HU177333B

HU177333B - Process for producing gona-4,9-bracket-10-bracket closeddienes

Info

Publication number: HU177333B
Application number: HU77JE800A
Authority: HU
Inventors: Kurt Ponsold; Michael Huebner; Michael Oettel
Original assignee: Jenapharm Veb
Priority date: 1976-06-14
Filing date: 1977-06-14
Publication date: 1981-09-28
Also published as: SE426833B; FR2393008A1; GB1524917A; JPS616838B2; SE7706835L; BR7703832A; FR2393008B1; NO146574B; BE855617A; FI57113B; DE2718872C2; FI771865A; ES461987A3; JPS5312849A; DK259477A; US4248790A; MX4685E; CH635594A5; NL187167C; NO772054L

Description

A találmány új, I általános képletű gona-4,9(10)-diénszármazékok — ahol

R 1—3 szénatomos alkilcsoportot és

X klór- vagy brómatomot, azido- vagy cianocsoportot jelent — előállítási eljárására vonatkozik, amely vegyületeket értékes biológiai sajátságaik, különösen hormonális és antihormonális hatásaik alapján előnyösen alkalmazhatunk az embernél és mezőgazdasági haszonállatoknál az endokrinopátiák kezelésére és a szaporodás irányítására szolgáló gyógyászati készítményekben.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek újak; ismertetésüket eddig még nem közölték.

A találmány célja a fent megadott I általános képletű gona-4,9(10)-dién-származékok előállítása, amely vegyületek a biológiai hatásaikban velük összehasonlítható, már ismeretes és a terápiában bevezetett vegyületeket felülmúlják.

A találmánynak az a feladat képezi alapját, hogy a fenti I általános képletű gona4,9(10)-dién-származékok előállítására egy technológiailag realizálható és gazdaságilag kedvező eljárást adjunk meg.

A feladatot a találmány szerint oly módon oldjuk meg, hogy II általános képletű 3-metoxi-13p-R-gona-2,5(!0)-dién-í7p-spiro-r,2'-oxiránokat szerves oldószerekben közönséges vagy megemelt hőmérsékleten megfelelő nukteofil reagensekkel reagáltatunk, a semleges vagy lúgos közegbe® intermödierkéet keietfasző III általános képletű 3-«ietoxM7a-CH,X-f3^-R-gona-2,5(! 0>dién-1 ?P-olokat gyengén savas katalizátorral IV általános képletű 17β-hid roxi-17a-CH _?X-13fi-R-gon-5( 10)-én-3-onokká híd ro lizá 1juk, ezeket, illetve a savas közegben nyert IV. általános képletű vegyületeket halogénezőszerrel történő kezelés és ezt követő halogénhidrogén-lehasítás útján I általános képletű 17P-hidroxi-I7a-CH,X-13P-R-gona-4,9(10)-dién-3-onokká alakítjuk át.

A találmány szerinti eljárás egyes reakciólépéseit az 1. reakcióvázlattal szemléltetjük.

Előnyösen a következőképpen hajtjuk végre a találmány szerinti eljárást:

Az eljáráshoz kiindulási anyagul szolgáló II általános képletű spiro-oxirán-származékok a technika állásához tartoznak és például a 80023 számú német demokratikus köztársaságbeli gazdasági szabadalmi leírás szerint állíthatók elő. Ezen vegyületek semleges vagy alkálikus körülmények között végrehajtott hasításához nukleofil reagensekként előnyösen a nátrium-azid és az alkálifém-cianidok jönnek számításba. Az oldószer megválasztása a II általános képletű spiro-oxirán és a mindenkor alkalmazott nukleofil reagens oldékonyságától függ, és tág határok között változhat, miközben általában homogén reakcióelegy létrehozására törekszünk. Oldószerként például igen alkalmasak az éterek, a dimetilszulfoxid, az etilénglikol. az etilénglikol-éterek, a dimetilformamid, valamint az egyszerű alkoholok, adott esetben kis mennyiségű víz hozzáadása mellett. A reakció végrehajtásánál alkalmazott hőmérséklet viszonylag tág határok között változhat, előnyösen azonban 20 C és mintegy 100 C között van. A III általános képletű enoléterek hidrolízisére különböző savas kata177333 lizátorok alkalmasak. Előnyösen szerves karbonsavakat, mint az ecetsav, az oxálsav, a citromsav vagy a borostyánkösav, alkalmazunk híg vizes oldatban, de alkalmasak a hígított ásványi savak is, mint a brómhidrogénsav vagy a perklórsav. Az oldószer megválasztása a hidrolizálandó anyag oldékonyságához igazodik, és általában a vízzel elegyedő. víztartalmú szerves oldószereket, mint például az alkoholokat, a dioxánt vagy az acetont részesítjük előnyben. Arra is lehetőség van azonban, hogy a reakciót egy vízből, egy vízzel elegyedő és egy vízzel nem elegyedő oldószerből álló keverékben, mint például víz-metanol-benzol- vagy víz-tercier butanol-metilénklorid-elegyben hajtsuk végre, amikor is az egyes komponensek mennyiségeit általában úgy választjuk meg, hogy homogén fázis álljon elő. A hidrolízist azonban kétfázisú rendszerben is végrehajthatjuk. Az előző eljáráslépésben kapott IV általános képletű gon-5(10)-én-3-on-származékok halogénezését előnyösen inért oldószerben alacsony hőmérsékleten, például—5 C-tól +5 C-ig terjedő hőmérsékleten végezzük. Előnyösen elemi brómot alkalmazunk, de perbromidokat, mint például fenil-trimetil-ammónium-perbromidot vagy piridin-perbromidot, valamint egyéb halogénezőszereket is alkalmazhatunk. Oldószerként különösen a klórozott alifás szénhidrogének, mint például a metilénklorid, a széntetraklorid és a kloroform alkalmasak, de tercier szerves nitrogén-bázisokat, mint a piridin is alkalmazhatunk, adott esetben a megnevezett oldószerekkel együtt. Halogénhidrogént lehasitó szerekként mindenekelőtt a tercier szerves bázisok, mint a piridin, a pikolinok, a kollidin, az etil-piridin és hasonlók szolgálnak. Általában szobahőmérsékleten dolgozunk, adott esetben azonban a halogénhidrogén-lehasadást enyhe melegítéssel meggyorsíthatjuk.

Általában a találmány szerinti eljárásnál úgy dolgozunk, hogy a halogénezést és a dehidrohalogénezést egy reakciólépésben, a halogénezési termékek közti izolálása nélkül hajtjuk végre. Elvileg az is lehetséges azonban, hogy a megfelelő 5,10-dihalogén-származékokat adott esetben más utakon is és önmagában ismert módon előállítsuk és izoláljuk, és ezeket egy ezt követő reakciólépésben halogénhidrogén-lehasítással alakítsuk át az I általános képletű 4,9(10)-dién-származékokká. A találmány szerinti eljárással kapott I általános képletű vegyületek izolálása és tiszta állapotban történő előállítása a kémiában szokásos módszerek szerint történik.

A találmány szerinti eljárás másik változata abban áll, hogy a II általános képletű spiro-oxirán-származékok nukleofil reagensekkel történő reagáítatását nem a fent megadott semleges vagy alkalikus közegben, hanem gyengén savas közegben hajtjuk végre. Ebben az esetben a spiroepoxidnak a 17a-helyzetű —CH,X általános képletű szubsztituens bevitele melletti felhasadásával egyidejűleg bekövetkezik a 3-helyzetű enoléter-csoport hidrolízise is, és a IV általános képletű l7P-hidroxi-17a-CH,X-13fl-R-gon-5( l())-cn-3-on-származékokat egy reakciólé pésben kapjuk. Ezt az eljárásváltozatot olyan I általános képletű vegyületek előállítására lehet különösen előnyösen alkalmazni, melyek képletében X bróm- vagy klóratomot jelent. E célból a spiroepoxidokat megfelelő oldószerben, előnyösen dimetilformamidban, metilénkloridban. éterben vagy dimetilszulfoxidban feloldjuk és klórhidrogén, vagy brómhidrogén ugyanezen oldószerrel készített híg oldatával kezeljük. Az ezen eljárás során kapott IV általános képletű gon-5(10)-én-3-on-származékok izolálása és tiszta állapotban történő előállítása szokásos módszerek szerint történik.

A progresztagén aktivitás vizsgálata a McPhaii által megadott metodikával történt (R. I. Dorfmann: Methods in Hormoné Research, Vol. II, Academic Press New York and London, 1962).

A progresztagén aktivitás mértékeként az infantilis nyúl endometriuma szekretórius (transzformatórius) átalakulásának nagysága szolgált, melyet McPhaii szerint O-tól 4-ig terjedő fokozatokban 0,5 egység pontossággal értékeltünk.

A McPhail-tesztben az aktivitások megadása az ED (McPhaii 2) értékek formájában történt; ez az a mg/'kg-ban kifejezett összdózis, amely a proliferált endometriumnak a 2 fokozatnak megfelelő transzformációját idézte elő. A McPhail-értékek összehasonlítása a KruskalWallis-teszttel történt. A szignifikancia-adatok az egyes csoportoknak a Dunn-teszttel történő összehasonlítására vonatkoznak.

Az 1. táblázatban a találmány szerinti vegyületek néhány jellemző képviselőjére megadjuk a McPhail-teszt eredményét orális alkalmazás esetére. A 2. táblázatban ezeket az értékeket, a szubkutan alkalmazásnál kapottakkal együtt, szembeállítjuk néhány kiválasztott standard progesztagén ED (McPhaii 2)-értékével.

Látszik, hogy például az a két I általános képletű vegyület, melyben X ciano- és R metil-csoportot, illetve X azidoés R metil-csoportot jelent, nagyhatású progesztagén orális és szubkután alkalmazás esetén. A leghatásosabb közülük (X ciano- és R metil-csoportot jelent) az ED (McPhaii 2)-értékre vonatkoztatva orális beadás esetén kereken 200-szor hatásosabb a noretiszteronacetátnál, 58-szor hatásosabb az etinodioldiacetátnál és 9-szer hatásosabb a d-norgesztrelnél.

A táblázatokban szereplő jelek:

A vegyület: I általános képletű vegyület, melyben X azido- és R metil-csoportot jelent,

B vegyület: I általános képletű vegyület, melyben X ciano- és R metil-csoportot jelent, n: a kísérleti állatok száma, az összdózis dimenziója: (4 nap) mg/kg, az ED (McPhaii 2)-érték dimenziója: mg/kg.

p. o.: orális alkalmazás,

s. c.: szubkután alkalmazás, a (+)-tel jelölt adatok irodalmi adatok [R. A. Edgren és munkatársai: Int. J. Fért., 11. kötet, 389. oldal (1969)].

1. táblázat. Az I általános képletű vegyületek progesztagén aktivitása orális alkalmazás esetén.

Anyag	Csoport	Összdózis	n	McPhail-érték	Szignifikancia a számú csoporthoz képest	Variációs szélesség	ED (McPhaii 2)
Szezámolaj	1.	—	6	0	—	0
A vegyület	2.	0,05	6	1,33		1.0—1.5
A vegyület	3.	0,10	6	1,58	)( + ):2( + )	1.0 2,5
A vegyület	4.	0,20	6	1,92	1(+ + + ): 3( +)	1,0—2,5	0,4
A vegyület	5.	0,40	5	2,00	1( + ):4( + )	1,5-3,0

I. Táblázat (folytatás)

Anyag	Csoport	Összdózis	n	McPhail-érték	Szignifikancia a számú csoporthoz képest	Variációs szélesség	ED (McPhail 2)
B vegyület	6.	0,025	6	0,50	K + )	0—1,0
B vegyület	7.	0,05	6	2,00	1( + ):9(+)	1,5-3,0
B vegyület	8.	0,10	6	2,58	K+); 7(+)	1,5-3,0	0,05
B vegyület	9.	0,20	6	2,91	K+); 8(+ + +)	2,5-3,5

2. táblázat. Kiválasztott szteroidok progesztagén aktivitásának összehasonlítása orális és szubkután alkalmazás esetén.

Anyag	ED (McPhail 2) p. 0.	mg/kg s. c.
Noretiszteron	—	5,55(+)
N oretiszteronacetát	> 10	-
Etinodioldiacetát	2,9	—
d-norgesztrel	0,45	0.25(+)
A vegyület	0,40	0,15
B vegyület	0,05	<0,01

A következő kiviteli példák szemléltetik a találmány 25 szerinti eljárást anélkül, hogy azt bármilyen szempontból is korlátoznák.

1. példa 17a-Azidometil-17P-hidroxi-13P-metil-gona-4,9(10)-di- 30 én-3-on

1. lépés: 3,0 g (0,01 mól) 3-metoxi-13fl-metil-gona-2,5(10)-dién-l73-spiro-l',2'-oxiránt 200 ml etilénglikolban szuszpendálunk és 5,0 g nátrium-azid hozzáadása 35 után a reakciókeveréket 6 órán át forró vízfürdőn melegítjük. Eközben a szteroid először feloldódik, majd a reakció előrehaladtával ismét csapadék válik ki. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, és mintegy 1500 ml jeges vízbe öntjük.

A színtelen nyers terméket leszívatjuk, és vízzel alaposan 40 mossuk. A termék metanolból történő átkristályosítása 123—124 °C olvadáspontú, [α]$ = + 81 (c = 0,5, kloroform) forgatóképességű színtelen tűs kristályokat eredményez. A kitermelés 3,30 g (95%).

2. lépés: Az előző lépésben kapott 17a-azidometil-13P-metil-3-metoxi-gona-2,5(10)-dién-17P-ol 1,72 g-ját (0,005 mól) 100 ml metanolban szuszpendáljuk, és ehhez hozzáadjuk 1,0 g oxálsav 5 ml vízzel készített oldatát. Az anyag néhányszori felrázás hatására mintegy 90 perc alatt 50 teljesen feloldódik. 2 óra múlva a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a pelyhes nyers terméket leszívatjuk, vízzel alaposan átmossuk és exszikkátorban megszárítjuk. A kitermelés 1,42 g (85%).

Izopropiléterből történő átkristályosítással analitikailag 55 tiszta terméket kapunk. Op.: 105 C. [a]$ = +119 (c = 0,5, kloroform).

3. lépés: Az előző lépésben kapott 17a-azidometil-17P-hidroxi-13P-metil-gon-5(10)-én-3-on 1,32 g-ját (0,004 60 mól) feloldjuk 10 ml piridinben, az oldatot 5—10 °C-ra lehűtjük és összekeverjük 1,5 g piridinium-perbromid 12 ml piridinnel készített oldatával. A reakciókeveréket ezt követően először ezen a hőmérsékleten keveijük 30 percig, majd a keverést szobahőmérsékleten 2—4 órán át folytat- 65 juk, végül a reakciókeveréket 100 ml jéggel hűtött 2n sósav-oldatba öntjük. A kiváló sárgás nyers terméket leszívatjuk, vízzel alaposan mossuk, és még nedvesen metanolból átkristályosítjuk. A 17a-azidometil-17P-hidroxi-13β metil-gona-4,9( 10)-dién-3-on 204—206 C olvadáspontú színtelen tűket képez, [ajjj = —250 ’ (c = 0,5, kloroform). A kitermelés 0,48 g (30%).

2. példa l7a-Azidometil-17fi-hidroxi-13fi-etil-gona^,9(10)-dién-3-on

1. lépés: 0.943 g (0,003 mól) 13ű-etil-3-metoxi-gona-2,5(l0)-dién-17ű-spiro-r,2'-oxiránt 70 ml etilénglikolban szuszpendálunk, és 1,5 g nátrium-azidot adunk hozzá. A reakcióelegyet mintegy 100 órán át forró vízfürdőn melegítjük, majd lehűlni hagyjuk, és mintegy 1000 ml vízbe öntjük. A színtelen, pelyhes terméket leszívatjuk, vízzel alaposan mossuk, és még nedvesen metanolból átkristályosítjuk. Színtelen tűket kapunk 157—159 °C olvadásponttal. [otjy = + 77 (c = 0,5, kloroform). A kitermelés 0,72 g (61%).

2. lépés: Az előzőekben leírt módon kapott 17a-azido- metil-13ű-etil-3-metoxi-gona-2,5(10)-dién-17P-ol 2,8 g-ját (0,008 mól) 6 ml benzolban feloldjuk, és 30 ml metanollal elegyítjük az oldatot. Ezután 1,5 g oxálsav-dihidrát telített vizes oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet intenzíven keverjük. A reakció 1—2 óra alatt teljesen lezajlik. Ekkor vizet és benzolt adunk a reakcióelegyhez, és a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist benzollal többször extraháljuk, majd az egyesített benzolos fázisokat nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. Ezután a benzolos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton vízmentesítjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az eközben visszamaradó sárga olajat forró acetonitrillel felvesszük. Az oldat lehűlésénél 121 123 C olvadáspontú színtelen prizmákat kapunk. [a]p⁵ = +116,5 (c = 0,5, kloroform). Kitermelés: 1,65 g (60%).

3. lépés: Az előzőekben leírt 17a-azidometil-17fl-hidroxi-13ű-etil-gon-5(10)-én-3-on 3,1 g-ját (0,009 mól) 50 ml piridinben feloldjuk és 0 C-ra lehűtjük. Ehhez az oldathoz lassan 1,58 g brómot csepegtetünk hozzá 10 ml metanolban oldva. A reakcióelegyet 30 percig 0 C-on, majd további 3—I órán át szobahőmérsékleten keverjük, végül mintegy 1000 ml jéghideg 2n sósav-oldatba öntjük. A színtelen, pelyhes nyers terméket leszívatjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. A száraz anyagot kevés kloroformban forrás közben feloldjuk, az oldatot szűrjük, és lehűlés után 1—2-szeres mennyiségű metanolt adunk hozzá. A 17a-azidometil-17β-hidroxi-13P-etil-gona-4,9( 10)-dién-3-on kis. 223—226 C olvadáspontú prizmákban kristályosodik. Mii = —224' (c = 0,5, piridin). Kitermelés: 2.26 g (73%).

3. példa

17ot-Cianometil-l 7p-hidroxi-13p-mettl-gona-4,9( 10>-dién-3-on

1. lépés: 15.0 g (0.05 mól) 3-metoxi-13P-metil-gona-2.5(10)-dién-17P-spiro-l.'2'-oxiránt feloldunk 500 ml etanolban, és az oldatot 50 g kálium-cianid 100 ml vízzel készített oldatával egyesítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten addig keverjük, míg a vékonyrétegkromatogramon már nem lehet a kiindulási anyagot többé kimutatni; ehhez mintegy 2 napra van szükség. Ekkor a reakcióelegyet óvatosan 200—300 ml vízzel elegyítjük, és egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált terméket leszívatjuk, gondosan mossuk és levegőn megszárítjuk. A termék acetonitrilből történő átkristályosítása színtelen, 145—151

C-on olvadó kristályokat eredményez, melyek 1/2 mól kristályetanolt tartalmaznak. A kitermelés 10,7 g (61%).

2. lépés: Az előző lépés szerint kapott 17a-cianometil-13P-metil-3-metoxi-gona-2.5(10)-dién-17P-oI 9.8 g-ját (0,03 mól) 400 ml metanolban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 4,0 g oxálsav-dihidrát 25 ml vízzel készített oldatával egyesítjük. A reakcióelegyet addig keverjük szobahőmérsékleten, míg minden oldatba nem megy, és a kiindulási anyag vékonyrétegkromatogramon már nem lesz kimutatható (3—6 óra). Ekkor a reakcióelegyet mintegy 2000 ml jeges vízbe öntjük és egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a színtelen, pelyhes terméket leszivatjuk és a levegőn megszárítjuk. A termék a továbbalakitáshoz elegendően tiszta. A kitermelés 8,5 g (90%).

Analitikai tisztaságú terméket 85%-os izopropanolból történő átkristályosítással nyerünk. Op.: 167 - 169 C. [ot|n - ‘155.4 (c = 0.5. kloroform).

3. lépés: Az előző lépés során kapott 17a-cianometil-

-!7P-hidroxi-l 3P-metil-gon-5(10)-én-3-on 3,44 g-ját (0,011 mól) feloldjuk 15 ml piridinben, és az oldatot 4,0 g piridinium-perbromid 35 ml piridinnel készített oldatával elegyítjük lassan. A reakcióelegyet 90 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd mintegy 400 ml jéghideg 2n sósav-oldatba öntjük. A sárgás, pelyhes terméket leszivatjuk, vízzel alaposan mossuk és levegőn megszorítjuk. 2,35 g nyers terméket kapunk. Etilacetátból és 80%-os acetonitrilből történő átkristályosítással 161 —163 C olvadáspontú tűket kapunk. - 290 (c = 0.5, piridin). A kitermelés

1.4 g (32%).

4. péld::

17a-B, >mmctil-17p-hidroxi-13p-mctil-gona-4,9( 10)-dien-3-on

1. lépés: 5.96 g (0.02 mól) 3-metoxi-13p-metil-gona-2.5( 10)-dién-17P-spiro-l'.2'-oxiránt 200 ml dimetilformamidban feloldunk, és egyszerre hozzáöntjük 5 ml 48%-os htom hidrogénsav 50 ml ugyanilyen oldószerrel készített keverékét. A reakcióelegyet 2 percig keverjük, majd azonnal mintegy 1000 ml jeges vízbe öntjük. A színtelen, pelyhes terméket leszivatjuk, bő vízzel mossuk és levegőn megszárítjuk. A benzolból történő átkristályosítás 127 129

C olvadásponté színtelen kristályokat ad. [aJn — + 109 (c — 0,5, kloroform). Kitermelés: 4.1 g (56”„).

2. lépés: Az előző lépésben kapott 17a-brómmetil-17P-hidroxi-13p-metil-gon-5(10)-én-3-on 1,1 g-ját (0,003 mól) feloldjuk 20 ml piridinben, és az oldatot 0 C-ra hütjük. Keverés közben, lassan 0,60 g bróm 5 ml metanollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 30 percig 0 C-on, majd ezután 2—4 óráig szobahőmérsékle5 ten keverjük, és ennek eltelte után 500 ml jéghideg 2n sósav-oldatba keverjük bele. A gyengén sárgás, pelyhes terméket leszivatjuk, vízzel mossuk és exszikkátorban szárítjuk. A tennék 90%-os acetonitrilből történő átkristályosítása durva prizmák formájában 17a-brómmetil-17P-hidr10 oxi-13P-metil-gona-4,9(10)-dién-3-ont eredményez. Olvadáspontja 119—123 °C. [a]= — 271,3” (c = 0.5, kloroform). A kitermelés 0,41 g (37%).

5. példa

17a-Klórmetil-l 7P-hidroxi-13p-mctil-gona-4,9( 10)-dién-3-on

1. lépés: 0,300 g (0,001 mól) 3-metoxi-13P-metil-gona-2,5(10)-dién-17p-spiro-T,2'-oxiránt feloldunk 150 ml di- metií-formamidban, és az oldatot 20 ml 2n sósav 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatával erős keverés közben egyesítjük. Két perc után a reakcióelegyet 1000 ml jeges vízbe keverjük, és a szteroidot metilén-kloriddal extraháljuk. Többszöri tisztítás és az oldószer ledesztillálása 25 után 0,320 g enyhén sárga olaj marad vissza, amelyet további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználunk.

2. lépés: Az előző lépésben kapott 17a-klórmetil-17P-hidroxi-l 5p-metil-gon-5( 10)-én-3-on vegyületet 20 ml piridinben feloldjuk és 0 °C-ra lehűtjük. Ezután lassú keverés közben hozzácsepegtetjük 0,20 g bróm 5 ml metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig 0 C-on, majd ezt követően 2—4 órán keresztül 30—35 ^cC-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 250 ml 2n jéghideg sósav35 ba Öntjük. A pelyhes csapadékot leszivatjuk, mossuk és metanolból átkristályositjuk. így színtelen, prizmaalakú kristályokat kapunk, melyek olvadáspontja 148—150 ”C. Kitermelés: 0,14 g (43%,). [a]{y = —285 (c = 0,5, kloroform).

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az új I általános képletű gona-4,9(10)-dién45 -származékok — ahol

R 1—3 szénatomos alkilcsoportot és

X klór- vagy brómatomot, azido- vagy cianocsoportot jelent előállitására. azzal jellemezve, hogy

50 egy II általános képletű 3-metoxi-13P-R-gona-2.5(10)-dién-17p-spiro-l',2'-oxiián-8záiaaa2éköt—ahol R jelentése a fenti — szerves oldószerben szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten egy MX vagy HX általános képletű ahol M jelentése alkálifématom és X jelentése a 55 fenti — nukleofil reagenssel, előnyösen egy hidrogénhalogeniddel nátrium-aziddal vagy alkálifém-cianiddal reagáltatunk, a semleges vagy lúgos közegben intemsediedjlnt kapott, III általános képletű 3-metoxi-17a-CH2>k. -13P-R-gona-2,5(10)-dién-17p-ol-számazékot — ahol R és 60 X jelentése a fenti — egy gyengén savas katalizátorral, előnyösen szerves karbonsavval hidrolizáljuk, majd az ily módon vagy a savas közegben nyert IV általános képletű 17P-hidroxi-17a-CH,X-13P-R-gon-5( 10)-én-3-on-származékot — ahol R és X jelentése a fenti — egy halo65 génezőszerrel, célszerűen elemi brómmal vagy piTirlíníuTn177333 perbromiddal kezeljük, majd egy tercier szerves bázissal, célszerűen piridinnel dehidrohalogénezzük.
2. Λζ I. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a II általános képletű 3-metoxi-

-13p-R-gona-2,5( 10)-dién-17P-spiro-1 ^r,2'-oxirán-szárma- 5 zékok — ahol R jelentése az I. igénypont szerinti — nukleofil reagensekkel történő reagáltatását szerves oldószerekben. mint amilyenek az egyszerű alkoholok, az etilénglikol, az éterek, az etilénglikoléterek, a dimetilszulfoxid és a dimetilformamid, hajtjuk végre semleges vagy bázisos kö- 10 rülmények között.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a II általános képletű 3-metoxi-

-13P-R-gona-2.5(10)-dién-17P-spiro-l'.2'-oxirán-származékok - ahol R jelentése az I. igénypont szerinti — nuk- 15 leofil reagensekkel történő reagáltatását gyengén savas közegben hajtjuk végre.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a III általános képletű 3-metoxi-

-17ot-CH ,Χ-13P-R-gona-2,5( 10)-dién-17p-ol-származékok 20 — ahol R jelentése az 1. igénypont szerinti és X jelentése azido- vagy cianocsoport — hidrolízisét vízzel elegyedő, víztartalmú szerves oldószerben, mint amilyenek az alkoholok, a dioxán vagy az aceton, vagy egy vízből és egy vízzel elegyedő és egy vízzel nem elegyedő oldószerből álló 25 keverékben, mint például egy víz-metanol-benzol- vagy egy víz-tercier butanol-metilénklorid-keverékben hajtjuk végre.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a III általános képletű 3-metoxi- 30 -17a-CH ,Χ-13p-R-gona-2,5( 10)-dién-17P-ol-származékok — ahol R jelentése az 1. igénypont szerinti és X jelentése azido vagy cianocsoport — hidrolíziséhez savas katalizátorként szerves karbonsavakat, mint például ecetsavat, oxálsavat. citromsavat, borostvánkősnvat. vagy híg ásvá- 35 nyi savakat, mint például brómhidrogénsavat vagy perklórsavat alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a II általános képletű 3-metoxi-

-13P-R-gona-2,5( 10)-dién-17P-spiro-1 ',2'-oxirán-szárma- 40 zékok nukleofil reagensekkel történő reagáltatását és a keletkező III általános képletű 3-metoxi-17x-CH,X-13p-R-gona-2,5(10)-dién-17P-ol-származékok — mely képletekben R jelentése az 1. igénypontban megadott és X jelentése klór- vagy brómatom — hidrolízisét az utóbbi vegyületek izolálása nélkül, gyengén savas közeg alkalmazásával egy reakciólépésben hajtjuk végre.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a halogénezési reakcióhoz halogélezőszerként előnyösen brómot vagy perbromidokat, mint például fenil-trirnetil-ammónium-perbromidot vagy piridinium-perbromidot alkalmazunk alacsony hőmérsékleten, előnyösen - 5 C-tól +5 C-ig terjedő hőmérsékleten.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a halogénezési reakciót inért oldószeri n hajtjuk végre.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy inért oldószerként egy klórozott alifás szénhidrogént, mint a metilénklorid. a széntetraklorid vagy a kloroform, vagy egy tercier szerves nitrogénbázis, mint a piridin. alkalmazunk.
10. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy klórozott alifás szénhidrogénből és tercier szerves bázisból álló keverékben hajtjuk végre.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja. azzal jellemezve, hogy a dchidrohalogénezést egy tercier szerves bázis, mint a piridin, a pikolinok, a kollidin vagy az etilpiridin alkalmazásával, szobahőmérsékleten, vagy enyhén megemelt hőmérsékleten hajtjuk végre.
12. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése progesztagén hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több I általános képletű vegyületet — ahol R és X jelentése az 1. igénypont szerinti — a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő-, hígító- és formulázási segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítménnyé készítünk ki.