CN102850420B - 一种表雌三醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种表雌三醇的合成方法，在低温的条件下，雌三醇与叔丁基二甲基氯硅烷反应得到16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇；16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇与醋酐反应得到双乙酰化物；在酸性条件下，双乙酰化物脱除16位的硅保护基得到3,17β-乙酰基-16α-羟基雌三醇；在冰醋酸的催化条件下，3,17β-乙酰基-16α-羟基雌三醇被PDC氧化生成3,17β-乙酰雌二醇-16-酮；在碱性条件下3,17β-乙酰雌二醇-16-酮被硼氢化钾还原生成表雌三醇。本发明方法工艺简单，条件温和，三废排放量小，环保成本低，而且得率较高，具有广泛得应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，尤其涉及两种表雌三醇的合成方法。
背景技术
表雌三醇(16-epiestriol)，化学名称为3, 16β, 17β-三羟基-1, 3, 5[10]-雌三烯，其结构式如下:
表雌三醇是1955年，由Marrian等从孕妇的尿液中分离出来的，它是自Doisy等人发现了雌酚酮，以及1930年Marrian和Doisy等，从孕妇的尿液中分离出了雌三醇后，分离出的又一雌激素类化合物。
肿瘤细胞既可保留与正常细胞相同的受体，也可发生某些受体的过度表达。利用16α- 18F雌三醇（18F-FES）与肿瘤细胞高特异性雌激素受体相结合的原理，可显示受体的分布密度与亲和力，从而可用来诊断和评价与雌激素受体有关的肿瘤病变。16α- 18F雌三醇是一种有效的正电子发射断层显像（Positron Emission Computed Tomography, PET）药物，其在乳腺癌的诊断、分期、疗效检测以及指导治疗等方面发挥着重要作用，而表雌三醇是制备16α- 18F雌三醇的重要中间体。
表雌三醇是由Huffman在1944年首次合成的，以雌酚酮为起始原料，经过五步反应：雌酚酮与苯甲酰氯反应得到了3-苯甲酰基雌酚酮酯；3-苯甲酰雌酚酮酯与亚硝酸异戊酯反应形成16-肟结构的化合物；之后再进行3位酯基的水解；最后一步通过还原便形成了表雌三醇。
1957年，Biggerstaff也完成了表雌三醇的合成工作，该合成路线是以Δ16-脱氢雌二醇二乙酯为起始原料，用四醋酸铅将其氧化形成3, 16β-乙酰雌二醇-17-酮，之后再用四氢锂铝将其还原制得表雌三醇。
1981年，Numazawa完成了表雌三醇的制备，该路线同样是以雌酚酮为原料，首先与溴化铜反应生成2, 4, 16α-三溴代雌酚酮；溴代产物在氢氧化钾水溶液和吡啶的混合溶液中进行重排反应生成17β-羟基-雌三烯-16-酮；最后在氯化钯的催化下被硼氢化钠还原脱溴生成表雌三醇。
以上三种方法相对来讲收率较低，操作复杂，因此在其合成路线并不实用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供了一种环保成本小、工艺简单、操作方便且得率高的表雌三醇的合成方法。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种表雌三醇的合成方法，其特点是，其步骤如下：
（1）在干燥的N, N-二甲基甲酰胺中，咪唑作为缚酸剂，雌三醇和叔丁基二甲基氯硅烷反应1~2个小时后，得到16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇；反应温度为-40~-20℃；咪唑与雌三醇的摩尔比为2.4~2.5: 1；叔丁基二甲基氯硅与雌三醇的摩尔比为2.2~2.3: 1；
（2）16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇与醋酐、吡啶，经过乙酰化反应得到3, 17β-乙酰基-16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇；反应温度为10～25℃；16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇、醋酐和吡啶的摩尔比为1: 8~10: 12~20；
（3）3, 17β-乙酰基-16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇在混合溶液四氢呋喃-冰醋酸-水的混合体系下，搅拌反应得到了3, 17β-乙酰基-16α-羟基雌三醇；混合溶剂四氢呋喃-冰醋酸-水的体积比为1: 3~3.5: 1~1.5；反应温度为10-25℃，反应时间为16~24个小时；
（4）在冰醋酸催化条件下，3, 17β-乙酰雌二醇-16-酮被PDC氧化生成了3, 17β-乙酰雌二醇-16-酮；反应温度为10～25℃，反应温度为1~2个小时；PDC与3, 17β-乙酰基-16α-羟基雌三醇的摩尔比为1.2~1.3: 1；分子筛与3, 17β-乙酰基-16α-羟基雌三醇的质量比为1.5~2.4: 1；
（5）在氢氧化钾、水和乙醇的混合溶液中，3, 17β-乙酰雌二醇-16-酮被硼氢化钾还原化生成了表雌三醇；反应温度为10～25℃，反应时间为1~2个小时；氢氧化钾水溶液的浓度为1 mol/L；硼氢化钾与3, 17β-乙酰雌二醇-16-酮的摩尔比为1.5~2: 1。
以上所述的合成方法的步骤（1）中，所述的N, N-二甲基甲酰胺优选为经过分子筛干燥的无水N, N-二甲基甲酰胺。
以上所述的合成方法的步骤（2）中，所用的醋酐和吡啶均优选为无水醋酐和吡啶。
本发明方法的合成路线如下：
其中，雌三醇（Ⅰ），16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇（Ⅱ）；3, 17β-乙酰基-16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇（Ⅲ）；3, 17β-乙酰基-16α-羟基雌三醇（Ⅳ）；3, 17β-乙酰雌二醇-16-酮（Ⅴ），表雌三醇（Ⅵ）。
在上述路线中，3, 17β-乙酰基-16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇（Ⅲ）的合成是根据Laurent的合成路线进行的；但是在使用Laurent的方法（四丁基氟化铵-四氢呋喃体系）脱除16α-硅保护基的时候，我们发现并不能成功脱去。因此我们改用醋酸来脱除保护基，并成功合成了3, 17β-乙酰基-16α-羟基雌三醇（Ⅳ）。
与现有技术相比，本发明方法工艺简单，三废排放量小，环保成本低，而且得率较高，具有广泛的应用前景。
具体实施方式
以下进一步描述本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对其权利的限制。
实施例1，一种表雌三醇的合成方法，其步骤如下：
（1）在干燥的N, N-二甲基甲酰胺中，咪唑作为缚酸剂，雌三醇和叔丁基二甲基氯硅烷反应1~2个小时后，得到16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇；反应温度为-40~-20℃；咪唑与雌三醇的摩尔比为2.4: 1；叔丁基二甲基氯硅与雌三醇的摩尔比为2.2: 1；
（2）16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇与醋酐、吡啶，经过乙酰化反应得到3, 17β-乙酰基-16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇；反应温度为10～25℃；16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇、醋酐和吡啶的摩尔比为1: 8: 12；
（3）3, 17β-乙酰基-16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇在混合溶液四氢呋喃-冰醋酸-水的混合体系下，搅拌反应得到了3, 17β-乙酰基-16α-羟基雌三醇；混合溶剂四氢呋喃-冰醋酸-水的体积比为1: 3: 1；反应温度为10-25℃，反应时间为16~24个小时；
（4）在冰醋酸催化条件下，3, 17β-乙酰雌二醇-16-酮被PDC氧化生成了3, 17β-乙酰雌二醇-16-酮；反应温度为10～25℃，反应温度为1~2个小时；PDC与3, 17β-乙酰基-16α-羟基雌三醇的摩尔比为1.2: 1；分子筛与3, 17β-乙酰基-16α-羟基雌三醇的质量比为1.5: 1；
（5）在氢氧化钾、水和乙醇的混合溶液中，3, 17β-乙酰雌二醇-16-酮被硼氢化钾还原化生成了表雌三醇；反应温度为10～25℃，反应时间为1~2个小时；氢氧化钾水溶液的浓度为0.5 mol/L；硼氢化钾与3, 17β-乙酰雌二醇-16-酮的摩尔比为1.5: 1。
实施例2，一种表雌三醇的合成方法，其步骤如下：
（1）在干燥的N, N-二甲基甲酰胺中，咪唑作为缚酸剂，雌三醇和叔丁基二甲基氯硅烷反应1~2个小时后，得到16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇；反应温度为-40~-20℃；咪唑与雌三醇的摩尔比为2.5: 1；叔丁基二甲基氯硅与雌三醇的摩尔比为2.3: 1；
（2）16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇与醋酐、吡啶，经过乙酰化反应得到3, 17β-乙酰基-16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇；反应温度为10～25℃；16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇、醋酐和吡啶的摩尔比为1: 10: 20；
（3）3, 17β-乙酰基-16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇在混合溶液四氢呋喃-冰醋酸-水的混合体系下，搅拌反应得到了3, 17β-乙酰基-16α-羟基雌三醇；混合溶剂四氢呋喃-冰醋酸-水的体积比为1: 3.5: 1.5；反应温度为10-25℃，反应时间为16~24个小时；
（4）在冰醋酸催化条件下，3, 17β-乙酰雌二醇-16-酮被PDC氧化生成了3, 17β-乙酰雌二醇-16-酮；反应温度为10～25℃，反应温度为1~2个小时；PDC与3, 17β-乙酰基-16α-羟基雌三醇的摩尔比为1.3: 1；分子筛与3, 17β-乙酰基-16α-羟基雌三醇的质量比为2.4: 1；
（5）在氢氧化钾、水和乙醇的混合溶液中，3, 17β-乙酰雌二醇-16-酮被硼氢化钾还原化生成了表雌三醇；反应温度为10～25℃，反应时间为1~2个小时；氢氧化钾水溶液的浓度为1.5 mol/L；硼氢化钾与3, 17β-乙酰雌二醇-16-酮的摩尔比为2: 1。
实施例3，实施例1或2所述的合成方法的步骤（1）中，所述的N, N-二甲基甲酰胺为经过分子筛干燥的无水N, N-二甲基甲酰胺。
实施例4，实施例1或2或3所述的合成方法的步骤（2）中，所用的醋酐和吡啶均为无水醋酐和吡啶。
实施例5，一种表雌三醇的合成方法实验，其步骤如下：
（1）取100 mL圆底烧瓶，加入雌三醇（2.2 g，7.6 mmol），咪唑（1.21 g，18.2 mmol），干燥的N, N-二甲基甲酰胺（39.6 mL）；将叔丁基二甲基氯硅烷（2.53 g，16.8 mmol）溶于干燥的N, N-二甲基甲酰胺（11 mL）中，将反应温度保持在-40~-20°C之间，逐滴加入溶有叔丁基二甲基氯硅烷的N, N-二甲基甲酰胺溶液，十分钟加完。之后继续保持反应温度在-40- -20°C之间1.5个小时，反应完毕。
向反应瓶中加入冰水50 mL，析出大量白色固体，搅拌过夜，抽滤得灰白色固体，硅胶柱层析分离，得到了2.2 g白色固体16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇，收率为79％。
1H NMR（CDCl3，400 MHz） δ：0.11 (d, 6H, J=2.1 Hz, -Si(CH3)2), 0.81 (s, 3H, 18-CH3), 0.94 (s, 9H, -SiC(CH3)3), 2.83 (d, 1H, J=3.8 Hz, 17β-OH), 3.59 (d, 1H, J=4.8 Hz, 17α-H), 4.09-4.13 (m, 1H, 16β-H), 4.59 (s, 1H, 3-OH), 6.58-7.17 (m, 3H, aromatic)。
（2）取50 mL圆底烧瓶，加入16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇（4.91 g，12.2 mmol），醋酐（9.6 mL），吡啶（19.3 mL），之后置于室温下搅拌24个小时，反应完毕，将其倾倒入大量冰水中，析出固体，静置过夜，抽滤得到了灰白色的固体，经过硅胶柱层析分离得到了5.64 g白色固体3, 17β-乙酰基-16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇，收率为95％。
1H NMR（CDCl3，400 MHz） δ：0.05 (d, 6H, J=5.6 Hz, -Si(CH3)2), 0.80 (s, 3H, 18-CH3), 0.90 (s, 9H, -SiC(CH3)3), 2.11 (s, 3H, -OCOCH3), 2.30 (s, 3H, -OCOCH3), 4.30-4.33 (m, 1H, 16β-H), 4.86 (d, 1H, J=5.6 Hz, 17α-H), 6.81-7.28 (m, 3H, aromatic)。
（3）取500 mL圆底烧瓶，加入3, 17β-乙酰基-16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇（5.85 g，12 mmol），之后加入混合溶液四氢呋喃:冰醋酸:水（72.8 mL: 221 mL: 72.8 mL），置于室温搅拌16个小时，反应完毕。
旋蒸除去溶液中的四氢呋喃，加入饱和碳酸氢钠130 mL，用乙酸乙酯（100 mL×3）萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后旋干得到了淡黄色的油状物，经硅胶柱层析分离得到了4.1 g白色固体3, 17β-乙酰基-16α-羟基雌三醇，收率为92％。
1H NMR（CDCl3，400 MHz） δ：0.88 (s, 3H, 18-CH3), 2.17(s, 3H, -OCOCH3), 2.30(s, 3H, -OCOCH3), 3.73(s, 1H, 16α-OH), 4.14-4.19 (m, 1H, 16β-H), 4.30(d, 1H, J=4.1 Hz, 17α-H), 6.81-7.29 (m, 3H, aromatic)。
（4）取50 mL圆底烧瓶，加入3, 17β-乙酰雌二醇-16-酮（2.06 g，5.5 mmol），分子筛（5.04 g），PDC（2.66 g，6.9 mmol），二氯甲烷（25.2 mL），室温搅拌下逐滴加入冰醋酸（0.42 mL），加毕室温搅拌1.5个小时，反应完毕。
之后直接将其通过硅胶柱层析分离，得到了1.61 g白色固体3, 17β-乙酰雌二醇-16-酮，产率为79％。
1H NMR（CDCl3，400 MHz） δ：0.88 (s, 3H, 18-CH3), 2.21 (s, 3H, -OCOCH3), 2.30 (s, 3H, -OCOCH3), 5.13-5.15 (m, 1H, 17α-H), 6.84-7.31 (m, 3H, aromatic)。
（5）取100 mL圆底烧瓶，加入3, 17β-乙酰雌二醇-16-酮（1.95 g, 5.3 mmol），乙醇（39 mL）；将硼氢化钾（0.39 g，7.4 mmol），氢氧化钾（1.76 g，31.4 mmol）溶解于蒸馏水（7.5 mL）中，搅拌条件下，将该溶液逐滴加入至原溶液中，10分钟加毕，之后置于室温反应，1.5 个小时后反应完毕。
加入1 N稀盐酸将溶液pH值调至弱酸性，旋蒸除去大部分甲醇，此时析出很多白色固体，加入水120 mL，用乙酸乙酯（150 mL×3）萃取，合并有机层，并用无水硫酸钠干燥后旋干，得到了类白色，用少量甲醇重结晶，得到了白色固体表雌三醇2.37 g，收率85％，熔点：285-287℃。
1H NMR (500 MHz, Me2SO-d 6) δ, 0.72 (s, 3H), 4.05-4.28 (m, 1H, 17α-H), 4.55 (br, 1H, 16α-H), 6.42-7.02 (m, 3H, aromatic), 9.00 (s, 1H, 3-OH)。
Claims (3)
1.一种表雌三醇的合成方法，其特征在于，其步骤如下：
(1)在干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，咪唑作为缚酸剂，雌三醇和叔丁基二甲基氯硅烷反应1～2个小时后，得到16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇；反应温度为-40～-20℃；咪唑与雌三醇的摩尔比为2.4～2.5:1；叔丁基二甲基氯硅烷与雌三醇的摩尔比为2.2～2.3:1；
(2)16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇与醋酐、吡啶，经过乙酰化反应得到3,17β-乙酰基-16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇；反应温度为10～25℃；16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇、醋酐和吡啶的摩尔比为1:8～10:12～20；
(3)3,17β-乙酰基-16α-叔丁基二甲基氯硅基雌三醇在混合溶液四氢呋喃-冰醋酸-水的混合体系下，搅拌反应得到了3,17β-乙酰基-16α-羟基雌三醇；混合溶剂四氢呋喃-冰醋酸-水的体积比为1:3～3.5:1～1.5；反应温度为10-25℃，反应时间为16～24个小时；
(4)在冰醋酸和分子筛催化条件下，3,17β-乙酰基-16α-羟基雌三醇被PDC氧化生成了3,17β-乙酰雌二醇-16-酮；反应温度为10～25℃，反应温度为1～2个小时；PDC与3,17β-乙酰基-16α-羟基雌三醇的摩尔比为1.2～1.3:1；分子筛与3,17β-乙酰基-16α-羟基雌三醇的质量比为1.5～2.4：1；
(5)在氢氧化钾、水和乙醇的混合溶液中，3,17β-乙酰雌二醇-16-酮被硼氢化钾还原化生成了表雌三醇；反应温度为10～25℃，反应时间为1～2个小时；氢氧化钾水溶液的浓度为0.5～1.5mol/L；硼氢化钾与3,17β-乙酰雌二醇-16-酮的摩尔比为1.5～2:1。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的N,N-二甲基甲酰胺为经过分子筛干燥的无水N,N-二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所用的醋酐和吡啶均为无水醋酐和吡啶。
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