CN111333690A - 一种9-卤代甾体激素化合物9-位脱卤的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种甾体激素化合物9‑位脱卤的方法，该方法步骤：将9‑卤代‑11‑羟基甾体化合物或者9‑卤代‑11‑羟基酯甾体化合物溶于有机溶剂中，升温至一定温度后，缓慢加入适量的脱卤试剂，反应一段时间后检测，待反应完全，减压浓缩除去部分溶剂，降温析晶或者加水析晶，析出固体，过滤得到目标产物11‑羰基甾体化合物或者11‑羟基酯甾体化合物。本发明操作简单，反应杂质少，收率高，同时避免了金属脱卤剂和巯基脂肪酸的使用，减少了三废污染，适用于工业化生产。

Description

一种9-卤代甾体激素化合物9-位脱卤的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，尤其涉及一种9-卤代甾体激素化合物9-位脱卤的方法。
背景技术
甾体激素类药物(steroid hormone drugs)，是指分子结构中含有甾体结构的激素类药物，临床应用较广，主要包括肾上腺皮质激素和性激素两大类。其中皮质激素具有抗炎、抗过敏、抑制免疫、增强应激反应、抗内毒素和抗休克等多种药理作用，临床上可用于治疗许多病症，是临床上不可缺少的一类重要药物。在许多皮质激素药物的合成过程中，为了得到11β-羟基甾体化合物，需要对一些中间体进行还原脱卤素反应，工业上常使用二价铬金属还原法，但是这一方法并不绿色环保，一直存在着废水难于处理、成本高等缺点。因此，寻找适当的甾体激素化合物脱卤方法，也是产品技术再创新的重点。目前皮质激素类化合物9位脱卤素主要方法有：
1)酸催化下二价铬是温和还原剂，能够使甾体化合物脱溴。Julian等(Journal ofthe American Chemical Society,1945,67,1720-1728)在1945年就报道，使用氯化亚铬作脱溴试剂，实现α,β-双溴酮类化合物以及α-卤代酮类化合物的脱卤反应。后续又有报道用醋酸铬和硫酸铬作为脱溴试剂，巯基脂肪酸作供氢试剂，实现皮质激素类化合物的脱溴反应。这是当前工业上运用最多的甾体激素脱溴方法，主要用于氢化可的松，甲泼尼龙，泼尼松龙等系列产品的工业生产，但是含铬废水对人类健康危害巨大，后处理困难，三废处理压力很大。
2)1950年Kapp等(US250647)报道了使用醋酸或丙酸下，使用锌粉还原甾体类溴化物，但是收率率仅30％左右。Joel等(WO8901482)对锌粉还原法进行了工艺改进，用巯基脂肪酸作供氢体，并加入少量三氯化铬作催化剂，顺利地脱除9a-卤素，收率达90％以上，该方法减少了铬的使用，但是使用的巯基脂肪酸恶臭严重，依旧存在三废处理困难的缺点。
3)1990年pearlman等(WO9009394)报道了使用锡粉(铅粉)或二价无机锡(铅)盐做还原剂，用于醋酸泼尼松龙和醋酸氢化可的松合成上的脱除9a-卤素，但是反应上必须使用催化剂AIBN和巯基乙酸，成本较高，且恶臭的巯基乙酸后处理困难。
4)1957年Josef等(Journal of the American Chemical Society,1957,79,1130-1141)报道了可的松和氢化可的松衍生物的9位卤素脱除反应，曾试用雷尼镍氢化还原法脱卤素，失败后改用锌粉、碘化钠或铬离子还原的效果也不理想，效果最好的是锌粉/乙醇，但是收率仅有15％。
分析已有的文献资料，我们发现基本上所有的11-位甾体卤化物脱卤工艺都使用了金属脱卤试剂，同时也使用了恶臭的巯基脂肪酸作为供氢试剂，不利于提高产品质量，三废处理成本也较高。因此急需开发一种清洁高效的甾体激素9-位脱卤方法，代替现有的成本高，三废污染大的金属催化脱溴方法，更好的实现甾体激素的工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种9-卤代甾体激素化合物9-位脱卤的制备方法，在解决上述技术问题的同时能够提高反应收率。
本发明提供一种9-卤代甾体激素化合物9-位脱卤的制备方法：
该方法为：将9-卤代-11-羟基甾体化合物或者9-卤代-11-羟基酯甾体化合物溶于有机溶剂中，升温至一定温度后，缓慢加入适量的脱卤试剂，反应一段时间后检测，待反应完全，减压浓缩除去部分溶剂，降温析晶或者加水水析，析出固体，过滤得到目标产物11-羰基甾体化合物或者11-羟基酯甾体化合物。
所述脱卤试剂为可产生自由基的过氧化物，包括但不限于过氧化二苯甲酰、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、叔丁基过氧化氢、异丙苯基过氧化氢、二叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酸叔丁酯或过氧化苯甲酸叔戊酯，其中优选为叔丁基过氧化氢。
所述9-卤代-11-羟基甾体化合物或者9-卤代-11-羟基酯甾体化合物(以下通式中X代表卤素原子(氯/溴/碘)，R1代表氢原子或甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等羟基保护基，R2代表氢原子或甲基，乙基，苯基等羧酸酯官能团)，包括但不限于以下分子：
Figure BDA0001911231670000031
9-卤代甾体原料与氧化剂的摩尔比为(0.5～3.0):1，优选为2.0：1。
所述反应温度为40℃～105℃，优选为60℃～80℃。
所述溶剂为四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，3-甲基四氢呋喃，1，4-二氧六环，四氢吡喃，环氧己烷，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚等醚类溶剂，或者单一醚类溶剂与丙酮，二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，N,N-二甲基甲酰胺(DMA)，甲苯，乙腈等溶剂的混合溶剂，优选为四氢呋喃的单一溶剂。
进一步地，所述有机溶剂的体积与9-卤代-11-羟基甾体化合物或者9-卤代-11-羟基酯甾体化合物的体积质量比为5:1～100：1，视溶解度而定。
本发明突出的实质性特点和显著进步主要体现在以下两方面：
(1)与传统的甾体化合物脱卤工艺相比，本发明未采用金属脱溴剂和巯基脂肪酸，减少了三废污染。
(2)与传统的甾体化合物脱卤工艺相比本发明操作简单，反应杂质少，收率高。
具体实施方式
本发明所举的实施例仅是对本发明产品或方法作概括性例示，有助于更好地理解本发明，但并不会限制本发明范围。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
所述的9-卤代-11-羟基甾体化合物或者9-卤代-11-羟基酯甾体化合物可以通过9,11-烯甾体化合物加入卤化试剂和高氯酸反应制得。
实施例1
Figure BDA0001911231670000041
在氮气保护条件下向反应釜中加入式(I)中的9-溴-醋酸氢化可的松48.2g(0.10mol,1.0equiv)，四氢呋喃250ml升温回流，缓慢滴加二叔丁基过氧化物(TBP)7.3g(0.05mol,0.5equiv)，TLC检测控制反应终点，待反应结束，降低反应釜温度，减压蒸馏(蒸馏温度不超过40℃，真空度约为-0.08MPa)移去四氢呋喃约150ml，将反应体系充入1000ml冰水中，过滤，干燥，得到白色固体醋酸可的松36.6g，摩尔收率90.0％，HPLC纯度>97.0％。
实施例2
Figure BDA0001911231670000051
在氮气保护条件下向反应瓶中加入式(II)中的9-溴-11-甲酸酯-21-醋酸氢化可的松51.0g(0.10mol,1.0equiv)，2-甲基四氢呋喃2500ml，升温回流，缓慢滴加叔丁基过氧化氢(TBHP)18.0g(0.20mol,2.0equiv)，注意不要让叔丁基过氧化氢里的水进入反应瓶，TLC检测控制反应终点，待反应结束，降低反应釜温度，减压蒸馏(蒸馏温度不超过50℃，真空度约为-0.08MPa)移去2-甲基四氢呋喃约2300ml，将反应体系降温至0℃，搅拌析晶两小时，过滤，干燥，得到白色固体11-甲酸酯-21-醋酸氢化可的松39.8g，摩尔收率92.0％，HPLC纯度>98.5％。
实施例3
Figure BDA0001911231670000052
在氮气保护条件下向反应瓶中加入式(III)中的9-溴-醋酸泼尼松龙48.0g(0.10mol,1.0equiv)，3-甲基四氢呋喃1000ml，升温回流，缓慢滴加过氧化苯甲酸特丁酯(TBPB)38.8g(0.20mol,2.0equiv)，TLC检测控制反应终点，待反应结束，降低反应釜温度，减压蒸馏(蒸馏温度不超过50℃，真空度约为-0.08MPa)移去3-甲基四氢呋喃约800ml，将反应体系降温至0℃，搅拌析晶两小时，过滤，干燥，得到白色固体醋酸泼尼松32.4g，摩尔收率81.0％，HPLC纯度>98.5％。
实施例4
Figure BDA0001911231670000061
在氮气保护条件下向反应瓶中加入式(IV)中的9-氯-11-乙酸酯-21-醋酸泼尼松龙47.8g(0.10mol,1.0equiv)，1，4-二氧六环(1,4-dioxane)1500ml，升温回流，缓慢滴加异丙苯基过氧化氢(CHP)45.6g(0.30mol,3.0equiv)，TLC检测控制反应终点，待反应结束，降低反应釜温度，减压蒸馏(蒸馏温度不超过70℃，真空度约为-0.08MPa)移去1，4-二氧六环约1300ml，将反应体系降温至0℃，缓慢滴加1000ml冰水，过滤，干燥，得到白色固体醋酸泼尼松41.3g，摩尔收率93.0％，HPLC纯度>97.5％。
实施例5
Figure BDA0001911231670000062
在氮气保护条件下向反应瓶中加入式(V)中的9-碘-11-苯甲酸酯-21-醋酸甲基泼尼松龙64.6g(0.10mol,1.0equiv)，乙二醇二甲醚(1,2-dimethoxyethane)600ml，升温至40℃，缓慢滴加含过氧化苯甲酰(BPO)24.2g(0.10mol,1.0equiv)乙二醇二甲醚100ml的溶液，TLC检测控制反应终点，待反应结束，减压蒸馏(蒸馏温度不超过40℃，真空度约为-0.08MPa)移去乙二醇二甲醚约500ml，将反应体系降温至0℃，缓慢滴加1000ml冰水，过滤，干燥，得到白色固体11-苯甲酸酯-21-醋酸甲基泼尼松龙47.8g，摩尔收率92.0％，HPLC纯度>97.5％。
实施例6
Figure BDA0001911231670000071
在氮气保护条件下向反应瓶中加入式(VI)中的9-溴-16-甲基-21-甲酸酯泼尼松48.0g(0.10mol,1.0equiv)，四氢吡喃(tetrahydropyran)600ml，升温至60℃，缓慢滴加含间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)51.6g(0.30mol,3.0equiv)四氢吡喃300ml的溶液，TLC检测控制反应终点，待反应结束，降低反应釜温度，减压蒸馏(蒸馏温度不超过50℃，真空度约为-0.08MPa)移去四氢吡喃约700ml，将反应体系降温至0℃，缓慢滴加1000ml冰1N氢氧化钠溶液，过滤，干燥，得到白色固体21-甲酸酯甲基强的松36.0g，摩尔收率90.0％，HPLC纯度>97.5％。
实施例7
Figure BDA0001911231670000081
在氮气保护条件下向反应瓶中加入式(VII)中的9-溴-11-甲酸酯-16-羟基-21-丙酸酯泼尼松龙53.8g(0.10mol,1.0equiv)，乙二醇二乙醚(1,2-diethoxyethane)1000ml，升温至70℃，缓慢滴加叔丁基过氧化氢(TBHP)18.0g(0.20mol,2.0equiv)，注意不要让叔丁基过氧化氢里的水进入反应瓶，TLC检测控制反应终点，待反应结束，降低反应釜温度，减压蒸馏(蒸馏温度不超过70℃，真空度约为-0.08MPa)移去乙二醇二乙醚约800ml，将反应体系降温至0℃，缓慢滴加1000ml冰水，过滤，干燥，得到白色固体11-甲酸酯-16-羟基-21-丙酸酯泼尼松龙43.2g，摩尔收率93.1％，HPLC纯度>98.0％。

Claims (9)

1.一种9-卤代甾体激素化合物9-位脱卤的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤，将9-卤代-11-羟基甾体化合物或者9-卤代-11-羟基酯甾体化合物溶于有机溶剂中，与脱卤试剂反应，析出固体，过滤得到11-羰基甾体化合物或者11-羟基酯甾体化合物；所述所述脱卤试剂为可产生自由基的过氧化物。
2.根据权利要求1所述9-卤代甾体激素化合物9-位脱卤的制备方法，其特征在于：与脱卤试剂反应，冲水析出固体，，或者减压浓缩除去部分溶剂，降温析晶或者加水水析，析出固体。
3.根据权利要求1所述9-卤代甾体激素化合物9-位脱卤的制备方法，其特征在于：所述过氧化物是过氧化二苯甲酰、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、叔丁基过氧化氢、异丙苯基过氧化氢、二叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酸叔丁酯或过氧化苯甲酸叔戊酯，优选的是叔丁基过氧化氢。
4.根据权利要求1所述9-卤代甾体激素化合物9-位脱卤的制备方法，其特征在于：所述9-卤代-11-羟基甾体化合物或者9-卤代-11-羟基酯甾体化合物的结构式如下：
Figure FDA0001911231660000011
其中：X代表卤素原子(氯/溴/碘)，R1代表氢原子或甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等羟基保护基，R2代表氢原子或甲基，乙基，苯基等羧酸酯官能团。
5.根据权利要求1所述9-卤代甾体激素化合物9-位脱卤的制备方法，其特征在于：所述9-卤代-11-羟基甾体化合物或者9-卤代-11-羟基酯甾体化合物与脱卤试剂的摩尔比为(0.5～3.0):1，优选为2.0：1。
6.根据权利要求1所述9-卤代甾体激素化合物9-位脱卤的制备方法，其特征在于：所述反应温度为40℃～105℃，优选为60℃～80℃。
7.根据权利要求1所述9-卤代甾体激素化合物9-位脱卤的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，3-甲基四氢呋喃，1，4-二氧六环，四氢吡喃，环氧己烷，乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚等醚类溶剂；或者单一醚类溶剂与丙酮，二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，N,N-二甲基甲酰胺(DMA)，甲苯，乙腈的混合溶剂；优选为四氢呋喃的单一溶剂。
8.根据权利要求1所述9-卤代甾体激素化合物9-位脱卤的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂的体积与9-卤代-11-羟基甾体化合物或者9-卤代-11-羟基酯甾体化合物的质量比为5:1～100：1。
9.一种根据权利要求1所述9-卤代甾体激素化合物9-位脱卤的制备方法制得的11-羰基甾体化合物或者11-羟基酯甾体化合物，在生产泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、可的松、甲基泼尼松、甲泼尼龙、布地奈德、曲安奈德、或曲安西龙等甾体激素类药物中的应用。
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