CN105683143A - 制备6-烷基化的甾族衍生物和相应烷基化的5,6,7,8-四氢萘-2(4αH)-酮的方法 - Google Patents

制备6-烷基化的甾族衍生物和相应烷基化的5,6,7,8-四氢萘-2(4αH)-酮的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105683143A
CN105683143A CN201480059042.0A CN201480059042A CN105683143A CN 105683143 A CN105683143 A CN 105683143A CN 201480059042 A CN201480059042 A CN 201480059042A CN 105683143 A CN105683143 A CN 105683143A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
ring
hydroxyl
free
protection
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201480059042.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105683143B (zh
Inventor
S·杜兹
J-L·哈伊斯莱因
F·莱尔密特
P·基尼奥
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of CN105683143A publication Critical patent/CN105683143A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105683143B publication Critical patent/CN105683143B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/008—Ketals at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/613—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic
    • C07C49/617—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/623—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings
    • C07C49/637—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing ten carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
    • C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及制备6位经烷基化的某些甾族衍生物的方法，其包括通过有机金属烷基化试剂对6位经卤化的相应化合物进行烷基化的步骤。

Description

制备6-烷基化的甾族衍生物和相应烷基化的5,6,7,8-四氢萘-2(4αH)-酮的方法
本发明涉及对式(III)化合物进行烷基化得到式(I)化合物的方法，所述式(III)为：
所述式(I)为：
其中R1和R2彼此独立地表示氢原子、包含1至3个碳原子的烷基或卤素原子，或R1和R2一起形成包含4至6个碳原子的碳基环(carbon-basedring)，其邻位稠合至化合物(I)的B环，所述环任选地包含一个或多个双键且任选地被一个或多个包含1至3个碳原子的烷基所取代，或R1和R2一起形成甾族碳基骨架的C环和D环，所述C环和D环任选地包含一个或多个双键且任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：包含1至12个碳原子的直链或支链烷基、包含1至12个碳原子并且任选地被一个或多个呈游离或经保护形式的羟基、羧基、羟基或氧代基团所取代的的酰基，或卤素原子，优选为氟，对于所述C环和D环的每个位置而言可携带一个取代基，或者当可能时可携带两个取代基，
R’1表示氢或卤素原子，优选为氟，并且R1和R’1位于A环和B环的平面的任意一侧，
R3表示包含1至4个碳原子的烷基，优选为甲基，更优选为位于α位的甲基，
表示单键或双键，
且表示在A环和B环的α或β位的单键或者A环和B环的平面中的双键。
具体地，本发明涉及制备下式(IA)的6-烷基-3-氧代-Δ1,4-孕甾二烯或6-烷基-3-氧代-4-孕甾烯的方法：
其中R3为包含1至4个碳原子的烷基，优选为甲基，
R4为氢或者呈游离或经保护形式的羟基或氧代基团，例如呈经酯化形式的羟基，优选为呈经乙酰化形式或呈经三氟乙酰化形式的羟基，
R5为氢原子或卤素原子，优选为氟，
R6为氢原子或者呈游离或经保护形式的羟基，例如呈经酯化形式的羟基，
R7’为氢原子，或者包含1至3个碳原子的烷基，或者呈游离或经保护形式的羟基，或者呈游离或经保护形式的包含1至3个碳原子的羟基烷基，优选为呈游离或经保护形式的羟基甲基，优选为呈经乙酰化形式或呈经三氟乙酰化形式的羟基甲基，
R8为氢原子或包含1至3个碳原子的烷基，
其中-R6和-(CO)R7’位于A环、B环、C环和D环的平面的任意一侧，
其中位于甾族骨架20位碳上的氧代基团可呈游离或经保护的形式，
其中表示单键或双键，
其中表示在α或β位的单键或A环、B环、C环和D环的平面的单键，或者当可能时表示在A环、B环、C环和D环的平面的双键。
对于甾族化合物而言，在6位引入烷基取代基，具体地为在6位引入甲基取代基，与相应的未经烷基化的结构相比，具有提高活性的效果或降低不期望的效果。例如，对于孕激素药物，例如甲地孕酮(megestrol)或乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、美罗孕酮(medrogestone)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)或乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesteroneacetate)，以及皮质甾族化合物(corticosteroids)，例如6-α-甲泼尼龙(methylprednisolone)、甲羟松(medrysone)、恩甲羟松(endrysone)、氟米龙(fluorometholone)或可的伐唑(cortivazol)，情况就是这样的，所述孕激素药物和皮质甾族化合物为6位经甲基化的甾族化合物。
现有技术中在甾族化合物6位烷基化的方法具有这样的共同点：所述烷基化在1,2位饱和的结构上进行。
具体地，已知的甲基化方法包括在1,2位饱和的结构上的6位引入亚甲基(methylene)。
根据出版物"ModifiedSteroidHormones,ApplicationoftheVilsmeierReactionto11β-Hydroxysteroids",DBurnandJ.P.Yardley,Tetrahedron,Vol.25,pp1155-1158中所描述的方法，亚甲基随后可通过氢化转化成α-或β-甲基。
在1,2位产生双键的任选步骤在烷基化之后进行：使用脱氢试剂，例如专利GB1051613中所述的2,3-二氯-5,6二氰基-1,4-苯醌，或其它已知的化学品或微生物方法，例如申请IL59161中所述。
如在专利EP0034115中或在出版物"ASimpleMethodfor6-Methylationof3-oxo-Δ4-steroids",Annenetal.,Synthesis,January1982,34-40中所述，通过在磷酸衍生物存在下，与甲缩醛进行反应，可在1,2位饱和的结构上引入亚甲基。
如专利申请WO93/00354中所述，通过由三氟乙酸/四氢呋喃催化、使用甲醛和仲胺(N-甲基苯胺)的曼尼希反应(Mannichreaction)也可引入亚甲基。
然而，所述方法包括许多步骤。
此外，对于对应于甾族骨架的A环的环的1,2位为不饱和的化合物的合成而言，可有利地对已具有该不饱和性的结构进行直接烷基化，例如，对于甾族化合物而言，对Δ1 , 4-孕甾二烯结构进行直接烷基化。这例如对于合成6α-甲泼尼龙、恩甲羟松或氟米龙是有利的。
因此，存在这样的需求：开发简单且经济的途径用于在这些结构的6位引入烷基取代基(具体地为甲基取代基)。
本发明涉及上述烷基化方法。这是因为本发明涉及下式(I)化合物的制备方法：
其中R1和R2彼此独立地表示氢原子、包含1至3个碳原子的烷基或卤素原子，或R1和R2一起形成包含4至6个碳原子的碳基环，其邻位稠合至化合物(I)的B环，所述环任选地包含一个或多个双键且任选地被一个或多个包含1至3个碳原子的烷基所取代，或R1和R2一起形成甾族碳基骨架的C环和D环，所述C环和D环任选地包含一个或多个双键且任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：包含1至12个碳原子的直链或支链烷基、包含1至12个碳原子并且任选地被一个或多个呈游离或经保护形式的羟基、羧基、羟基或氧代基团所取代的的酰基，或卤素原子，优选为氟，对于所述C环和D环的每个位置而言可携带一个取代基，或者当可能时可携带两个取代基，
R’1表示氢或卤素原子，优选为氟，并且R1和R’1位于A环和B环的平面的任意一侧，
R3表示包含1至4个碳原子的烷基，优选为甲基，更优选为位于α位的甲基，
表示单键或双键，
且表示在A环和B环的α或β位的单键或者A环和B环的平面中的双键。
本发明的方法包括以下步骤：任选地在金属催化剂(优选为钯或铜催化剂)存在下，使用有机金属烷基化试剂，对式(II)化合物进行烷基化，生成式(I)化合物，所述烷基化可引入烷基R3以代替式(II)化合物中的卤素原子X，其中式(II)化合物为：
其中R1、R’1和R2、和如在化合物(I)中所定义，
其中X为卤素原子，优选为溴或碘，更优选为溴。
式(II)化合物可根据本领域技术人员已知的技术通过对式(III)化合物进行卤化而得到，
式(III)化合物：
其中R1、R’1和R2、和如上文所定义。
例如，根据Wohl-Ziegler反应的常规条件，在自由基引发剂，例如过氧化苯甲酰或AIBN(偶氮二异丁腈)存在下，通过与N-溴代酰亚胺，例如N-溴代琥珀酰亚胺进行反应，可进行式(III)化合物的溴化。
羟基的保护可理解为意指化学家已知的任何常规保护。可提及的实例包括例如可裂解的醚，例如与C(1-6)烷基(具体地为甲基或叔丁基)形成的那些醚、与C(1-6)烷基苯基(具体地为苄基、对甲氧基苄基或对硝基苄基)形成的那些醚、烯丙基醚、三苯甲基醚、甲氧基甲基醚、甲氧基乙氧基甲基醚、乙氧基乙基醚或四氢吡喃基醚，或经甲硅烷基化的醚，具体地为三甲基甲硅烷基醚、三乙基甲硅烷基醚或三异丙基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基醚或二甲基芳基甲硅烷基醚。
可提及的实例还包括可裂解的酯，例如与乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基、甲酰基或卤代乙酰基(例如氯乙酰基、二氯乙酰基或三氯乙酰基，或三氟乙酰基)形成的那些酯。可提及的实例还包括碳酸酯以及环状缩酮，例如-O-(CH2)m-O-，m优选地为1、2或3。
氧代基团的保护可理解为意指化学家已知的任何保护，且具体地为缩醛、环状缩酮和硫代缩酮(thioketals)，例如-O-(CH2)m-O-、-O-(CH2)m-S-、-S-(CH2)m-S-或-O-CH2-C(C1-4烷基)2-CH2-O-，或非环状缩酮，例如(CH3O)2-或(EtO)2-，m优选地为1、2或3。
当本发明方法中的化合物(I)、(II)和(III)包含相邻的氧代和/或羟基时，它们可由一个以及相同的缩醛、环状缩酮或环状硫代缩酮(例如上述的那些)来共同保护。
由环状缩酮保护相邻的氧代和/或羟基还可导致形成氧杂螺烷(oxaspirane)化合物。
例如，在本发明方法的一种可替换形式中，以下具体化合物(Id)和(IId)可呈游离形式，其中X表示卤素原子，优选地为溴或碘，更优选地为溴：
或者可包含呈氧杂螺烷(此处为2,4,7,9-四氧杂螺[4.5]壬烷)形式的保护。
在该实例中，游离形式根据已知的技术，通过在酸的存在下用甲醛处理，转化为经保护的形式。
上述化合物(Id)、(IId)、(Id’)和(IId’)为用于合成以抗炎性和免疫抑制效应而闻名的可的伐唑的中间体。从分别呈游离形式的式(Id)和(IId)或者分别呈经保护形式的式(Id)或(IId’)的化合物合成可的伐唑，例如描述于专利FR1590064中。
本发明涉及式(IId)或(IId’)的中间体。
羧基的保护可理解为意指经酯化的羧基，具体地为C(1-6)烷基酯、苄基酯或烯丙基酯，或者甲硅烷基酯，例如三乙基甲硅烷基酯或三甲基甲硅烷基酯。
在本发明方法中，经卤化的化合物(II)的烷基化步骤可在任何适合的溶剂中，优选地在-70至0℃的温度(实施例中为-40℃)进行，所述溶剂例如为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚或二噁烷。
烷基化试剂可任选地在原位制备。例如，对于有机铜酸盐而言，可使相应的有机锂化合物与碘化亚铜(copperiodide)进行反应。
本发明烷基化方法的重要优势是它们不需要加入过量的铜。这是因为对待烷基化的化合物(II)而言，由一当量铜就获得完全的烷基化。因此，本发明方法可使用降低含量的金属实施。
通常，对待烷基化的化合物(II)而言，所引入铜的量为1至2当量，优选地为1至1.5当量，更优选地为1.1至1.3当量，通常为1.2当量。
因此，本发明涉及式(I)化合物的制备方法：
其中R1和R2彼此独立地表示氢原子、包含1至3个碳原子的烷基或卤素原子，或R1和R2一起形成包含4至6个碳原子的碳基环，其邻位稠合至化合物(I)的B环，所述环任选地包含一个或多个双键且任选地被一个或多个包含1至3个碳原子的烷基所取代，或R1和R2一起形成甾族碳基骨架的C环和D环，所述C环和D环任选地包含一个或多个双键且任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：包含1至12个碳原子的直链或支链烷基、包含1至12个碳原子并且任选地被一个或多个呈游离或经保护形式的羟基、羧基、羟基或氧代基团所取代的的酰基，或卤素原子，优选为氟，对于所述C环和D环的每个位置而言可携带一个取代基，或者当可能时可携带两个取代基，
R’1表示氢或卤素原子，优选为氟，并且R1和R’1位于A环和B环的平面的任意一侧，
R3表示包含1至4个碳原子的烷基，优选为甲基，更优选为位于α位的甲基，
表示单键或双键，
且或者表示在A环和B环的α或β位置的单键或者表示A环和B环的平面中的双键，
所述方法包括以下步骤：任选地在金属催化剂(优选为钯或铜催化剂)存在下，使用有机金属烷基化试剂，对式(II)化合物进行烷基化，生成式(I)化合物，所述烷基化可引入烷基R3以代替式(II)化合物中的卤素原子X，其中式(II)化合物为：
其中R1、R’1和R2、和如在化合物(I)中所定义，
其中X为卤素原子，优选为溴或碘，更优选为溴。
根据一个实施方案，任选地在金属催化剂存在下，所述烷基化试剂选自式R3Li的有机锂化合物、式R3MgX’的有机镁化合物、式R3ZnX’的有机锌化合物(其中X’为卤素原子，优选为氯或溴)、式R3Cu的有机铜化合物、式(R3)2CuLi的有机铜酸锂或式R3CuCNLi或(R3)2CuCN(Li)2的有机氰铜酸盐、式R3CuLiX”的卤代铜酸盐(其中X”为卤素，优选为碘或溴)、式R3B(OH)2的有机硼化合物或式R3BF3K的有机三氟硼酸盐，所述金属催化剂优选为镍、钯或铜催化剂，更优选为钯或铜催化剂。
根据具体的实施方案，所述烷基化试剂选自有机镁化合物、有机铜化合物、有机铜酸锂、有机氰铜酸盐或卤代铜酸盐。
根据另一个实施方案，所述烷基化试剂为式R3MgX’的有机镁化合物，其中X’为卤素原子，优选为氯或溴，更优选为溴，并且其中所述烷基化在铜催化剂存在下进行。
本发明涉及上述方法，其中所述烷基化试剂为式R3CuLiX”的卤代铜酸盐，其中X”为卤素，优选为碘或溴。
本发明涉及上述方法，其中所述烷基化试剂为式(R3)2CuLi的有机铜酸锂或式(R3)2CuCN(Li)2的有机氰铜酸盐。
本发明涉及上述方法，其中所述烷基化试剂为式(R3)2CuLi的有机铜酸锂并且其中所述烷基化包括以下步骤：使化合物(II)与所述有机铜酸锂进行反应，接着使由此获得的化合物与式R3X”’(其中X”’为卤素原子，优选为碘)的第二烷基化试剂进行反应。
根据本发明方法的一个实施方案，化合物(II)通过对式(III)化合物进行卤化得到，
式(III)化合物：
其中R1、R’1、R2、和如上文所定义。
根据本发明方法的一个实施方案，X表示溴原子。
根据本发明方法的一个实施方案，在自由基引发剂，例如过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈存在下，通过使化合物(III)与N-溴代酰亚胺，例如N-溴代琥珀酰亚胺进行反应，得到化合物(II)。
根据本发明方法的一个实施方案，在式(I)和(II)化合物中，R1和R2一起形成甾族碳基骨架的C环和D环，所述C环和D环任选地包含一个或多个双键且任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：包含1至12个碳原子的直链或支链烷基、包含1至12个碳原子并且任选地被一个或多个呈游离或经保护形式的羟基、羧基、羟基或氧代基团所取代的的酰基，或卤素原子，优选为氟，对于所述C环和D环的每个位置而言可携带一个取代基，或者当可能时可携带两个取代基。
根据本发明方法的一个实施方案，化合物(I)为式(IA)的甾族化合物：
其中R3为包含1至4个碳原子的烷基，优选为甲基，
R4为氢或者呈游离或经保护形式的羟基或氧代基团，例如呈经酯化形式的羟基，优选为呈经乙酰化形式或呈经三氟乙酰化形式的羟基，
R5为氢或卤素原子，优选为氟，
R6为氢或者呈游离或经保护形式的羟基，
R7为氢或者-C(O)R7’或者-C(OR)2R7’，其中R为羰基官能团的保护基且其中R7’为氢原子，或者包含1至3个碳原子的烷基，或者呈游离或经保护形式的羟基，或者呈游离或经保护形式的包含1至3个碳原子的羟基烷基，优选为呈游离或经保护形式的羟基甲基，优选为呈经乙酰化形式或呈经三氟乙酰化形式的羟基甲基，或R6和R7一起形成化合物(IA)的甾族骨架17位的氧代基团，
R8为氢或者包含1至3个碳原子的烷基，
其中-R6和-R7位于A环、B环、C环和D环的平面的任意一侧，
其中表示单键或双键，
其中表示在α或β位的单键或A环、B环、C环和D环的平面的单键，或者当可能时表示在A环、B环、C环和D环的平面的双键，
并且化合物(II)为式(IIA)化合物：
其中R4和R5、R6、R7、R8、和如化合物(IA)中所定义，
其中X为卤素原子，优选为溴或碘，更优选为溴。
根据本发明方法的一个实施方案，化合物(I)为式(IA)的甾族化合物：
其中R3为包含1至4个碳原子的烷基，优选为甲基，
R4为氢或者呈游离或经保护形式的羟基或氧代基团，例如呈经酯化形式的羟基，优选为呈经乙酰化形式或呈经三氟乙酰化形式的羟基，
R5为氢或卤素原子，优选为氟，
R6为氢或者呈游离或经保护形式的羟基，
R7’为氢原子，或者包含1至3个碳原子的烷基，或者呈游离或经保护形式的羟基，或者呈游离或经保护形式的包含1至3个碳原子的羟基烷基，优选为呈游离或经保护形式的羟基甲基，优选为呈经乙酰化形式或呈经三氟乙酰化形式的羟基甲基，
R8为氢或者包含1至3个碳原子的烷基，
其中-R6和-(CO)R7’位于A环、B环、C环和D环的平面的任意一侧，
其中位于甾族骨架20位碳上的氧代基团可呈游离或经保护的形式，
其中表示单键或双键，
其中表示在α或β位的单键或A环、B环、C环和D环的平面的单键，或者当可能时表示在A环、B环、C环和D环的平面的双键，
并且化合物(II)为式(IIA)化合物：
其中R4和R5、R6、R7’、R8、和如化合物(IA)中所定义，
其中位于甾族骨架的20位碳上的氧代基团可呈游离或经保护的形式，
其中X为卤素原子，优选为溴或碘，更优选为溴。
根据本发明方法的一个实施方案，化合物(I)为式(IB)化合物：
其中R3为包含1至4个碳原子的烷基，优选为甲基，
R4为氢，或者呈游离或经保护形式的β-羟基，例如呈经酯化形式的羟基，优选为呈经乙酰化形式或呈经三氟乙酰化形式的羟基，或者呈游离或经保护形式的氧代基团，
R5为氢或卤素原子，优选为氟，
R6为氢或者呈游离或经保护形式的羟基，例如呈经酯化形式的羟基，
R7’为氢原子，或者包含1至3个碳原子的烷基，或者呈游离或经保护形式的羟基，或者呈游离或经保护形式的包含1至3个碳原子的羟基烷基，优选为呈游离或经保护形式的羟基甲基，优选为呈经乙酰化形式或呈经三氟乙酰化形式的羟基甲基，
R8为氢或者包含1至3个碳原子的α-烷基，
其中位于甾族骨架的20位碳上的氧代基团可呈游离或经保护的形式，
其中表示单键或双键，
其中表示在α或β位的单键或A环、B环、C环和D环的平面的单键，或者当可能时表示在A环、B环、C环和D环的平面的双键，
并且化合物(II)为式(IIB)化合物：
其中R4和R5、R6、R7’、R8、和如化合物(IB)中所定义，
其中位于甾族骨架的20位碳上的氧代基团可呈游离或经保护的形式，
其中X为卤素原子，优选为溴或碘，更优选为溴。
根据本发明方法的一个实施方案，化合物(I)为式(IC)化合物：
其中R3为包含1至4个碳原子的烷基，优选为甲基，
R4为氢或者呈游离或经保护形式的羟基，例如呈经酯化形式的羟基，优选为呈经乙酰化形式或呈经三氟乙酰化形式的羟基，
R5为氢或卤素原子，优选为氟，
R6为氢或者呈游离或经保护形式的羟基，例如呈经酯化形式的羟基，
R7’为氢原子，或者包含1至3个碳原子的烷基，或者呈游离或经保护形式的羟基，或者呈游离或经保护形式的包含1至3个碳原子的羟基烷基，优选为呈游离或经保护形式的羟基甲基，优选为呈经乙酰化形式或呈经三氟乙酰化形式的羟基甲基，
并且化合物(II)为式(IIC)化合物：
其中R4和R5、R6和R7’如化合物(IC)中所定义，
其中X为卤素原子，优选为溴或碘，更优选为溴。
根据本发明方法的一个实施方案，在化合物(IC)和(IIC)中，R7’为甲基或者呈游离或经保护形式的羟基甲基，优选为呈经乙酰化形式或呈经三氟乙酰化形式的羟基甲基。
根据本发明方法的一个实施方案，在化合物(IC)和(IIC)中，R6为呈游离或经保护形式的羟基。
根据本发明方法的一个实施方案，在化合物(IC)和(IIC)中，R4和R7’分别为呈经保护形式的羟基和羟基甲基，优选为呈经酯化形式的羟基和羟基甲基，优选为呈经乙酰化形式或呈经三氟乙酰化形式的羟基和羟基甲基。
根据本发明方法的一个实施方案，在化合物(IC)和(IIC)中，R5为氢或氟原子。
本发明涉及式(IIC)化合物：
其中：
-X为卤素原子，优选为溴，
-R5为氢或氟原子，
-R4和R7’分别为呈经保护形式的羟基和羟基甲基，优选为呈经酯化形式的羟基和羟基甲基，优选为呈经乙酰化形式或呈三氟乙酰化形式的羟基和羟基甲基，
-R6为呈游离的经保护形式的羟基。
本发明涉及式(IIC)化合物，其中：
-X为卤素原子，优选为碘或溴，更优选为溴，
-R5为氢原子，
-R4和R7’分别为呈经乙酰化形式或呈三氟乙酰化形式的羟基和羟基甲基，
-R6为呈游离或经保护形式的羟基，优选为呈游离形式的羟基。
本发明涉及如上所述的方法，其中化合物(I)为式(ID)化合物：
其中R3为包含1至4个碳原子的烷基，优选为甲基，
R4为氢，或者呈游离或经保护形式的β-羟基，或者呈游离或经保护形式的氧代基团，
R5为氢或卤素原子，优选为氟，
R6为氢或者呈游离或经保护形式的羟基，
R7’为氢原子，或者包含1至3个碳原子的烷基，或者呈游离或经保护形式的羟基，或者呈游离或经保护形式的包含1至3个碳原子的羟基烷基，优选为呈游离或经保护形式的羟基甲基，
R8为氢或者包含1至3个碳原子的α-烷基，优选为甲基，
其中位于甾族骨架的20位碳上的氧代基团可呈游离或经保护的形式，
其中表示在α或β位的单键或A环、B环、C环和D环的平面的单键，或者当可能时表示在A环、B环、C环和D环的平面的双键，
并且其中化合物(II)为式(IID)化合物：
其中R4和R5、R6、R7’、R8和如化合物(ID)中所定义，
其中位于甾族骨架的20位碳上的氧代基团，以与化合物(ID)中存在的相同方法，可呈游离或经保护的形式，
其中X为卤素原子，优选为溴或碘，更优选为溴。
根据上述方法的一个实施方案，在化合物(ID)和(IID)中，R4为呈游离或经保护形式的β-羟基，或者呈游离或经保护形式的氧代基团。
根据上述方法的一个实施方案，在化合物(ID)和(IID)中，R7’为甲基或者呈游离或经保护形式的羟基甲基。
根据上述方法的一个实施方案，在化合物(ID)和(IID)中，R6为呈游离或经保护形式的羟基。
根据上述方法的一个实施方案，在化合物(ID)和(IID)中，R5为氢原子。
根据上述方法的一个实施方案，在化合物(ID)和(IID)中，R7’为呈游离或经保护形式的羟基甲基。
根据上述方法的一个实施方案，在化合物(ID)和(IID)中，R8为α-甲基。
在上述方法的一个实施方案中，在化合物(ID)和(IID)中，R6为羟基且R7’为羟基甲基，并且R6、R7’和甾族骨架20位碳的氧代基团以氧杂螺烷的形式被共同保护。
根据上述方法的一个实施方案，化合物(Id’)和(IId’)分别具有下式：
其中X为卤素原子，优选为溴或碘，更优选为溴。
本发明涉及下式(IId)化合物：
其中X为卤素原子，优选为溴或碘，更优选为溴。
本发明涉及下式(IId’)化合物：
其中X为卤素原子，优选为溴或碘，更优选为溴。
实施例：
实施例1：(4αS,8R)-8-溴-4α-甲基-5,6,7,8-四氢萘-2(4αH)-酮
在装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，向60ml四氯甲烷中，加入1g(6.17mmol)(S)-4α-甲基-5,6,7,8-四氢萘-2(4αH)-酮。然后加入1.65g(9.25mmol)N-溴代琥珀酰亚胺和0.30g(1.23mmol)过氧化苯甲酰。将所得混悬液回流搅拌一小时。随后将所得橙色溶液冷却至环境温度并加入100ml二氯甲烷。然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物。接着用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并过滤，蒸发溶剂；随后经硅胶色谱柱纯化产物，得到(4αS,8R)-8-溴-4α-甲基-5,6,7,8-四氢萘-2(4αH)-酮(0.6g,99％纯度)。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm),6.73(d,J＝9.94Hz,1H),6.27(d,J＝1.95Hz,1H),6.20(dd,JA＝9.94和1.75Hz,1H),5.07-5.01(m,1H),2.35(ddd,J＝15.01,3.02和2.83Hz,1H),2.30-2.17(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.92-1.71(m,2H),1.62(s,3H),1.41(td,J＝13.45和4.09Hz,1H).
13CNMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm),186.44,160.67,158.08,127.02,125.62,50.97,40.42,36.44,36.05,27.74,16.51.
实施例2：(4αS,8R)-4α,8-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2(4αH)-酮
在氩气吹扫的以及装备有磁力搅拌器且具有隔膜(septum)的10ml干燥过的Schlenk管中，向无水四氢呋喃(3ml)中加入104mg碘化亚铜，并将灰色混合物冷却至0℃。随后仍在0℃逐滴加入1.09mmolMeLi，并将黄色混合物在该温度搅拌直至获得无色溶液。由此在原位形成二甲基铜酸锂。将溶液冷却至-40℃并逐滴加入110mg(0.45mmol)(4αS,8R)-8-溴-4α-甲基-5,6,7,8-四氢萘-2(4αH)-酮在无水四氢呋喃中的溶液。在-40℃搅拌后，加入1.36mmol碘甲烷并将橙色混合物在该温度再搅拌30分钟；随后用25％氯化铵水溶液停止反应并用乙酸乙酯萃取反应产物；接着用氯化钠水溶液洗涤有机相，将其用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。随后经硅胶色谱柱纯化残余物，得到(4αS,8R)-4α,8-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2(4αH)-酮(27mg,98％纯度)。
实施例3：(4αS,8R)-4α,8-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2(4αH)-酮
在氩气吹扫的以及装备有磁力搅拌器并具有隔膜的10ml干燥过的Schlenk管中，向无水四氢呋喃(3ml)中加入104mg碘化亚铜，并将灰色混合物冷却至0℃。随后仍在0℃逐滴加入1.09mmolMeLi，并将黄色混合物在该温度搅拌直至获得无色溶液。由此在原位形成二甲基铜酸锂。将溶液冷却至-40℃并逐滴加入110mg(0.45mmol)(4αS,8R)-8-溴-4α-甲基-5,6,7,8-四氢萘-2(4αH)-酮在无水四氢呋喃中的溶液。在-40℃搅拌10分钟后，随后用25％氯化铵水溶液停止反应并用乙酸乙酯萃取反应产物；接着用氯化钠水溶液洗涤有机相，将其用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。随后经硅胶色谱柱纯化残余物，得到(4αS,8R)-4α,8-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2(4αH)-酮(28mg,98％纯度)。
实施例4：(4αS,8R)-4α,8-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2(4αH)-酮
在氩气吹扫的以及装备有磁力搅拌器并具有隔膜的10ml干燥过的Schlenk管中，向无水四氢呋喃(3ml)中加入104mg碘化亚铜，并将灰色混合物冷却至0℃。随后仍在0℃逐滴加入0.55mmolMeLi，并将黄色混合物在该温度搅拌直至获得无色溶液。由此在原位形成单甲基铜酸锂。将溶液冷却至-40℃并逐滴加入110mg(0.45mmol)(4αS,8R)-8-溴-4α-甲基-5,6,7,8-四氢萘-2(4αH)-酮在无水四氢呋喃中的溶液。在-40℃搅拌10分钟后，随后用25％氯化铵水溶液停止反应并用乙酸乙酯萃取反应产物；接着用氯化钠水溶液洗涤有机相，将其用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。随后经硅胶色谱柱纯化残余物，得到(4αS,8R)-4α,8-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2(4αH)-酮(36mg,98％纯度)。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm),6.78(d,J＝9.95Hz,1H),6.21(dd,J＝9.81和1.80Hz,1H),6.11(t,J＝1.66Hz,1H),2.58-2.43(m,1H),2.04-1.93(m,1H),1.89-1.63(m,3H),1.36-1.28(m,1H),1.25(s,3H),1.13(d,J＝6.63Hz,3H),1.03(dd,J＝12.72和4.42Hz,1H).
13CNMR(CDCl3,75MHz):δ(ppm),187.41,171.09,158.08,126.28,121.41,41.20,38.55,36.96,34.09,23.35,20.98,17.63.
实施例5：泼尼松龙的二乙酰化以保护11和21位的羟基
在500ml圆底烧瓶中，加入泼尼松龙(21.60g,60mmol)并将其溶于二氯甲烷(300ml)中。向反应介质中依次加入DMAP(1.5g,12mmol,0.2当量)、三乙胺(24.2ml,180mmol,3当量)和乙酸酐(17.0ml,180mmol,3.0当量)，然后将后者在25℃搅拌。通过HPLC监测反应进程。搅拌17h后，完全转化成泼尼松龙。用饱和氯化铵溶液淬灭反应介质，然后用二氯甲烷萃取水相。以硫酸镁干燥有机相，然后减压浓缩。经硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇99:1)纯化粗产物，得到化合物2，产率为90％(纯度98％)。
实施例6：在泼尼松龙二乙酸酯的6位的溴化
向二乙酰化泼尼松龙2(4.44g,10mmol)在四氯化碳(500ml)中的溶液中，加入NBS(3.56g,20mmol,2.0当量)和过氧化苯甲酰(0.48g,2mmol,0.2当量)。将反应介质回流并搅拌大约3h。通过HPLC监测反应的进程。3h后，反应混合物不再变化。将反应介质冷却至环境温度，然后过滤。用四氯化碳淋洗圆底烧瓶3次。
随后滤液真空浓缩。将粗产物用二氯甲烷萃取并用10％碳酸氢钠溶液洗涤。以硫酸镁干燥有机相，然后减压浓缩。经硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇99:1)纯化粗产物，得到化合物3，产率为84％(纯度93％)。
应当注意的是，对于该合成还可使用氯苯作为溶剂。
实施例7：6α-甲泼尼龙二乙酸酯
在氩气吹扫的以及装备有磁力搅拌器并具有隔膜的10ml干燥过的Schlenk管中，向无水四氢呋喃(6ml)中加入228mg碘化亚铜，并将灰色混合物冷却至0℃。随后仍在0℃逐滴加入2.4mmolMeLi，并将黄色混合物在该温度搅拌直至获得无色溶液。由此在原位形成二甲基铜酸锂。将溶液冷却至-40℃并逐滴加入523mg(1.0mmol)6β-溴泼尼松龙二乙酸酯在无水四氢呋喃(2ml)中的溶液。
在-40℃搅拌10分钟后，随后用25％氯化铵水溶液停止反应并用乙酸乙酯萃取反应产物；接着用氯化钠水溶液洗涤有机相，将其用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。随后经硅胶色谱柱纯化残余物，得到6α-甲泼尼龙二乙酸酯(120mg,纯度85％)。
实施例8：6α-甲泼尼龙二乙酸酯
在氩气吹扫的以及装备有磁力搅拌器并具有隔膜的10ml干燥过的Schlenk管中，向无水四氢呋喃(6ml)中加入228mg碘化亚铜，并将灰色混合物冷却至0℃。随后仍在0℃逐滴加入1.2mmolMeLi，并将黄色混合物在该温度搅拌直至获得橙色混悬液。由此在原位形成单甲基铜酸锂。将溶液冷却至-40℃并逐滴加入523mg(1.0mmol)6β-溴泼尼松龙二乙酸酯在无水四氢呋喃(2ml)中的溶液。
在-40℃搅拌10分钟后，随后用25％氯化铵水溶液停止反应并用乙酸乙酯萃取反应产物；接着用氯化钠水溶液洗涤有机相，将其用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。随后经硅胶色谱柱纯化残余物，得到6α-甲泼尼龙二乙酸酯(160mg,纯度98％).
1HNMR(CDCl3,600MHz):δ(ppm),6.96(d,J＝9.98Hz,1H),6.27(dd,J＝9.98和1.76Hz,1H),6.03(d,J＝1.76Hz,1H),5.54(d,J＝2.93Hz,1H),5.09(d,J＝17.02Hz,1H),4.68(d,J＝17.61Hz,1H),2.79-2.73(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.21(qd,J＝11.25和4.40Hz,1H),2.15(s,3H),2.09(s,3H),2.06-2.01(m,2H),1.85-1.80(m,2H),1.77-1.71(m,1H),1.54-1.41(m,2H),1.27(s,3H),1.21-1.15(m,1H),1.13(d,J＝6.46Hz,3H),0.94-0.85(m,2H),0.84(s,3H).
13CNMR(CDCl3,150MHz):δ(ppm),204.64,186.05,171.99,170.30,169.66,155.19,127.67,119.74,89.07,71.12,67.45,54.04,50.81,47.18,43.06,42.30,35.24,34.37,32.86,31.39,23.50,21.57,20.90,20.27,17.47,16.36.

Claims (32)

1.式(I)化合物的制备方法：
其中R1和R2彼此独立地表示氢原子、包含1至3个碳原子的烷基或卤素原子，或R1和R2一起形成包含4至6个碳原子的碳基环，其邻位稠合至化合物(I)的B环，所述环任选地包含一个或多个双键且任选地被一个或多个包含1至3个碳原子的烷基所取代，或R1和R2一起形成甾族碳基骨架的C环和D环，所述C环和D环任选地包含一个或多个双键且任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：包含1至12个碳原子的直链或支链烷基、包含1至12个碳原子并且任选地被一个或多个呈游离或经保护形式的羟基、羧基、羟基或氧代基团所取代的的酰基，或卤素原子，优选为氟，对于所述C环和D环的每个位置而言可携带一个取代基，或者当可能时可携带两个取代基，
R’1表示氢或卤素原子，优选为氟，并且R1和R’1位于A环和B环的平面的任意一侧，
R3表示包含1至4个碳原子的烷基，优选为甲基，更优选为位于α位的甲基，
表示单键或双键，
且或者表示在A环和B环的α或β位置的单键或者表示A环和B环的平面中的双键，
所述方法包括以下步骤：任选地在金属催化剂，优选为钯或铜催化剂存在下，使用有机金属烷基化试剂，对式(II)化合物进行烷基化，生成式(I)化合物，所述烷基化可引入烷基R3以代替式(II)化合物中的卤素原子X，其中式(II)化合物为：
其中R1、R’1和R2、和如在化合物(I)中所定义，
其中X为卤素原子，优选为溴或碘，更优选为溴。
2.权利要求1的方法，其中任选地在金属催化剂存在下，所述烷基化试剂选自式R3Li的有机锂化合物；式R3MgX’的有机镁化合物；式R3ZnX’的有机锌化合物，其中X’为卤素原子，优选为氯或溴；式R3Cu的有机铜化合物；式(R3)2CuLi的有机铜酸锂或式R3CuCNLi或(R3)2CuCN(Li)2的有机氰铜酸盐；式R3CuLiX”的卤代铜酸盐，其中X”为卤素，优选为碘或溴；式R3B(OH)2的有机硼化合物或式R3BF3K的有机三氟硼酸盐，所述金属催化剂优选为镍、钯或铜催化剂，优选为钯或铜催化剂。
3.权利要求2的方法，其中所述烷基化试剂选自有机镁化合物、有机铜化合物、有机铜酸锂、有机氰铜酸盐或卤代铜酸盐。
4.权利要求3的方法，其中所述烷基化试剂为式R3MgX’的有机镁化合物，其中X’为卤素原子，优选为氯或溴，更优选为溴，并且其中所述烷基化在铜催化剂存在下进行。
5.权利要求3的方法，其中所述烷基化试剂为式R3CuLiX”的卤代铜酸盐，其中X”为卤素，优选为碘或溴。
6.权利要求3的方法，其中所述烷基化试剂为式(R3)2CuLi的有机铜酸锂或式(R3)2CuCN(Li)2的有机氰铜酸盐。
7.权利要求3的方法，其中所述烷基化试剂为式(R3)2CuLi的有机铜酸锂并且其中所述烷基化包括以下步骤：使化合物(II)与所述有机铜酸锂进行反应，接着使由此获得的化合物与式R3X”’的第二烷基化试剂进行反应，其中X”’为卤素原子，优选为碘。
8.权利要求1至7中任一项的方法，其中通过将式(III)化合物卤化，得到化合物(II)：
其中R1、R’1、R2、和如在权利要求1中所定义。
9.权利要求1至8中任一项的方法，其中X表示溴原子。
10.权利要求9的方法，其中化合物(II)通过在自由基引发剂，例如过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈存在下，使化合物(III)与N-溴代酰亚胺，例如N-溴代琥珀酰亚胺进行反应来获得。
11.权利要求1至10中任一项的方法，其中，在式(I)和(II)化合物中，R1和R2一起形成甾族碳基骨架的C环和D环，所述C环和D环任选地包含一个或多个双键且任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：包含1至12个碳原子的直链或支链烷基、包含1至12个碳原子并且任选地被一个或多个呈游离或经保护形式的羟基、羧基、羟基或氧代基团所取代的的酰基，或卤素原子，优选为氟，对于所述C环和D环的每个位置而言可携带一个取代基，或者当可能时可携带两个取代基。
12.权利要求11的方法，其中化合物(I)为式(IA)的甾族化合物：
其中R3为包含1至4个碳原子的烷基，优选为甲基，
R4为氢或者呈游离或经保护形式的羟基或氧代基团，例如呈经酯化形式的羟基，优选为呈经乙酰化形式或呈经三氟乙酰化形式的羟基，
R5为氢或卤素原子，优选为氟，
R6为氢或者呈游离或经保护形式的羟基，
R7为氢或者-C(O)R7’或-C(OR)2R7’，其中R为羰基官能团的保护基且其中R7’为氢原子，或者包含1至3个碳原子的烷基，或者呈游离或经保护形式的羟基，或者呈游离或经保护形式的包含1至3个碳原子的羟基烷基，优选为呈游离或经保护形式的羟基甲基，优选为呈经乙酰化形式或呈经三氟乙酰化形式的羟基甲基，或R6和R7一起形成化合物(IA)的甾族骨架17位的氧代基团，
R8为氢或者包含1至3个碳原子的烷基，
其中-R6和-R7位于A环、B环、C环和D环的平面的任意一侧，
其中表示单键或双键，
其中表示在α或β位的单键或A环、B环、C环和D环的平面的单键，或者当可能时表示在A环、B环、C环和D环的平面的双键，
并且其中化合物(II)为式(IIA)化合物：
其中R4和R5、R6、R7、R8、和如化合物(IA)中所定义，
其中X为卤素原子，优选为溴或碘，更优选为溴。
13.权利要求12的方法，其中化合物(I)为式(IA)的甾族化合物：
其中R3为包含1至4个碳原子的烷基，优选为甲基，
R4为氢或者呈游离或经保护形式的羟基或氧代基团，例如呈经酯化形式的羟基，优选为呈经乙酰化形式或呈经三氟乙酰化形式的羟基，
R5为氢或卤素原子，优选为氟，
R6为氢或者呈游离或经保护形式的羟基，
R7’为氢原子，或者包含1至3个碳原子的烷基，或者呈游离或经保护形式的羟基，或者呈游离或经保护形式的包含1至3个碳原子的羟基烷基，优选为呈游离或经保护形式的羟基甲基，优选为呈经乙酰化形式或呈经三氟乙酰化形式的羟基甲基，
R8为氢或者包含1至3个碳原子的烷基，
其中-R6和-(CO)R7’位于A环、B环、C环和D环的平面的任意一侧，
其中位于甾族骨架20位碳上的氧代基团可呈游离或经保护的形式，
其中表示单键或双键，
其中表示在α或β位的单键或A环、B环、C环和D环的平面的单键，或者当可能时表示在A环、B环、C环和D环的平面的双键，
并且其中化合物(II)为式(IIA)化合物：
其中R4和R5、R6、R7’、R8、和如化合物(IA)中所定义，
其中位于甾族骨架的20位碳上的氧代基团可呈游离或经保护的形式，
其中X为卤素原子，优选为溴或碘，更优选为溴。
14.权利要求13的方法，其中化合物(I)为式(IB)化合物：
其中R3为包含1至4个碳原子的烷基，优选为甲基，
R4为氢，或者呈游离或经保护形式的β-羟基，例如呈经酯化形式的羟基，优选为呈经乙酰化形式或呈经三氟乙酰化形式的羟基，或者呈游离或经保护形式的氧代基团，
R5为氢或卤素原子，优选为氟，
R6为氢或者呈游离或经保护形式的羟基，例如呈经酯化形式的羟基，
R7’为氢原子，或者包含1至3个碳原子的烷基，或者呈游离或经保护形式的羟基，或者呈游离或经保护形式的包含1至3个碳原子的羟基烷基，优选为呈游离或经保护形式的羟基甲基，优选为呈经乙酰化形式或呈经三氟乙酰化形式的羟基甲基，
R8为氢或者包含1至3个碳原子的α-烷基，
其中位于甾族骨架的20位碳上的氧代基团可呈游离或经保护的形式，
其中表示单键或双键，
其中表示在α或β位的单键或A环、B环、C环和D环的平面的单键，或者当可能时表示在A环、B环、C环和D环的平面的双键，
并且其中化合物(II)为式(IIB)化合物：
其中R4和R5、R6、R7’、R8、和如化合物(IB)中所定义，
其中位于甾族骨架的20位碳上的氧代基团可呈游离或经保护的形式，
其中X为卤素原子，优选为溴或碘，更优选为溴。
15.权利要求14的方法，其中化合物(I)为式(IC)化合物：
其中R3为包含1至4个碳原子的烷基，优选为甲基，
R4为氢或者呈游离或经保护形式的羟基，例如呈经酯化形式的羟基，优选为呈经乙酰化形式或呈经三氟乙酰化形式的羟基，
R5为氢或卤素原子，优选为氟，
R6为氢或者呈游离或经保护形式的羟基，例如呈经酯化形式的羟基，
R7’为氢原子，或者包含1至3个碳原子的烷基，或者呈游离或经保护形式的羟基，或者呈游离或经保护形式的包含1至3个碳原子的羟基烷基，优选为呈游离或经保护形式的羟基甲基，优选为呈经乙酰化形式或呈经三氟乙酰化形式的羟基甲基，
并且其中化合物(II)为式(IIC)化合物：
其中R4和R5、R6和R7’如化合物(IC)中所定义，
其中X为卤素原子，优选为溴或碘，更优选为溴。
16.权利要求15的方法，其中，在化合物(IC)和(IIC)中，R7’为甲基或者呈游离或经保护形式的羟基甲基，优选为呈经乙酰化形式或呈经三氟乙酰化形式的羟基甲基。
17.权利要求15或16的方法，其中，在化合物(IC)和(IIC)中，R6为呈游离或经保护形式的羟基。
18.权利要求15至17中任一项的方法，其中，在化合物(IC)和(IIC)中，R4和R7’分别为呈经保护形式的羟基和羟基甲基，优选为呈经酯化形式的羟基和羟基甲基，优选为呈经乙酰化形式或呈经三氟乙酰化形式的羟基和羟基甲基。
19.权利要求15至18中任一项的方法，其中，在化合物(IC)和(IIC)中，R5为氢或氟原子。
20.式(IIC)化合物：
其中：
-X为卤素原子，优选为溴，
-R5为氢或氟原子，
-R4和R7’分别为呈经保护形式的羟基和羟基甲基，优选为呈经酯化形式的羟基和羟基甲基，优选为呈经乙酰化形式或呈三氟乙酰化形式的羟基和羟基甲基，
-R6为呈游离的经保护形式的羟基。
21.权利要求20的式(IIC)化合物，其中：
-X为卤素原子，优选为碘或溴，更优选为溴，
-R5为氢原子，
-R4和R7’分别为呈经乙酰化形式或呈三氟乙酰化形式的羟基和羟基甲基，
-R6为呈游离或经保护形式的羟基，优选为呈游离形式的羟基。
22.权利要求13的方法，其中化合物(I)为式(ID)化合物：
其中R3为包含1至4个碳原子的烷基，优选为甲基，
R4为氢，或者呈游离或经保护形式的β-羟基，或者呈游离或经保护形式的氧代基团，
R5为氢或卤素原子，优选为氟，
R6为氢或者呈游离或经保护形式的羟基，
R7’为氢原子，或者包含1至3个碳原子的烷基，或者呈游离或经保护形式的羟基，或者呈游离或经保护形式的包含1至3个碳原子的羟基烷基，优选为呈游离或经保护形式的羟基甲基，
R8为氢或者包含1至3个碳原子的α-烷基，优选为甲基，
其中位于甾族骨架的20位碳上的氧代基团可呈游离或经保护的形式，
其中表示在α或β位的单键或A环、B环、C环和D环的平面的单键，或者当可能时表示在A环、B环、C环和D环的平面的双键，
并且其中化合物(II)为式(IID)化合物：
其中R4和R5、R6、R7’、R8和如化合物(ID)中所定义，
其中位于甾族骨架的20位碳上的氧代基团，以与化合物(ID)中存在的相同方法，可呈游离或经保护的形式，
其中X为卤素原子，优选为溴或碘，更优选为溴。
23.权利要求22的方法，其中，在化合物(ID)和(IID)中，R4为呈游离或经保护形式的β-羟基，或者呈游离或经保护形式的氧代基团。
24.权利要求22或23的方法，其中，在化合物(ID)和(IID)中，R7’为甲基或者呈游离或经保护形式的羟基甲基。
25.权利要求22至24中任一项的方法，其中，在化合物(ID)和(IID)中，R6为呈游离或经保护形式的羟基。
26.权利要求22至25中任一项的方法，其中，在化合物(ID)和(IID)中，R5为氢原子。
27.权利要求22至26中任一项的方法，其中，在化合物(ID)和(IID)中，R7’为呈游离或经保护形式的羟基甲基。
28.权利要求22至27中任一项的方法，其中，在化合物(ID)和(IID)中，R8为α-甲基。
29.权利要求22至28中任一项的方法，其中，在化合物(ID)和(IID)中，R6为羟基且R7’为羟基甲基，并且R6、R7’和甾族骨架20位碳的氧代基团以氧杂螺烷的形式被共同保护。
30.权利要求29的方法，其中化合物(ID)和(IID)分别对应于式(Id’)和(IId’)化合物：
其中X为卤素原子，优选为溴或碘，更优选为溴。
31.式(IId)化合物：
其中X为卤素原子，优选为溴或碘，更优选为溴。
32.式(IId’)化合物：
其中X为卤素原子，优选为溴或碘，更优选为溴。
CN201480059042.0A 2013-10-28 2014-10-28 制备6-烷基化的甾族衍生物和相应烷基化的5,6,7,8-四氢萘-2(4αH)-酮的方法 Active CN105683143B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1360498 2013-10-28
FR1360498A FR3012452A1 (fr) 2013-10-28 2013-10-28 Procede de preparation de derives steroidiens
PCT/FR2014/052740 WO2015063408A2 (fr) 2013-10-28 2014-10-28 Procede de preparation de derives steroidiens

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105683143A true CN105683143A (zh) 2016-06-15
CN105683143B CN105683143B (zh) 2018-09-04

Family

ID=49949881

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480059042.0A Active CN105683143B (zh) 2013-10-28 2014-10-28 制备6-烷基化的甾族衍生物和相应烷基化的5,6,7,8-四氢萘-2(4αH)-酮的方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9783569B2 (zh)
EP (1) EP3063166B1 (zh)
CN (1) CN105683143B (zh)
CA (1) CA2928638A1 (zh)
FR (1) FR3012452A1 (zh)
HU (1) HUE044448T2 (zh)
IL (1) IL245332A0 (zh)
TW (1) TWI655200B (zh)
WO (1) WO2015063408A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111333690A (zh) * 2018-12-18 2020-06-26 奥锐特药业股份有限公司 一种9-卤代甾体激素化合物9-位脱卤的制备方法
CN111499677A (zh) * 2019-01-31 2020-08-07 奥锐特药业股份有限公司 一种甾体激素化合物9-位脱卤的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2816902A (en) * 1957-01-14 1957-12-17 Schering Corp Hydroxylated steroids
DE1059906B (de) * 1954-10-05 1959-06-25 Scherico Ltd Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Pregnadienen
US2908696A (en) * 1959-02-02 1959-10-13 Schering Corp 1, 5-pregnadienes and processes for their manufacture
US2959602A (en) * 1957-12-03 1960-11-08 Schering Corp Triesters of 9alpha-fluoro-1, 4, 6-pregnatriene-11beta, 17alpha, 21-triol-3, 20-dione
GB926472A (en) * 1958-07-07 1963-05-15 Ciba Ltd New halogen-pregnenes and a process for their manufacture

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1051613A (zh)
FR1590064A (zh) 1965-07-08 1970-04-13
IL59161A (en) 1980-01-18 1983-11-30 Sparamedica Ag 3-oxo-d-homoandrosta-1,4,16-triene(or 4,16-diene)-17a-alkanoyloxy-17a beta-carboxylic acid esters,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
DE3004508C2 (de) 1980-02-05 1981-12-10 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von 6-Methylensteroiden
DE4121484A1 (de) 1991-06-26 1993-01-07 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 6-methylensteroiden

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1059906B (de) * 1954-10-05 1959-06-25 Scherico Ltd Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Pregnadienen
US2816902A (en) * 1957-01-14 1957-12-17 Schering Corp Hydroxylated steroids
US2959602A (en) * 1957-12-03 1960-11-08 Schering Corp Triesters of 9alpha-fluoro-1, 4, 6-pregnatriene-11beta, 17alpha, 21-triol-3, 20-dione
GB926472A (en) * 1958-07-07 1963-05-15 Ciba Ltd New halogen-pregnenes and a process for their manufacture
US2908696A (en) * 1959-02-02 1959-10-13 Schering Corp 1, 5-pregnadienes and processes for their manufacture

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDRIES A. VOLKERS ET AL.: "《Alkylations of tricyclo[5.2.1.02,6]deca-4,8-dien-3-one by a cuprate reaction》", 《TETRAHEDRON》 *
G. SANKAR LAL: "《Site-Selective Fluorination of Organic Compounds Using 1-Alkyl-4-fluoro-l,4-diazabicyclo[2.2.2]octane Salts (Selectfluor Reagents)》", 《J. ORG. CHEM.》 *
H. J. RINGOLD ET AL.: "《STEROIDS. CXXVII. 6-HALO PROGESTATIONAL AGENTS》", 《JACS》 *
JOHN H. FRIED ET AL.: "《Alkylated Adrenal Hormones. The Synthesis of 6α-Methyl Cortical Steroids》", 《JACS》 *
K. ANNEN ET AL.: "《17-Pivalate in der Pregnanreihe》", 《LIEBIGS ANN. CHEM.》 *
LEO A. PAQUETTE ET AL.: "《Applications of the Squarate Ester Cascade to the Expeditious Synthesis of Hypnophilin, Coriolin, and Ceratopicanol》", 《JACS》 *
李楠等: "《11,17,21-三乙酰基-6α-氟-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮的合成》", 《化学与生物工程》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111333690A (zh) * 2018-12-18 2020-06-26 奥锐特药业股份有限公司 一种9-卤代甾体激素化合物9-位脱卤的制备方法
CN111333690B (zh) * 2018-12-18 2021-10-08 奥锐特药业股份有限公司 一种9-卤代甾体激素化合物9-位脱卤的制备方法
CN111499677A (zh) * 2019-01-31 2020-08-07 奥锐特药业股份有限公司 一种甾体激素化合物9-位脱卤的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3063166B1 (fr) 2019-02-06
FR3012452A1 (fr) 2015-05-01
US20160244478A1 (en) 2016-08-25
US9783569B2 (en) 2017-10-10
CN105683143B (zh) 2018-09-04
CA2928638A1 (en) 2015-05-07
TW201609789A (zh) 2016-03-16
WO2015063408A2 (fr) 2015-05-07
WO2015063408A3 (fr) 2015-09-11
IL245332A0 (en) 2016-06-30
HUE044448T2 (hu) 2019-10-28
TWI655200B (zh) 2019-04-01
EP3063166A2 (fr) 2016-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103781795B (zh) 用于制备雌四醇的方法
Guindon et al. Regiocontrolled opening of cyclic ethers using dimethylboron bromide
TWI411616B (zh) 合成１７－乙醯氧基－１１β－〔４－（二甲胺基）－苯基〕－２１－甲氧基－１９－去甲孕－４，９－二烯－３，２０－二酮之工業方法及該方法之關鍵中間物
EP2667876A2 (en) Methods and compounds for preparing 3alpha-oxygen substituted steroids
JP7500102B2 (ja) カンプトテシン誘導体を合成するための中間体及びその製造方法並びに用途
EP2464653A2 (en) Method for making 3 -hydroxy, 3 - methyl-5 -pregnan-20-one (ganaxolone)
Carrau et al. Intramolecular functionalization of N-cyanamide radicals: synthesis of 1, 4-and 1, 5-N-cyanoepimino compounds
CN105683143A (zh) 制备6-烷基化的甾族衍生物和相应烷基化的5,6,7,8-四氢萘-2(4αH)-酮的方法
Kita et al. Total synthesis of the antitumor antibiotic (±)‐fredericamycin A by a linear approach
EP4015519A1 (en) Method of preparing asenapine
EP2909224B1 (en) An improved process for the preparation of fulvestrant
Zha et al. Efficient Synthesis of Solasodine, O‐Acetylsolasodine, and Soladulcidine as Anticancer Steroidal Alkaloids
CN105980396A (zh) 对映异构-孕酮及其中间体的合成
Ungur et al. Studies towards the synthesis of cheilanthane sesterterpenoids: superacidic cyclisation of methyl 13Z, 17Z-and 13Z, 17E-bicyclogeranylfarnesoates
Ichikawa Biomimetic synthesis of theonellin isocyanide
JPH05509287A (ja) １１β―置換１６α，１７α―メチレン―エストラ―４，９―ジエン―３―オン
Bruttomesso et al. Stereospecific synthesis of steroidal 20, 16-γ-carbolactones
Vankar et al. Reaction of 2-nitro and 3-nitro-2-cyclohexenone acetals: Preparation of useful intermediates
UA45382C2 (uk) 14,17-С<sub>2</sub>-МІСТОЧКОВІ СТЕРОЇДИ ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ З ГЕСТАГЕННОЮ ДІЄЮ
MX2012009251A (es) Un proceso para introducir un enlace doble en la posicion 15, 16 de un esteroide.
Kasturi et al. One pot synthesis of polycyclic oxygen aromatics. Part III mechanism of formation
JPS6248694A (ja) 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体
Chorn The synthesis of some naphthol (2, 3-c) pyrans
Westaway et al. Displacement of bridgehead sulfonate esters with organometallic reagents: synthesis of 13-alkylated gibberellins
Geminiani Synthetic Studies Towards a New Fulvestrant Analogue

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant