NO145244B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye gona-4,9(10)-diener med progestagen-aktivitet - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye gona-4,9(10)-diener med progestagen-aktivitet Download PDFInfo
- Publication number
- NO145244B NO145244B NO772054A NO772054A NO145244B NO 145244 B NO145244 B NO 145244B NO 772054 A NO772054 A NO 772054A NO 772054 A NO772054 A NO 772054A NO 145244 B NO145244 B NO 145244B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- gona
- hydroxy
- general formula
- water
- dien
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 title claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 4
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 R-gona-4,9(10)-dien-3-ones Chemical class 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- TYSMTUXFPYIWLA-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;dichloromethane Chemical group ClCCl.CCCCO TYSMTUXFPYIWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003500 enol ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N ethynodiol diacetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0044—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an estrane or gonane skeleton, including 18-substituted derivatives and derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to another carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av nye gona-4,9(10)-diener med den generelle formel I
hvori R betyr et alkylradikal med 1-2 karhonatomer og X betyr Cl, Br, N-, og CN, som på grunn av deres verdifulle biologiske egenskaper kan anvendes fordelaktig i farmasøytiske tilbered-ninger til behandling av endokrinopatier.
De ved fremgangsmåten fremstillhare forhindelser
er nye; deres fremstilling er hittil enda ikke omtalt.
Formålet med oppfinnelsen er fremstilling av gona-4,9(IQ)-diener av overnevnte formel I, som i deres biologiske virkninger er overlegen overfor sammenlignbare, allerede kjente og i terapien innførte forbindelser.
Ifølge oppfinnelsen løses denne oppgave ved at man spalter 3-metoksy-13B-R-gona-2 , 5 (10)-dien-17£5-spiro-l' , 2 ' - oksiraner (II) med tilsvarende nukleofile stoffer i organiske oppløsningsmidler ved vanlig eller forhøyet temperatur til de tilsvarende 3-metoksy-17a-CH2X-13g-R-gona-2,5(10)-dien-173-olen (III), hydrolyserer disse med en svak sur katalysator til 173-hydroksy-17ct-CH2X-133-R-gon-5(10)-en-3-oner (IV) og over-fører dem ved behandling med et halogeneringsmiddel og etter-følgende halogenhydrogenavspaltning i 173-hydroksy-17ct-CH2X-133~R-gona-4,9(10)-dien-3-oner med formel I.
De enkelte reaksjonstrinn ved fremgangsmåten til fremstilling av de nye forbindelser gjengis ved følgende formelskjema:
Fremgangsmåten til fremstilling av de nye forbindelser gjennomføres fortrinnsvis som følger: De for fremgangsmåten som utgangsstoffer tjenende spirooksiraner II hører til teknikkens stand og kan f.eks. frem-stilles ifølge DL 80 023. Som nukleofile stoffer for deres spaltning, som gjennomføres under nøytrale eller alkaliske be-tingelser kommer det fortrinnsvis i betraktning natriumazid, alkalicyanider, alkalialkoholater, alkalihydroksyder, ammoniakk, primære og sekundære aminer samt nitrogenholdige heterocykler. Valg av oppløsningsmiddel avhenger av oppløseligheten av spiro-oksiran II og det hver gang anvendte nukleofile stoff og kan varieres innen vide grenser, idet man vanligvis tilstreber en homogen reaksjonsblanding. Som oppløsningsmiddel er det godt egnet f.eks. etere, dimetylsulfoksyd, etylenglykol, etylengly-koleter, dimetylformamid samt enkle alkoholer, eventuelt under tilsetning av mindre vannmengder. Temperaturen, hvormed omsetningen gjennomføres, kan varieres innen relativt vide grenser, ligger imidlertid fortrinnsvis mellom 20°C og ca. 100°C. Spaltningen av spirooksiraner med ammoniakk, primære og sekundære aminer samt nitrogenholdige heterocykler kan i mange tilfeller akselereres katalytisk ved tilsetning av mindre mengder av en svak syre, fortrinnsvis eddiksyre.
Til hydrolysen av enoletere III er det egnet for-skjellige sure katalysatorer. Fortrinnsvis anvender man organiske karboksylsyrer som eddiksyre, oksalsyre, sitronsyre eller ravsyre i fortynnet vandig oppløsning, men også fortynnede mine-ralsyrer som bromhydrogensyre eller perklorsyre er egnet. Valg av oppløsningsmiddel retter seg etter oppløsningsmidlet av stoffet som skal hydrolyseres, idet det vanligvis foretrekkes med vann blandbare vannholdige organiske oppløsningsmidler, som f.eks. alkoholer, dioksan eller aceton. Det er imidlertid også mulig å gjennomføre reaksjonen i en blanding av vann, et med vann blandbart og et med vann ikke-blandhart oppløsningsmiddel, som f.eks. i vann-metanol-benzen-blandinger eller vann-tertiær butanol-metylenklorid-blandinger, idet mengden av de enkelte komponenter vanligvis velges således at det oppstår en homogen fase. Hydrolysen kan imidlertid også gjennomføres i et tofase-system.
Halogeneringen av de i ovennevnte fremgangsmåte- ' trinn dannede A"^^-umettede 3-ketoner IV utføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel ved lav temperatur, f.eks. -5°C
til +5°C. ,Man anvender fortrinnsvis elementært brom eller også perbromider, som f.eks. fenyltrimetylammoniumperbromid eller pyridiniumperbromid samt andre halogeneringsmidler kan anvendes. Som oppløsningsmiddel er det spesielt egnet klorerte alifatiske hydrokarboner, som f.eks. metylenklorid, karhontetraklorid og kloroform, men det kan også anvendes tertiære organiske nitro-genb.aser som pyridin, eventuelt sammen med de nevnte oppløs-ningsmidler. Som halogenhydrogenavspaltende middel tjener fremfor alt tertiære organiske baser, som pyridin, pikoliner, collidin, etylpyridin og lignende. Man arheider fordelaktig ved værelsestemperatur, eventuelt kan halogenhydrogenavapalt-ningen imidlertid også akselereres ved svak oppvarming.
Vanligvis arbeides det ved fremgangsmåten til fremstilling av de nye forbindelser således at halogenering og dehydrohalogenering gjennomføres- i et reaksjonstrinn uten mellomisolering av halogeneringsproduktene. Det er imidlertid prinsippielt også mulig å fremstille de tilsvarende 5,10-di-halogenprodukter, eventuelt også på annen måte og på i og for seg kjent måte og å isolere og å overføre de i et etterfølgende reaksjonstrinn ved halogenhydrogenavspaltning i 4,9(10)-diener. Isoleringen og renfremstill ingen av de ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnådde forbindelser med formel I foregår etter de i kjemien vanlige metoder.
En variant av fremgangsmåten til fremstilling av de nye forbindelser består i at man gjennomfører omsetningen av spirooksiraner II med de nukleofile stoffer, ikke som angitt ovenfor i nøytralt eller alkalisk medium, menvi svakt surt. medium. I dette tilfellet foregår spaltningen av spiroepok-sydet under innføring av 17a-CH"2C-substituentene samtidig hydrolysen av enoletergrupperingen i 3-stillingen og det fåes 17B-hydroksy-17a-CH2X-13B-R-gona-5(10)-en-3-on (IV) i ett reaksjonstrinn. Denne fremgangsmåtevariant lar seg med spesiell fordel anvende ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvori X f.eks. er Br, Cl eller SCN. Por dette formål oppløser man spiroepoksydene i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dimetylformamid, metylenklorid, eter eller dimetylsulfoksyd og behandler de med fortynnede oppløsninger av klorhydrogensyre, bromhydrogensyre eller rodanhydrogensyre i samme oppløsnings-middel. Isoleringen og renfremstillingen av de ved denne arbeidsmåte dannede ^-dien-3-ketoner (IV) foregår etter vanlige fremgangsmåter.
Undersøkelse på progestagen aktivitet foregikk etter den av McPhail angitte metodikk (R.I. Dorfmann: Methods in Hormone Research, volum II, Academic Press New York og London 1962).
Som parametre av den progestagene aktivitet gjaldt styrken av den sekretoriske (transformatoriske) omdann-else av endometrium av infantile kaniner, som ble nøyaktig vurdert ifølge McPhail i trinn fra 0 — på 0,5 enheter.
Aktivitetsangivelsene i McPhail-prøven foregikk i form av ED (McPhail 2) - definert som den samlede dose i mg/kg som bevirket en transformasjon av det proliferierte endometrium tilsvarende trinn 2. Sammenligning av McPhail-verdien foregikk med Kruskal-Wallis-prøven. Signifikantan-givelsen refererer seg til sammenligning av de enkelte grupper med Dunn-prøven.
I tabell 1 er det for noen karakteristiske repre-sentanter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppført resultatene av McPhail-prøven ved oral applikasjon. I tabell 2 er disse verdier, sammen med de oppnådd ved subkutan applikasjon, sammen-;, lignet ED (McPhail 2)-verdiene av noen utvalgte standard pro-gestagener.
Det viste seg at f.eks. de to forbindelser med
den generelle formel I med X = CN, R = CH^ og X er N^, R = CH^ etter oral og subkutan applikasjon er høyvirksomme progesta-gener. Den mest virksomme av dem (X = CN, R = CH^) er referert til ED (McPhail 2) ved oral angivning rundt'200 ganger sterkere enn noretisteronacetat, 58 ganger sterkere enn etinodioldiace-tat og 9 ganger sterkere enn d-norgestrel.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksemp_el_l
17a-azidometyl-17B-hydroksy-13B_metyl-gona-il, 9 (10) -dien-3-on.
1. Trinn: 3,0 g (0,01 mol) 3-metoksy-13e-metyl-gona-2,5(10)-dien-17g-spiro-l',2'-oksiran suspenderes i 200 ml etylenglykol og oppvarmes etter tilsetning av 5,0 g natriumazid i 6 timer på kokende vannbad. Derved oppløses steroidet seg i første rekke for igjen å falle ut ved fremadskridende reaksjon. Man avkjøler blandingen og heller den deretter i ca. 1500 ml isvann. Det farveløse råprodukt frasuges og vaskes grundig med vann. Omkrystallisering fra metanol gir farveløse nåler av smeltepunkt 123-12^°C, [a]^5 + 81° (c = 0,5 kloroform).
Utbytte 3,30 g ( 95%).
2. Trinn: 1,72 g (0,005 mol) av det i foregående trinn dannede 17a-azidometyl-13g-metyl-3-metoksy-gona-2,5(IQ)-dien-17B~ol suspenderes i 100 ml metanol og hertil haes en opp-løsning av 1,0 g oksalsyre i 5 ml vann kaldt. Ved omrysting av og til oppløser stoffet seg i løpet av ca. 90 minutter fullstendig. Etter 2 timer heller man blandingen i isvann, frasuger det fnokkede råprodukt, vasker grundig med vann og tørker det i eksikator. Utbyttet utgjør 1,42 g (85%).
Omkrystallisering fra isopropyleter gir et analyserent produkt av smeltepunkt 105°C [ a]^+ 119° (c = 0,5 kloroform).
3. Trinn: 1,32 g (0,004 mol) av det i foregående trinn dannede 17a-azidometyl-173-hydroksy-133-metyl-gona-5(10)-en-3-ons oppløses i 10 ml pyridin, avkjøles til 5-10°C og blandes med en oppløsning av 1,5 g pyridiniumperbromid i 12 ml pyridin. Man omrører i første rekke i 30 minutter ved denne temperatur, deretter 2-4 timer ved værelsestemperatur og heller endelig blandingen inn i 100 ml isavkjølt 2 normal saltsyre. Det utfelte gulaktige råprodukt frasuges, vaskes grundig med vann og omkrystalliseres ennu fuktig fra metanol. 17a-azido-metyl-17B-hydroksy-136-metyl-gona-4,9(10)-dien-3-on danner farveløse krystaller av smeltepunkt 204-206°C, [a]^<5> - 250°
(c = 0,5 kloroform).
Utbytte 0,48 g (3050 .
Eksemgel_2
17a-azidometyl-178-hydroksy-133-etyl-gona-4,9(10)-dien-3-on.
1. Trinn: 0,943 g (0,003 mol) 136-etyl-3-metoksy-gona-2,5(10)-dien-17B-spiro-l',2'-oksiran suspenderes i 70 ml etylenglykol og hertil haes 1,5 natriumazid. Man oppvarmer
ca. 100 timer på kokende vannbad, lar det deretter avkjøle og heller blandingen i ca. 10Q0 ml vann. Det farveløse, fnokkede produkt frasuges, vaskes grundig med vann og omkrystalliseres ennu fuktig fra metanol. Man får farveløse nåler av smeltepunkt 157-159°C, [ct]p<5> + 77° (c = 0,5 kloroform).
Utbytte 0,72 g (61%).
2. Trinn: 2,8 g (0,008 mol) av det ovenfor om-talte 17a-azidornetyl-133-etyl-3-metoksy-gona-2, 5 (10)-dien-173-ol oppløses i 6 ml benzen og blandes med 30 ml metanol. Man tilsetter 1,5 g oksalsyredihydrat i mettet vandig oppløsning og omrører godt. Etter 1-2 timer er reaksjonen fullstendig, hvorpå vann og benzen tilsettes og sjiktene adskilles. Den vandige fase ekstraheres flere ganger med henzen og de forenede benzeniske ekstrakter vaskes med bikarbonatoppløsning og vann. Man tørker deretter over natriumsulfat og fordriver oppløsnings-midlet i vakuum. Den derved gjenblivende gule olje opptas i varm acetonitril. Ved avkjøling får man farveløse prismer av smeltepunkt 121-123°C, [ct]^5 + 116,5° (c = 0,5 kloroform).
Utbytte 1,65 g ( 60%).
3. Trinn: 3,1 g (0,009 mol) av det ovenfor om-talte 17a-azidometyl-178-hydroksy-13f3-etyl-gona-5 (10) - en-3-on oppløses i 50 ml pyridin og avkjøles til 0°C. Til denne oppløs-ning drypper man langsomt 1,5-8 g brom som er oppløst i 10 ml metanol. Man omrører 30 minutter ved 0°C, deretter ytterligere 3-4 timer ved værelsestemperatur og heller endelig blandingen i ca. 1000 ml iskald, 2 normal saltsyre. Det farveløse, fnokkede råprodukt frasuges, vaskes grundig med vann og tørkes. Man oppløser det i litt kloroform i kokevarme, filtrerer og tilsetter etter avkjøling den samme til dobbelte mengde metanol. 17a-azidometyl-176-hydroksy-136-etyl-gona-4,9(10)-dien-3-on krystalliserer i små prismer av smeltepunkt 223-226°C, [a]^ - 224° (c = 0,5 pyridin).
Utbytte 2,26 g (73%).
Eksemgel_3
17a-cyanometyl-173-hydroksy-13f3-metyl-gona-4 ,9(10) -dien-3-on.
1. Trinn: 15,0 g (0,05 mol) 3-metoksy-13&-mety1-gona-2,5(10)-dien-173-spiro-l<1>,2'-oksiran oppløses i 500 ml etanol og blandes med en oppløsning av 50 g kaliumcyanid i 100 ml vann. Man omrører ved værelsestemperatur inntil det i tynnsjiktkromatogram ikke mer er påvisbart utgangsprodukt, hvilket krever ca. 2 dager. Blandingen blandes forsiktig med 200-300 ml vann og hensettes natten over. Man frasuger det utfelte produkt, vasker det omhyggelig og tørker det i luft. Omkrystallisering fra acetonitril gir farveløse krystaller som smelter ved l45-151°C og inneholder \ mol. krystal1-etanol.
Utbytte 10,7 g (6l%) .
2. Trinn: 9,8 g (0,Q3 mol) av det ifølge foregående forskrift dannede 17ct-cyanometyl-13B-metyl-3-metoksy-gona-2,5(10)-dien-17B~ol suspenderes i 400 ml metanol og blandes med en oppløsning av 4,0 g oksalsyredihydrat i 25 ml vann. Man omrører så lenge ved værelsestemperatur inntil alt har oppløst seg og utgangsforbindelsen ikke mer er påvisbar i tynnsjiktkromatogram (3-6 timer). Blandingen helles i ca.
2000 ml isvann og hensettes natten over. Man frasuger det farve-løse fnokkede produkt og tørker det i luft. Det er tilstrekkelig rent for den videre omsetning. Utbytte 8,5 g ( 90%).
Et analyserent produkt får man ved omkrystallisering av 85/2-ig isopropanol. Smeltepunkt 167-169 o C, [alD 2 5 <+ >155,4°, (c = 0,5 kloroform). 3. Trinn: 3,44 g (0,011 mol) av det i foregående trinn dannede 17a-cyanometyl-17g-hydroksy-136-metyl-gona-5(10)-en-3-on oppløses i 15 ml pyridin og blandes med en oppløsning av 4,0 g pyridiniumperbromid i 35 ml pyridin langsomt. Man omrører 90 minutter ved værelsestemperatur og heller deretter reaksjonsblandingen i ca. 4 ml iskald, 2 normal saltsyre. Det gulaktige, fnokkede produkt frasuges, vaskes grundig med vann og tørkes i luft. Råutbytte 2,35 g. Ved omkrystallisering fra eddikester og 80%-ig acetonitril får man nåler av smeltepunkt 161-163 C, [ct]p<5> - 290° (c = 0,5 pyridin).
Utbytte 1,4 g ( 32%).
EksemDel_4
17a-brommetyl-17g-hydroksy-13S-metyl-gona-4,9(10)-dien-3-on.
1. Trinn: 5,96 g (0,02 mol) 3-metoksy-133-metyl-gona-2,5(10)-dien-17g-spiro-l',2'-oksiran oppløses i 200 ml dimetylformamid og hertil tilsettes med en gang 5 ml 48#-ig bromhydrogensyre i 50 ml av samme oppløsningsmiddel. Man om-rører blandingen 2 minutter og heller den deretter med en gang i ca. 1000 ml isvann. Det farveløse, fnokkede produkt frasuges, vaskes rikelig med vann og tørkes i luft. Omkrystallisering fra benzen gir farveløse krystaller av smeltepunkt 127-129°C, [a]p<5> + 109° (c = 0,5 kloroform).
Utbytte 4,1 g (56%).
2. Trinn: 1,1 g (0,003 mol) av det fra foregående trinn dannede 17a-brommetyl-17B-hydroksy-13B-metyl-gona-5 (10)-en-3-on o'ppløses i 20 ml pyridin og avkjøles til 0°C. Under omrøring tildrypper man en oppløsning av 0,60 g brom
i 5 ml metanol. Det omrøres 30 minutter ved 0°C, deretter 2-4 timer ved værelsestemperatur og etter denne tid innrøres blandingen i 500 ml iskald, 2 normal saltsyre. Man frasuger det svakt gulaktige, fnokkede produkt, vasker det med vann og
tørker det i eksikator. Omkrystallisering fra 90%-ig acetonitril gir 17a-brommetyl-17B-hydroksy-13B-metyl-gona-4,9(10)-dien i form av faste prismer av smeltepunkt 119-123°C, talp'' - 271,3°
(c = 0,5 kloroform).
Utbytte 0,41 g (37*).
Eksemp_el_5
17a-klormetyl-17B-hydroksy-13£-metyl-gona-4,9(10)-dien-3~on.
1. Trinn: 0,300 g (0,001 mol) 3-metoksy-13B" metyl-gona-2,5(10)-dien-17B-spiro-1',2'-oksiran oppløses i 150 ml dimetylformamid og hertil settes en oppløsning av 20 ml 2n hydrogensyre i 100 ml av det samme oppløsningsmiddel under kraftig omrøring. Etter 2 minutter innrøres blandingen i 1000 ml isvann og steroidet ekstraheres med metylenklorid.
Etter vanlig rensning og avdestillering av oppløsningsmidlet blir det tilbake 0,320 g av en svak gulaktig olje som anvendes i neste trinn uten ytterligere rensning.
2. Trinn: Det fra foregående trinn dannede 17a-klormetyl-17B-hydroksy-136-metyl-gona-5(10)-én-?3~on oppløses i 20 ml pyridin og avkjøles til 0°C. Deretter tildrypper man en oppløsning av 0,20 g brom i 5 ml etanol langsomt under om-røring. Blandingen omrøres i 30 minutter ved 0°C, deretter 2-4 timer ved 30»35°C. Deretter heller man reaksjonsblandingen i 250 ml iskald 2n saltsyre. Den fnokkede utfelling suges fra, vaskes og omkrystalliseres fra metanol. Produktet danner farveløse prismer fra smeltepunkt l48-150°C, tct]^<2><= >-285°C, (c = 0,5 kloroform), utbytte 0,14 g (43%).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye gona-4,9(10)-diener med progestagen aktivitet og ni ed den generelleformel Ihvori R betyr et alkylradikal med 1-2 karbonatomer og X betyr Cl, Br, N-z og CN, karakterisert ved at 3-metoksy-136-R-gona-2,5(10)-dien-17g-spiro-l',2'-oksyranermed den generelle formel II ohvori R har ovennevnte betydning, spaltes med de nukleofile stoffer som klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, natriumazid eller alkalicyanider ved temperaturer mellom 1Q-1Q0°C til de tilsvarende 3-metoksy-17a-CH2X-138-R-gona-2,5(10)-dien-17g-oler med den generelle formel IIIhvori R og X har ovennevnte betydning, disse hydrolyseres med en svak syrekatalysator til 17B-hydroksy-17ct-CH2X-133-R-gona-5(10)-en-3~oner med den generelle formel IVhvori R og X har ovennevnte betydning, og de overfører behandling med halogeneringsmidler og etterfølgende halogenhydrogenavspaltning til 176-hydroksy-17a-CH2X-133-R-gona-4,9(10)-dien-3-oner med den generelle formel I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD7600193348A DD132497A1 (de) | 1976-06-14 | 1976-06-14 | Verfahren zur herstellung von neuen gona-4,9(10)-dienen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO772054L NO772054L (no) | 1977-12-15 |
| NO145244B true NO145244B (no) | 1981-11-02 |
| NO145244C NO145244C (no) | 1982-02-10 |
Family
ID=5504816
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO772054A NO145244C (no) | 1976-06-14 | 1977-06-13 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye gona-4,9(10)-diener med progestagen-aktivitet |
| NO811764A NO146574C (no) | 1976-06-14 | 1981-05-25 | Kjemiske forbindelser med svangerskaps- resp. drektighetshindrende virkning |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO811764A NO146574C (no) | 1976-06-14 | 1981-05-25 | Kjemiske forbindelser med svangerskaps- resp. drektighetshindrende virkning |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4248790A (no) |
| JP (1) | JPS5312849A (no) |
| BE (1) | BE855617A (no) |
| BR (1) | BR7703832A (no) |
| CH (1) | CH635594A5 (no) |
| DE (1) | DE2718872A1 (no) |
| DK (1) | DK259477A (no) |
| ES (1) | ES461987A3 (no) |
| FI (1) | FI57113C (no) |
| FR (1) | FR2393008A1 (no) |
| GB (1) | GB1524917A (no) |
| HU (1) | HU177333B (no) |
| IT (1) | IT1116654B (no) |
| MX (1) | MX4685E (no) |
| NL (1) | NL187167C (no) |
| NO (2) | NO145244C (no) |
| SE (1) | SE426833B (no) |
| YU (1) | YU39804B (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU201091B (en) | 1985-12-26 | 1990-09-28 | Mitsubishi Chem Ind | Process for producing gonatriene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| JPS6322598A (ja) * | 1986-07-14 | 1988-01-30 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | ゴナトリエン誘導体およびその製造法 |
| JPS6372627A (ja) * | 1986-09-17 | 1988-04-02 | Mitsubishi Kasei Corp | 子宮内膜症治療薬 |
| JPH0780335B2 (ja) * | 1989-11-20 | 1995-08-30 | 富士通株式会社 | リボンカセット |
| ATE215826T1 (de) * | 1993-11-19 | 2002-04-15 | Jenapharm Gmbh | Karzinostatisches mittel für hormontherapie, das dienogest als wirksamer bestandteil enthält |
| ES2120267T3 (es) * | 1995-12-22 | 1998-10-16 | Jenapharm Gmbh | Nuevos derivados de 17alfa-cianometilestra-4,9-dieno, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US6451778B1 (en) | 1996-07-26 | 2002-09-17 | Wyeth | Oral contraceptive |
| US5888543A (en) * | 1996-07-26 | 1999-03-30 | American Home Products Corporation | Oral contraceptives |
| US5858405A (en) * | 1996-07-26 | 1999-01-12 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
| US6479475B1 (en) | 1996-07-26 | 2002-11-12 | Wyeth | Oral contraceptive |
| HUP0501132A2 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-28 | Richter Gedeon Nyrt | 17-alpha-cyanomethyl-17betha-hydroxyestra-4,9-diene-3-one of high purity and process for its production |
| US8617597B2 (en) | 2006-07-06 | 2013-12-31 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
| ATE536362T1 (de) * | 2009-05-22 | 2011-12-15 | Heyl Chem Pharm | Verfahren zur synthese von dienogest aus estron-3-methylether |
| WO2011132045A2 (en) | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Lupin Limited | Process for the preparation of dienogest substantially free of impurities |
| CN112724191B (zh) * | 2020-12-30 | 2022-11-15 | 上海汇伦医药股份有限公司 | 一种地诺孕素的精制方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3502699A (en) * | 1962-05-15 | 1970-03-24 | Herchel Smith | Novel delta4,9-3-ketosteroids and method for preparing same |
| DE1214223B (de) * | 1962-11-22 | 1966-04-14 | Roussel Uclaf | Verfahren zur Herstellung von Hydroxy-hydroxymethyl-steroiden |
| US3624110A (en) * | 1964-08-03 | 1971-11-30 | Herchel Smith | 13-ethylgona-4,9-dienes |
| GB1130881A (en) * | 1964-08-06 | 1968-10-16 | Merck & Co Inc | Steroidal-í¸-dien-3-ones and derivatives thereof |
| FR2031807A5 (en) * | 1969-02-07 | 1970-11-20 | Jenapharm Veb | 17a-subst estratrienes |
| US3931154A (en) * | 1973-07-07 | 1976-01-06 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the preparation of steroid oxiranes |
| US4029648A (en) * | 1976-01-15 | 1977-06-14 | Veb Jenapharm | Process of making gona-1,3,5(10),9(11)-tetraenes |
-
1977
- 1977-04-28 DE DE19772718872 patent/DE2718872A1/de active Granted
- 1977-06-01 IT IT49669/77A patent/IT1116654B/it active
- 1977-06-09 GB GB24086/77A patent/GB1524917A/en not_active Expired
- 1977-06-13 CH CH724177A patent/CH635594A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-13 NO NO772054A patent/NO145244C/no unknown
- 1977-06-13 BR BR7703832A patent/BR7703832A/pt unknown
- 1977-06-13 BE BE178379A patent/BE855617A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-13 DK DK259477A patent/DK259477A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-06-13 NL NLAANVRAGE7706465,A patent/NL187167C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-13 FR FR7718009A patent/FR2393008A1/fr active Granted
- 1977-06-13 YU YU1465/77A patent/YU39804B/xx unknown
- 1977-06-13 SE SE7706835A patent/SE426833B/xx unknown
- 1977-06-14 FI FI771865A patent/FI57113C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-06-14 MX MX775803U patent/MX4685E/es unknown
- 1977-06-14 HU HU77JE800A patent/HU177333B/hu unknown
- 1977-06-14 JP JP7039777A patent/JPS5312849A/ja active Granted
- 1977-08-31 ES ES461987A patent/ES461987A3/es not_active Expired
-
1979
- 1979-02-13 US US06/011,951 patent/US4248790A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-05-25 NO NO811764A patent/NO146574C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5312849A (en) | 1978-02-04 |
| BR7703832A (pt) | 1978-04-25 |
| NL187167C (nl) | 1991-06-17 |
| HU177333B (en) | 1981-09-28 |
| YU39804B (en) | 1985-04-30 |
| ES461987A3 (es) | 1978-06-01 |
| DK259477A (da) | 1977-12-15 |
| CH635594A5 (de) | 1983-04-15 |
| US4248790A (en) | 1981-02-03 |
| NO772054L (no) | 1977-12-15 |
| DE2718872A1 (de) | 1977-12-22 |
| JPS616838B2 (no) | 1986-03-01 |
| SE426833B (sv) | 1983-02-14 |
| FR2393008B1 (no) | 1982-05-07 |
| BE855617A (fr) | 1977-12-13 |
| NO145244C (no) | 1982-02-10 |
| MX4685E (es) | 1982-07-30 |
| NO811764L (no) | 1977-12-15 |
| IT1116654B (it) | 1986-02-10 |
| FI771865A (no) | 1977-12-15 |
| NO146574B (no) | 1982-07-19 |
| FR2393008A1 (fr) | 1978-12-29 |
| NO146574C (no) | 1982-10-27 |
| DE2718872C2 (no) | 1987-12-10 |
| SE7706835L (sv) | 1978-01-15 |
| NL7706465A (nl) | 1977-12-16 |
| FI57113B (fi) | 1980-02-29 |
| GB1524917A (en) | 1978-09-13 |
| YU146577A (en) | 1982-06-30 |
| FI57113C (fi) | 1980-06-10 |
| NL187167B (nl) | 1991-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO145244B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye gona-4,9(10)-diener med progestagen-aktivitet | |
| Grundmann et al. | Nitrile oxides. X. Improved method for the prepared of nitrile oxides from aldoximes | |
| JPH08510455A (ja) | １７，２０―リアーゼ阻害活性を有するカルバゾール誘導体 | |
| JPS6383095A (ja) | ４−置換６−アルキリデンアンドロステン−３，１７−ジオン誘導体およびその製造方法 | |
| US3541109A (en) | 1-substituted imidazoles useful in acth reserve assay | |
| US5502044A (en) | Fluorinated 4-aminoandrostadienone derivatives and process for their preparation | |
| DE69606623T2 (de) | Phenyl-substituierte 4-azasteroid-fluorderivate | |
| US4167517A (en) | Gona-4,9(10)-dienes and process of producing the same | |
| GB2152058A (en) | 17-ethynyl-6-fluoro steroids, their preparation and use | |
| EP0210832B1 (en) | Steroidic aromatase inhibitors | |
| US4055562A (en) | Process for preparing pregn-20-yne compounds and novel product produced thereby | |
| NO147219B (no) | Rigg som gjoer det mulig aa naa et noeyaktig bestemt punkt paa bunnen av en vannmasse | |
| PL110706B1 (en) | Method of producing new gona-4,9/10/-dienes | |
| US2778842A (en) | 4, 21-dihalo-17alpha-hydroxypregnane-3, 11, 20-trione | |
| US20110178317A1 (en) | Medicinal applications of benzoic acid hydrazones synthesized on the basis of steroidal tigogenin | |
| US3398140A (en) | Steroido [17. 16-c] pyrozoles and preparation thereof | |
| JPS63101397A (ja) | １，２β−メチレン−４−置換アンドロステン−３，１７−ジオン誘導体およびその製造方法 | |
| CA1094050A (en) | Process of producing new gona-4,9 (10)-dienes | |
| JPS6249280B2 (no) | ||
| JPS635097A (ja) | アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンのメチレン誘導体およびその製造方法 | |
| US3442919A (en) | 17alpha - alka - 1',3' - diynyl - steroidal-4,9(10)-dien-3-ones | |
| US3235575A (en) | 3-chloro-17alpha-methyl-5alpha-androst-2-ene compounds and methods for their production | |
| US3403148A (en) | Process for the manufacture of 3-oxo-7alpha-methyl-17-ethylene-dioxy-delta1, 4-androstadiene | |
| US3468918A (en) | Process for preparing delta14-3,20-diketo-21-acyl-steroids | |
| US2709701A (en) | Bisnorcholanyl-phenylthiazoles and processes for the production thereof |