlt auf -10⁰C ab, fügt unter Rühren bei -10°C innerhalb etwa 15 Minuten die vorher hergestellte Chromeohwefelsäurelösung hinau, rührt eine Stunde lang bei -10⁰C, gibt zwischen 0 und +5⁰C ei ne Mischung aus 53 car wässriger KatriumbisulfltlSstmg (35° Be.) und 159 cm^ Wasser hinau, rührt 15 Minuten larj zwischen 0 und +5⁰C, entfernt das Aceton durch Destillation unter vermindertem Druck, gibt Wasser hinzu, extrahiert die wässrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Ex-

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■- 18 -

traktionen, wäscht die erhaltene organische Lösung mit V/sseer, anschließend mit einer wässrigen Ifatritunbicarbonatlösuag und schließlich mit Wasser.

Man trocknet die organische- Lösung, engt *-j.e imter vermindertem Druck star !Drockne ein und erhält 98 g des Rohproduktes. ·

Φ Dieses Rohprodukt wird an Hngnesiuiasilikat chromatogra^- phiert. Beim Eluieren mit Methylenchlorid erhält man eine Fraktion, die nach Anteigen ±xi einer Mischung von

Frasction Xthyläther und Isopropyläther_t eis»erste von 27,5 g (P.= 85 - 86⁰G) liefert. Man setzt die Slution mit Methylenchlorid mit 0,5 # Methanol fort, fügt die erhalteno Lösung zu den ätherischen Mutterlaugen der Reinigung der ersten Fraktion hinzu, engt ζναε Trockne ein, chromatographi@?t den erhaltenen Rückstand an Magnesiumsilikat, wobei zuerst mit einer Mischung Benaol/Gyclohezan (1/2) zur Entfernung einer öligen Fraktion elulert wird, anschliefiend mit Methylenchlorid mit 1% Methanol, was eine zweite !fraktion liefert, die, gereinigt durch Anfceleen . in Äther, eine aweite Fraktion von 7,3 g (3?. *= 85 - 86⁰G) liefert. Beim Fortsetzen der Elution mit Methylenchlorid erhält man eine dritte Fraktion, die, nach Reinigung durch

Fraktion Kristallisation in Äther eine dritte von 13,66 g (F =85 - 86°C) liefert.

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-"ig-

Auf diese Art erhält man insgesamt 48,46 g 3,5,17-TriO3co-13ß-äthyl-4»5~eeeo^ona-9-en» f. 85 - 86⁰G, C^ J^ ~ + 21° + 1° Ce » 1,1* ,Methanol).

ti.V. Spektrum (Äthanol):

X max. bei 248 -249 mfx (€■ * 14 700).

So weit bekannt wird dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 5 ι Herstellung des 1, "5-I>imethyX-3-äthoxy-4~osa~

i7^-acetoxy-ößtra-5(10j 9(11)«diens.

Arbeitet man wie in Beiepiel 1 beschrieben, so erhält tnan ausgehend ron dem in der lÄaadiaohen Patentochrift 949 030 beachriebenen l*l
6ßtra-9-en daß 1,
Ö8tra-5(10)_f9(11)*-dien.

So weit bekannt ist dieses Produkt in der IiiterÄtur Bicht beschrieben.

Beispiel 6; Herstsllung den ;,6-eK-Dimethyl-3-äthoxy~4-=ca:a" 17ji~acetoxy-Ös tra-5 (10) , 9 (11)

Arbeitet man wie in Beispiel 1 beschrieben, so erhält man ausgehend von dein iÄ Compte Rendue 1967(2)_iS<ferie C_f vS_t1 -396

2ύ9βΐ'0/1911 "■■■■■■■

BAD

■ . - 20 --

beschriebenen 3»5-3)ioxo--6 «s, -methyl-17 (i~acetoxy~415-seeoöstra-9-en das 3,6 <A-Dimethyl-3~ätlioxy-4'-oxa-17Ö -acetoxy-

Ö8tra-5(ίΟ),9(11)-dien.
So weit bekannt ißt dieses Produkt in der Literatur nicht

beschrieben.

Beispiel 7Herstellung des 3, 7c^ ~Mmethyl~-3~äthoxy'--4-'Oxa~

17-oxa-östra-f?(10 ), 9 C11) -diens.

φ Arbeitet man wie in Beispiel 3 beechrieben, so erhält man ausgehend von dem in der französischen Patentschrift
1 456 779 beschriebenen 3»5j17"-Trioxo-7ok-methyl-4_>5-8'9GO-östra-9-en das 3,7 <* -Dimethyl~3-äthoxy-4-oxa-17-O3co-8etra-5(10),9(11)-dien.

So weit bekannt let dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 8; Herst ellung des 2,3-DiiEethyl-3-äthoacy-4-oxa-

17 β-benaoyloxyöstra-5(10),9(11)-diene.
Arbeitet man wie in Beispiel 1 beschrieben so erhält jsaan
ausgehend von dem in der fx&nsasischen Patentsohrift
1 284 566 beschriebenen 2-Methyl-3,5-dioato-17β -beneoyl"
oxy-4,5-seco-8str&-9-en das 2_f3-Dimethyl-3-äthoacy«4~oza«

So weit bekannt ist dieses Produkt in der Literatur nisht beschrieben.

209810/1011

BAD

Beispiel 9» Herstellung des 3»Methyl->-äthoxy-^-oxa·

Arbeitet man wie in Beispiel 4 beschrieben» so erhält man ausgehend von dem 9-en das J-Methyl 9(ll)-dien.

I«R, Spektrum Anwesenheit des Ketone in 17-Stellung,

=1 V ^!

Bande bei 1653 cm entsprechend / OC-O Anwesenheit von ^

Soweit bekannt« wird diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,5

aeoo~gona-9-en wird nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem in der belgischen Patentschrift 657 beschriebenen 5j 5-Dioxo-13ß~propyl-17fl-hydroxy-4,5-seco-gona-9-en hergestellt*

I>as >,5»17-Tri6xo-13ß-propyl-4,5-seoo-gona«9-en schmilzt bei 109^#C, [α]|° ·= ♦ 51· + 2* (c - 0,5& Methanol).

Soweit bekannt« ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

200810/1911

1663641 Ü

Beispiele dor Verwendung dor Verbindungen der Formel I.

Beispiel IO Herstellung des 3,5~Dioxo~17ß-benaoyloxy-4,5-seco->östra-9,11-diens.

Stufe A : 3,5~Dioso-11-brom-17 (^-benEoyloxyH^B-seco-östra-

9-en.
Unter inerter Atmoophäre löst man in 200 cm Dimethyl-

£ formamid 20 g rohes in Beispiel 1 besöhriebeneo 3-Heihy?.-3-äthoxy*-4-o3ca-17P> ~benzoyloxy-Üstra"5 (10 5,9 (11 )-dien_r dann 15_t5 g wasseri.'Lies Natriumacetat.. Man füg-i im Verlauf etwa einer Stunde unter Rühren 60 cm'* einer Lööung von 10 Gew.?t Brom in Dimethylformamid hinsu, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur und gießt die erhaltene Suspension Jn eine Mischung Wasser/Eis/Methylenchlorid. Man rührt, trennt die organische Phase durch Dekr-niieren ab, extrahiert die wässrige Phase mit Mefeylenchlorid _f

, vereinigt die Methylenchloridextraktionen

"' mit der organischen Hauptlösung, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser, dann mit einer wässrigen Lö~ sung von Hatriumbicarbonat und schließlich mit Wasser. Man trocknet die Lösung, engt sie unter Stickstoffatraasphäre unter vermindertem Druck aur Trockne ein, gibt %uw erhaltenen Rückstand Isopropyläther hinsu, saugt den gebildeten Niederschlag ab und erhält 25,6 g rohes 3,5-Dio3co-11 -brom-17 β -benßoyloxy-4,5-seco-östra-9-en ι «l*s direlcfc in der folgenden Stufe verwendet wird.

209810/1911 bad original

So weit bekannt wird dieses' Produkt in der Literatur nicht besehrieben.

Stufe B : 3t5-D1oxo-1 7 p> ~benzoyloxy-4,5~Beeo-8stra-9»11 dien. Zu 300 era Dimethylformamid gibt man unter inerter Atmosphäre 20 g wasserfreies lithiiiiabroiaiä, 20 g Lithiumcarbonat, bringt die Temperatur dee Reaktionsmediums "auf 9ü°C und gibt 25165 g roh.es- in 39 cm" Mmsthylformamid pendiertes 3 ·.· 5-Dioxo-11 -brom-17 8 '»l>ensoylo3r5r-4»5-seco-ÖBtra~9~en hinsu. Man rührt dec Realrfcicnsniedium vrShrecd 18 Stunden unter inerter Atmosphäre, bringt die Temperatur dee Mediums auf 20°0, gießt lengsam In^ eine Miechung Waseer/Eis/Essigsäure_r rührt 30 Minuten, extrahiert üie wässrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridextr&ktionen, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser, dann mit einer wässrigen Hatriurabicarbosetlösung und schließlich mit Wasser. Man trocknet die Lösung _t gibt langsam 40 g MagnesiumsilJ.kat hißsu, rührt vöhrend 30 Minuten_r entfernt dae Mainesiumsilikat durch Filtration, und engt die Iiösuitg in Stickstofi'atmosphäre unter vermindertem Druck aus? Trockne ein, Eum erhaltener: Rückstand.gibt man Äther hinzu, rührt, hfilt

15 Stunden zwischen 0 und +5°C, saugt den gebildeten

P..■ * 136°

derschlag ab, trocknet ihn und erhält 3»96 g3,5-Dioxo- -33° + 3⁰Cc * o,5#, Äthanol).

2 03810/1311

U.V.Spektrum : (Äthanol).
X maa:, 2SO ιψ ig - 25 400)

Bei der Vermischung mit den; nach eiern Verfahren der ssößiechen Patentschrift 1 jßö 414' hergestellten 3,5-Mo.xo" ß->Tj3nzoylo3cy-~4t5~fJeco-ößtra-9j11-öle2i aeigt dac Produkt keine SchmelzptiiiktaernisdriguBg. - '

^ Durch Cyclisierung in tilkaliBchem Milieu nach dem Verfahren de? franzößißchen Patentschrift 1 380 414 liefert daß 3,5-Dios:o-17 β -benzoyloxy-4»5-ßeco~ößtra-9~11 -dien das in der genannten Patentschrift beechriebene 3~Οχο-17β"ΐιβΗΖ©γ

oxy-ößtra-419111-trien. Diese Trien-Ver"bindung besitzt eine erhöhte anabolieche und a2?.drogane Wirkung.

Beispiel 11: Heratellung des 3-Oxo~17ck-äthinyl-17/2 hydroxy-Bstra-4,9-diene-r

_k Stufe A ; 3-Methyl-3-äthoxy-4-oxa-17dv-fithlnyl-17ß-iay-

droxy-östra-5(10),9C11)-dien.

3 einer
In 142 cm lösung von ITatrium—fcert-ainylat, jöit einem Gehalt von 4*59 g Natrium auf 100 car leitet man 2 Stunden lang bei 2O°C sur Bildung von ÜTatriuniacetyliä Acetylen dxirch, gibt langsaiB eine Lösung von 30 g des im' Beispiel 3 beschriebenen rohen 3-Methyl-3-äthGxy-4~öxa-17-oxo-r östra-5 (10) g 9 (11) -»diens in 68 cm⁵ ü?oluo2Jhlnssu, rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Durehleiten von

2Ö9810/Y911

bringt das Reaktionsmedium auf +10⁰C und gibt langsam unter Sti ckstof fatmosphäre eine lösung von 30 g AnHaoniumchlorid in 120 cm Wasser hinzu. Man rührt ©ine Stunde bei Raumtemperaturβ entfernt in einer Stickstoffatmosphäre unter vermindertem Druck das loluol, extrahiert die wässrige Phase mit Methylenchlorid„ vereint die Methylenchloridextrakt ionen, wäscht die erhaltene organische lösung mit Wasser, trocknet sie, entfärbt sie mit Sierkohle, engt sie m in Stickstoff atmosphäre unter vermindertem Druok eur Trockne ein und erhält 34,6 g rohes ^Methyl^-äthoxy^-oxa-i 7-^- äthinyl-1 ? (5 -hydroxy-8stra-5i 10),, 9 (11)-diea, das direkt in der folgenden Stufe verwendet wird.

So weit bekannt wird diesesProdukt in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe Bt 3 ,5-Dioa:o-17 <k -äthinyl-17 Q> -hydroxy-4,5-e*co-

öetra-9-βην "

In 120 cm Aceton mit 20 Vol.* Wasser lust man unter 5tick-

stoff atmosphäre 20 g rohes

a.thinyl-17 fi -hydroxy-östra-5(10) ,9(11 )-dien, fögt wääerige 2n Chlorwaseeretoffsäurellleung hlnsu, r83srt 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur, bringt den pH-Wert die Äemk« tionsmedlume dutch Z^jgabe einer wÖBöx'igen HatriumbicarbonatlÖBung avit 8,0 tfie 8_S5, «ntftrnt das Aceton duroh Destillat ion unter -^ercdJidertem Druok, extrahiert die

2O80tO71f1-1

wässrig epiase mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridextraktionen, wäscht die erhaltene orgeat sehe Lösung mit Wasser, trocknet sie, gibt langEaa 20 g Magnesiumsilikat hinzu, entfernt das Magnesiumsilikat durch !Filtration und engt unter vermindertem Druck und in einer Sticketoffatmosphäre die erhaltene I3sung zur Trockne ein. Der Rücketand wird zu Ither hinzugegeben,

man hält während 15 Minuten am Rückfluß, kühlt zwischen 0 und +5° ab» saugt ab _t trocknet und erhält 5_f88 g 3»5-DiO3co~1 Te»' -äthinyl-17 (^ -hydroxy-4,5-ßeco~Östra-9--esi,

P. « 124⁰O.

/"c^lTj) « -73° + 2,5° (o - 0,6jS, Methanol).

Ü.V.Spektrum: (Äthanol)

X max. 248 - 249 ψ (ξ « 15000).

yersrLscht mit dem nach dem Inker französischen Patentschrift 1 497 593 beschriebenen Verfahren erhalten·» 3,5· Dipxo-17*-äthlnjrl-17{i-hydroxy^.S-seco-ößtra-g^en ergibt dieses Produkt keine Schmelzpunkteerniedrigung.

Sttife 0 s 3-0x0-17- £ äthinyl-17 (*-hydro:iy-Betra-4,9-die2i.

Zu 2p2 cm⁵ Benzol gibt man unter inerter Atmosphäre 0,600 g 5,5-D1OXO-17ck-äthinyl-17(^ -hydroxy-4,5-seco-östra-9~en_f fügt dann bei !Temperaturen, die swischen 0° und + J⁰C liegen, im Verlauf. von 20 Minuten 1,4 cm einer Lösung

BADORiQINAL 209810/1911

166864

von Nafcriuiu-tert-amylat in Toluol, mit einem Gahalt von Zs*>5 g Natrium auf 100 cm'¹, hinzu, Mnn rührt während 2~ Standen wobei die I'einperai.ur im vorgenannten Bersioh ge halten wird-- A'itelM car Benzol waA Aeiiii eine Mischling von 0,3 cm tert» Butvlalkohol und von 0,3 cm Benzo"! zu.IIan 1 feifit die Temperatur wieder auf 20⁰O ansteigen und rührt 1 Stunde bei dieser Teaparatur. Man stellt den pH-Viert durch Zugabe einer bensolicchon LS'sung von Earjißsäiire auf pH ? ein» Man rührt 45 Minuten» gibt VTasner hinzu und entfernt anschließend die Lösungsmittel unter vermindertem Druck, Man saugtjden gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn und trocknet ihn. Man erhält 570 mg des Prodnktea, F. = 178⁰C.

Dieses Produkt wird durch Kristallisation in Xthylacetat gereinigt und man erhält 416 ag des 3-0xö-17<*-äthinyl- 17(^-hydroxj-öotra-4,9 -diene, P. » 183⁰C, C^J^ (c * 0,2 # Metha aol).

U.y. Spektrum (Xthaaol):

X max. bei 215 νμ (€ « 5 850)

•Inn. 235 - 236 mu (£ « 4 590)

lan. 247 πιμ (£ « 3 550) ·

Xmax. bei 304 ffi,u (€ «= 20 000)

Diese Herstellung des 3-Oxo-17<ά -Mthinyl-lTf?» -hydroxv-

209810/TiH

BAD ORIGINAL

Ö3tra~4 _r9~äiens wird In der französischen Patentschrift 1 497 593 beschrieben.

Auegehend von 6ein ao heige6teilten 3~0;xo-«17d~--äthinyl~17ß~ kydroxy -östra-4»9-dien erhält man durch Anwendung des in der französischen Patentschrift 1 380 415 beschriebenen Verfalirens das 3~0xo~1 ? α -SthInyl-17 ö -hydrozy-Ößträ-5 (10) _f en, däe ein sehr bekromtee Progestat±_v .let.

Beispiel. 12: Herstellung des 3-Oxo-13-(^-äthyl-17{X-äth.inyl.-

17 ■" (^ -hydroxy-gona-4,9~öiens. * Stufe A; 3-Methyl-3-äthoxy-4-oxß~13 $-äthyl~17ok -öthinyl-¹7 ß> -hydroxy ~gona-5 (10 ), 9 (11) -dien.

3 einer
In 61" cm Toluollösung von HatriuE-£ert,-©mylat mit

einem Gehalt von 2,7 g !Tatriuia &u£ 100 ©in* läßt man 2 Stunden Ia^ bei Raumtemperatur Acetylen durchströmen ' um Katrlumacetylid zu bilden. Kan gibt langsam eint? Lösung von 4 g des nach dem Beispiel 4 hergestellten 3-M»- thyl-3-&hoxyHJDxa--13 $ ~äthyl-17-^2o-gona-5 (10) ₅ 9(11 >diene su 8 cm Toluol, rührt unter Durchleiten von Acs— tylen 6 Stunden lang bei Raumtemperatur, bringt die Tw* peratur des Realrfcionamediume auf +10⁰O, gibt ohne +15 C zu tiberochreiten eine Lösung von 4 g Chlorid in 16 cm*' Wasser hin«u, rührt 30 Minuten lang unter Stickstoffatmosphäre, entfernt dae Toluol in Stick st off atiao Sphäre durch Destillation unter vermindertem

209810/fi11

- - - . BAD ORIGINAL

extrahiert die wässrige Phase mit MethylenehXorid, rereinigt die Methylenchloridextraktionen, wäscht die erhaltene organisch© Löoung nit Wasser, trocknet sie, entfärbt ßie mit Tierkohle .,engt sie unter Terminfiertem Druck in Stickei;cffatmosphäre zttr Trockne, sin tmd erhält 4_S21 g rohes 3-Methyl-3"ätho2iy~4-oza-.13 $ ~äthyl~17 Λ -ätninyl-17 β -

das direkt *

h5rdro3cy~gona-5(10)_i9(11)"*iiieni in dar

v?ird. .

So weit bekannt wird dieses Produkt in der Iriteratur nicht beeohrleben.

Stufe B :

In 3»6 cm Acaton mit 2o VoI.^ Waeaer löst man »p.t«r Stiek ßtoffatraosphäre o,6 g rohes 3-Metbyl-3-äthoxy-4-ox*-15^j^- äthyl-17 öv -äthinyl-17 p-hydroxy-gona~5(10),9(11)-di©n, fügt 0,6 cm 2n wässrige Chlorwaaearotoffoäurelöeimg Mn« su_t rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur* gi*3t die Re~ aktionemischung langsam in Waeser, extrahiert die wässrige Phase mit Methylanehlor.id_v Tereinigt die Methylenchloridextraktionen, wäscht die erhaltene orgenioche Lösung mit Wasser, anfiehJLteßen& mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser. Man trocknet die Lösung, gibt l&Egsam 1,2 g Magnesiumslllkat hinzu, rührt, entfernt das Magncaiuiasilikßt durch Filtration und engt

209810/1911

BAD

-H-Zo

die LSoung in Stickstoff atmosphäre unter rexisindertea Druck cur Trockne ein. Der Rückstand vird zu Jitfcyläth«r Mn2u~ gegeben, man külilt auf 0, +5⁰C, saugt den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn und erhält 0,12 g 3»5~Uioxoi 3 β -äthyl-17 <* -äthinyl-17 β -hydr O3cy-4 ? 5'*ßeoo-gona-9~en, P« * 128-129⁰O.

Eine Probe diosos Produktaa wird in Xthyläther krietalli-™ siert, P. « 129-13O^CÜ, L^J-q « -95° > 2° (o « 1?i, Methanol)«

Analyse t Og^HggO, (HG 328,43)
berechnet : 0 76,795& H 8,59J^
gefunden j 77t1 8»9 ■

Ü.T.SpektruB: (Xthanol)s

X xiax bei 249 νμ (€«14900)

i| So weit bekannt wird dieses Produkt in der Mteratto? nicht beschrieben.

C ζ 3-0x0-13 β ~äthyl~17* -ÄthlBgrl-4,9-diea.

man von 3,5

4,5-eeoo~gona-9-en aus und arbeitet naoh des in »ösiechen PatentBchrift 1 497 593 beeohriebenen d.h. unter Anwendung einex Arb«itewti«·, 41« &*r Stuf« 0

209810/ieti BAD ORIGINAL

dee Beispiel!η 10 oiaXog ist,'so erhält man das 3^0x0-13

^ F. » 130°0_f

.Ak-⁷D - «?68° + 4-° 'c-ef-0,5^, Methanol).

U.?. Spektrum : (Xthano-I)

/V max. bei 506 mn (f « 20 700)

Infl. -bei 235 ταμ (£"» 4.850).

Aus aem so hergestellten 3
17 fi ~hydroxy-"gona-'419-<ii.en erhält man diiroh Anwendung dee in der französischen Patentschrift 1 3S0 415 "beschrie benen Verfahrens das 3-0xo-13 β -äthyl-17 tk -äthinyl~17 β hydroxy-gona-5 < 10)-cn _r das ein B«hr aktlr·« progestoffiJjaetiechee Hittcj ist·

Beispiel IJ; Herstellung des 3,i7-Dioxo~13ß-äthyl~gona~

4»9f11~triens.
Stufe A : 3,5»17-Trioxo-15p -

In einer Mischung aus 38 cnr Dimethylformamid und 0,8 cm Wasser 18et man unter inerter Atmosphäre 13,4 g des im Beispiel 4 beschriebenen 3~M8thyl~3~äthoacy-4^<i-oxa-13ß-äthyl-17 -oxo^ona~5(10),9i11)"-diens_f gibt dann zwischen 0 und *5°C bis ein leichter Überschuß an Bros vorhanden iet, ύΛτ durch KJ/Stärke-Papier nachweisbar ist, B-Bromeuccinimld (um 5_e4 g) hlnsu* Kau rührt noch während 15 Minuten ewieehen

209810/T911

BAD ORieiNAL

O und +5⁰O; das erhaltene 3,5_s17-^li?rio2io~i1-broia-130 Kthyl-4,5-seco-gona~9~en wird nijiht aus dem ReaJrtloneraedivJE Isoliert, Man gibt 6,33 g Lithiuracarbonat und 3/16 g 11-thiumbroiaid hinsu, bringt die Temperatur des ReakrtionemediuiaB innerhalb von etwa 30 Miauton auf 95°C, tmd rtüuet anschließend in inerter Atmosphäre 3 Stunden lang bei 95°C· Die Realrtionemlechung wird aui¹ 20⁰C abgekühlt-und man gießt langssm ir. eine Mischung Waeeer/Eiß/Eeeigsäiire-Der gebildete HiederecbJ.ag wird mit Methylenehlo-? rid extrahiert; man vereinigt die Methylenchloridextraktionen, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Vae&er und trocknet sie. Zu der erhaltenen Lösung gibt man lang·** earn water Rühren 25 g Kagne&iussiXiJkst, xrührt 1$ Minuten _f entfernt dae Kegneeiumeilikat dyxoli filtration» woA engt die Lösung in StickstoffatHoaphfire miter Tersaindert«» SraQk eur Trockne ein. Der erhalten« Rückstand wird am Xthjläther hinsugegeben; man hält am Rtickflud, kühlt dann zwischen 0 un& +5° ab, saugt den gebildeten ITiedez»olil*e ab und erhält 6,95 g 3,5ft7-Trloxo-13{i-äthyl-4,5

P. *128°0-.

Eine Prob®, dieses Produktes wird dureh in Methanol gereinigt, P. « 129-13O⁰O /V7j> * -64° ± t»5

(e β 1j6, Methanol), ⁼

BAD

75,8 8,1

209S10/1911

U.V. Spektrum :(Äthanol) ■ _v

Xmar. bei 290 ϊψ. (t » ■ 25 800).

So weit bekannt werden das 3,5_P17~Ü?rioxo-1t-bi?OÄ-13 P -

Rtnyl-4»5~seco-gona-9-en und das 3f^17-Trioxo-13Ö-ftthyl-4,5-3eco-gona-9-11-diexi in der Literatur nicht beschrieben.

β-

Strife B : 3,17-Dioxo-13 fi-äthjl-gona-^,9,11 -trien.

Zu 3 aa? einer Lö*uce von KAllitahydroaqrd In Methanol alt 5 *

liuMiydroxyd auf 100 cm^^die vorher durah Durohlelt»n inerten üasea von 5auöi—
stoff befreit wurde» gibt ussa in insrfcer Atmosphäre 1 g 3,5,l7~Irioxo-13p~ä1:htrl~4,5-aeco~gana^9,11-dien, a?ühr1; während 11/2 Stunden bsi 25-3O⁰O-, neutralisiert duroh Zugabe Ton Essigsäure, gießt die Healrtioiicmieoimiig in eine HiBchung Wasser /Sie, satis* dan gabildeten niederschlag ab,

ihn, troclmsfc ihn xmä erhält 0,89 g 3»17-DiOSo-1
± 3,5°( c « o,5#,

13|%-4lthyl~goxia-4»S_s11-trien, F. « 140⁰O, ['&J^ «+200° "

Eine Probe diesos Frodulctee »rird «Lureh in Äthanol gereinigt_f 3?.-145⁰O* Γ<^° * ^+2O2° Chioroform).

f,?. Spelctrums {Xthsmcu.r

:, bei -539 tyi (E - 29 550),

209810/1911

Dieses Produkt ist mit dem nach öer belgischen Patentschrift 674 t?e erhaltenen identisch.

Ausgehend von dem so hergestellten 3_P17~Dioxo-13ß-8thylgona-4»9>1t~fcrie& erhält man durch Anwendung des in der belgischen Patentschrift 679 368 beschriebenen Terfahrene das 5JOXO-130 -äthyl~17«_>-iithinyl-17^-hydroxy-gon8u-4,9» 11-trien, das ein starkes progestorajüaietlochea Ag^ns int.

Beispisl l4i Ht rs te llung dos 3j,17-Dioxo°13ß-propyl-sona-> 4,9,11-triene.

Arbeitet man wi« in Beispiel 13, Stuf· A besohri«bon> so erhält man aussehend von dem in Beispiel 9 beschriebenen ^Methyl-^äthcwy-^oxa-l^Ö-propyl-lT-iaco-gona-SClO), 9(11 )-dian duroh selektive Bromierung in 11-Stallung das 3#5#17-Triaxo-ll«bros-l5S-propyl-4,5-B«co-gon»-9-«n_J anschließend durch Broffiwassarscoffabspaltung alt einem baslsebtn Agens das 3,5,17-Trloixo-l>ß-propyl-4,5»geco-gona-9» 11 näien» P. ■ ■ 89*C, Ca]Jp « - 59,5* + 1,5*. (« * ö,95& Methanol}*

Soweit, bekannt, werden das 5,5
4,5«S8co-gona-9-en und das ^^
3«co-gona»9fll-(ilen in der Literatur nicht bes.ohrieben·

BAD ORIGINAL ν

209810/1911

sr

Arbeitet man anschließend nach dsm in Beispiel IJ, -Stuf« B beschriebenen Verfahren, so erhält man ausgehend von den 3*5*17*

4gona-9*ll-dien das 5*17·Ί>1οχο

, P. * 125*C, M^⁰ · "♦ 250* + (c * X$, Methanol).

Dieses Produkt ist mit dem in der belgischen Patentschrift 66k 389 beschriebenen identisch.

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Die 4~ösa--steroi.de der allgemeinen Formel I

   R in der

   - R einen niedrigalkyl:.'β st _s, -R einen Bledrlgalkylrest,

   - R einen HledrigalkylreBt oder ein Wasserstoff atom,

   - R einen Fiedrigall^lreet oder ein Wasseret off at oia,

   - R den Methy !rest oder ein Wasser et off atom,

   ν -

   ~ R den Methylrest oder ein Wasserstoff atoa ,

   - T eine der Gruppierungen « 0,<^ ₍ *Z^

   ^.COCK, ^^^öOCHj 0-niedrigalkyl

   ^ geoltti^ter

   oder yngeeüttigter, substituierter oder uneubstituiertor Kohlenwasserstoff,

   bedeutet, wobei

   - R ein Wasserstoff atom ,bssv, ein HiedrigaXkylreet oder

   ein Hiedrigacylrest ist.

   209810/1911

   2. Dan 3-Mötiiyl~3'-ä'{Jho±y~4--oka--"i7(5~l)ensoylO2y--ÖBtra~ 5(1O;,9(i1)-dien.

   3. Dee 3-Metliyi-3~a©thozy"4-o3:a-17-oxo-öetra™5 (10) , 9 (1 ΐ) dien.

   -4. Das 3-Kfethyl-3·-Sthoxy-4 ~oxa~17-oxo-östra-5 < 10), 9 (Ί1)-dien.

   5. Das 3-Kethyl-3«athox3r-4»'5xa-i.3p -Ätbyl-17-0jco-gpna«5(10)_t 9<11)-dlea. -

   6. Das 3-Metliyl~3-äthoxy~-4~O3E:a-17ol-äthiiiyl"t7(^ östra-5(10),9(11)

   7. Das 3~Methyl-3-ätlioai3r~4-oxa-133"äthyl-17d-ä1;hinyl-17ß hydro3cy-goxia-5 (10),9(11) -dien.

   8. Terfahrea but Herstelliaog der 4-Oxa-Bteroidverbiixdtuigen des Ansprüche 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,5-Dioxo-4,5*-ßeco/5r-steroid der allgemeinen ?örmel II

   (ID

   203810/13?1

   BAD ORIQiNAL

   3g

   mit einem Sledrigalkylorthaf oxmiat der allgemeinen. Formel ΙΪΪ

   HC(0R^I)₃

   in Gegenwart eines geutou Ageas umüetzt und die gewünschte Verbindung isoliert.

   9· Verfahren nach Anspruch S₈ dadurch gekennzeichnet» daß das Ifiedrigalkylorthofomiat Methylorthoformiat, bäsw. Äthylorthoforaiat ist»

   10. Verfahren ne.ch Anspruch. 8, üa&uron gekennzeichnet, daß das oaure Agens eine starke Säure, wie beispielsweise p-Toluolsulfoneäure, Methaneulfonaäure, Perchlorsätäre oder Schwefelsäur© ist.

   11. Verfahren mach .tespruefe ά_β tadtsrcn gekenn«eiohnet, daß die Umsetaung mit dem Orthoformiat in einem polaren Lösungsmittel t wie Methanol» Äthanol.oder Dioxan durchgeführt wird.

   12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet* da£ man darüber hinaus ein 5-Mathyl-3~alkoxy-4-oxa-17 {^-beneoy³

   oxy~östra-5("iO}_t9(11 }-d.tcn in 11-Stellung selektiv broiaiert, aus dem gebildeten 5,5-Dioxc~11-broia-17{i -beneoyloxy-4,5-seco-ÖBtra-9-en Broawaseerstoff abspaltet» dae 5₁ 5-Dioxo-i7 β -benzoyloiy-4,5-fleeo-5etra~9· 11 -dien erhalt, dag WJBOi in an sich bekannter Weise »um 3-0x0-170 -beneoyl-OKy-ößtra-4,9»11-trien cyclifllert.

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   13. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man darüber hinaus in basischem Milieu ein Äthlnylierungsagon β auf ein j-Methyl-J-elkoxy^-oxa-IT-oxo-ostra-SiiO), 9(11)-dien einwirken läßt, das gebildete 3-Methyl-3-alkoxy~4-oxa-17e*-äthinyl-17(* -hydroxy-östra-5(10),9(11)-dien in saurem Milieu hydrolysiert, das 3»5-Dioxo-17<*-athinyl-17ß-hydrQxy-4_f5-seco-östra-9-:en erhält, welches nsn in an eich bekannter Weise in 3~Oxo-17 tk-äthinyl~17ß droxy-ößtra-4»9-dien und anschließend in 17^ c^-äthinyl-17 β -hyöroxy~öötra-5 (10) -en umwendalt.

   14. Terfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man darüber hinaus in fcaeischam Milieu ein ithinylierungeagens Auf ein 3-4!ethyl-3-alkoxy-4-oxa-13 p-äthyl~17-OXO-gona-5(1O)₁9(11)-dien einwirken läSt, das gsblldcte 3-Methyl-3-alkoxy-4-o»-13p -ftthyl-i?^ -äthinyl-17ß -hydroxy gona-5(10X9<11)-dien in eaurea Milieu hydrolysiert, das 3»5-Bioxo-i 5 & -äthyl-i 7 * äthinyl-t 7 fl -hydroxy-4,5-eecogona-9-en erhält, welches man in an sich bekannter Weise in 3-Oxo-i 3i*-äthyl-17 dv-äthinyl-17 P -hydroxy-gonÄ-4* 9-dien und anschließend in 3-Oxo-13 (^ -äthyl-17 *-äthi»yl~17ß hydrcxy-gona-5 (10)-en xuawanöelt,

   15· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennseichnet, dmß nan darüber hinaus ein 3-4lethyl-3-alkoxy-4"r«xa.-13ß-ilthyl 17-oxo-gona-5(10) _f9(11)-dien selektir in 11-fitttUiiiv'teo-

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   ffllert, aus dem gebildeten 3,5,17-Tr±oxo-11 -broiä-13 β -ätnyl-4#5-ßeco-gona-9~en BroE&rasserotoff abspaltet, das 3*5,17-5!ri03E0-i 3 β -äthyl-4 ,S-seoo-gona-Si^ 11 »dien erhält, welches man in sst sich bekannter Wei.se s^am 3_s17~Dio3:o~13 (5 -ftthyl-

   cyclislert.

   16. 3,5-Dioxo-i 1 -brom-17 β -bensoylo3y-4,5-seco-öst2ia-9-en

   17. 3t.5-Dlo3EO.-13P-MtHyI-^I7*-äthlayi-i7 (^ -hydroxy-4,5-

   18. 3,5,17-5?rioso-13p>-ä1:hyl-4_f5-eeco-gone--9--en.

   . 3»5»17-TrIo3i:o-11-broB!-i3{i -

   20. 3,5,17-Trioxo-i3 β-äthyl-4,5~seco~gona-9,11-dien

   21V Die 3-Methyl-3-OR'-4-ΟΣ&-13p -R-17-Z-gona-5(10), diene der allgemeinen Formel ;

   RO-

   in der R einen Niedrigalkylrect und insbesondere einen Methyl-, einen jithyl-, einen Propyl- oder einen Butylreet,

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   R'einen Hiedrigalkylreet und Insbesondere einen Methyl-

   ^, OH ^* 0 ~acyl oder einen Ithylrest und Z <! ·»**·»' *

   COOH-

   oder« 0 bedeutet.

   22. Verfahren but Herstellung von Verbindungen des Anspruchs 21, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bladrigalkylorthoformiat H-C » (OR')„ auf ein 3,5-Dioxo-13ß-R-17-Z-göna-9-©n in Gegenwart eines sauren Agens einwirken lädt und die gewünschte Verbindung isoliert. ·

   23. 3-^itthyl-3-Sthoxy-4-oXA·13Ö-propyl-17-oxo-βona-5(10)*

   84* 3,

   25· 3# 5#lT-Trioxo-lJß-propyl-*,5-aeco-gona-9*11-dien»

   26· 3,

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