CN103936813B - 一种地奈德的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种地奈德的合成方法，在惰性气体的保护下，第一催化剂的催化下，用二氧化硫将醋酸泼尼松进行消除反应，再在第二催化剂的催化下，通过氧化剂对消除后的产物进行氧化反应，接着在第三催化剂的催化下，通过丙酮对氧化后的产物进行缩合处理，缩合后的产物在第四催化剂的催化下进行选择性还原，最后将还原后的产物在第五催化剂的催化下进行水解反应制得地奈德；本发明的一种地奈德的合成方法以醋酸泼尼松为原料经过消除、氧化、缩合、还原、水解可得地奈德，合成工艺过程中的所有溶剂全部实现了回收套用，且反应过程中没有重金属参与反应，工艺过程温和，能耗低，是一种绿色清洁的合成方法。

Description

一种地奈德的合成方法

技术领域

本发明涉及医药合成领域，尤其涉及一种地奈德的合成方法。

背景技术

地奈德(Desonide)是一种人工合成的非卤化中效皮质类固醇激素，具有抗炎、抗瘙痒和收缩血管的特性，临床上应用于银屑病、湿疹等过度增生或炎症型皮肤病。

中国专利申请号为201010221376.7的专利文献公开了一种地奈德的合成方法，以16羟基泼尼松龙作为起始原料，酸催化下与丙酮反应的地奈德，16羟基泼尼松龙合成较为复杂，以霉菌脱氢物为原料经过上溴、脱溴、脱水、酯化、环氧、上溴、脱溴，消除、氧化、水解等反应的最终产物，产品的收率低，路线较长，而且污染大，因此选择16羟基泼尼松龙并不是一个很好的中间体。而且收率仅为30％。此专利文献中公开的地奈德的合成步骤长达10步反应，且反应过程中使用了高污染的氢溴酸及金属铬，对环境产生很大的污染，由于收率为30％使其成本高，相应的能耗高；在技术可行性方面，此合成路线的两次上溴、脱溴反应难于控制，操作有偏差可导致质量的很大偏差，导致成本上升很大。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种收率高、高纯度的制备地奈德的合成方法。

本发明提供的一种地奈德的合成方法，在惰性气体的保护下，第一催化剂的催化下，用二氧化硫将醋酸泼尼松进行消除反应，再在第二催化剂的催化下，通过氧化剂对消除后的产物进行氧化反应，接着在第三催化剂的催化下，通过丙酮对氧化后的产物进行缩合处理，缩合后的产物在第四催化剂的催化下进行选择性还原，最后将还原后的产物在第五催化剂的催化下进行水解反应制得地奈德。

合成步骤具体为：

1)在反应容器中投入醋酸泼尼松和溶剂后，在惰性气体的保护下加入第一催化剂，并通入二氧化硫进行搅拌保温0.5-2h，接着加入0-10℃的盐酸搅拌后静置3-5h，最后甩滤后干燥滤饼得到化合物II；

2)将步骤1)得到的化合物II和丙酮投入反应容器中并降温至1-5℃，接着加入第二催化剂和氧化剂搅拌5-15min后加入亚硫酸钠水溶液至pH为

6-7后升温至30-40℃并保持20-40min，接着将反应容器中的混合物经过过滤、稀释于冰水中、离心、干燥后得到化合物III；

3)将步骤2)得到的化合物III和丙酮投入反应容器中控温在10-15℃，接着加入第三催化剂搅拌并保温反应3-5h，接着对反应容器中混合物进行取样薄层检验，结果显示反应完全后加入亚硫酸钠水溶液调节pH值为6-7，接着将pH值为6-7的混合物进行升温浓缩、加水离心、干燥后得到化合物IV；

4)将步骤3)得到的化合物IV、甲醇和第四催化剂投入反应容器中搅拌并降温至5-10℃，接着加入硼氢化钠并保温1-3h，将保温后的反应容器中加入冰醋酸调节pH为6-7后，将反应容器中的混合物浓缩、水析、甩滤、水洗至中性后进行干燥得到化合物V；

5)将步骤4)得到的化合物V和甲醇投入反应容器中控温30-50℃，在惰性气体的保护下加入第五催化剂并保温40-50min，接着加入冰醋酸调节pH为6-7后，将反应容器中的混合物进行水析、甩滤后水洗至中性后干燥得到地奈德。

进一步的，所述惰性气体为氮气。

进一步的，所述第一催化剂为N-氯代琥珀酰亚胺；所述第二催化剂为甲酸、苯甲酸、氯甲酸中的一种；所述第三催化剂为高氯酸、硫酸、盐酸、醋酸中的一种；所述第四催化剂为氯化镁；所述第五催化剂为亚硫酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾中的一种。

进一步的，所述氧化剂为高锰酸钾。

进一步的，所述步骤1)中的溶剂为吡啶或二甲基甲酰胺中的一种；第一催化剂与醋酸泼尼松的重量比为0.5-2:1；二氧化硫与醋酸泼尼松的重量比为0.2-0.8:1。

进一步的，所述步骤2)中的氧化剂与化合物II的重量比为0.5-1:1；第二催化剂与化合物II的重量比为0.12-0.32:1。

进一步的，所述步骤3)中的第三催化剂与化合物III的重量比为0.033-0.1：1，所述薄层检验为检测反应是否完全，如完全后进行后续步骤，如未完成延长反应时间至反应完全。

进一步的，所述步骤4)中的第四催化剂与化合物IV的重量比为0.5-1：1；所述硼氢化钠与化合物IV的重量比为0.08-1.5：1。

进一步的，所述步骤5)中的第五催化剂与化合物V的重量比为0.02-0.075：1。

合成路线为：

本发明具有的有益效果是：本发明提供的一种地奈德的合成方法以醋酸泼尼松为原料经过消除、氧化、缩合、还原、水解可得地奈德，地奈德收率在60％以上，与行业相比提高了一倍，质量达到99.5％以上；本发明的合成工艺过程中的所有溶剂全部实现了回收套用，且反应过程中没有重金属参与反应，工艺过程温和，能耗低，是一种绿色清洁的合成方法。

具体实施方式

实施例1

本实施例提供的一种地奈德的合成方法，包括如下步骤：

1)在反应容器中加入原料50kg吡啶和10kg醋酸泼尼松进行搅拌并降温至15℃；将降温后的反应容器中加入15kgN-氯代琥珀酰亚胺，并通入5kg二氧化硫进行搅拌保温1h；将保温后的反应容器内加入0℃的35wt％盐酸，搅拌1h后静置4h；将静置后的反应容器内的溶液进行甩滤，并将甩滤后得到的滤饼水洗至无吡啶味后进行65℃干燥，得到化合物II，含量为96％，收率为83.5％，废水送入吡啶回收处；

2)在反应容器中加入5kg步骤1)合成的化合物II和100kg丙酮并降温至3℃；在降温后的反应容器中加入0.6kg甲酸并进行搅拌，搅拌20min后加入9％高锰酸钾溶液36kg并进行搅拌，搅拌10min后加入10wt％亚硫酸钠水溶液至pH值为6.5，并升温至35℃；升温后的反应容器保温30min后，将反应容器中的溶液进行过滤，过滤所得滤液进行减压浓缩至无丙酮味后，稀释于冰水中，再进行离心并将滤饼水洗至中性后甩干，将甩干后的滤饼进行65℃干燥，得到化合物III，含量为96.5％，收率为97％，丙酮回收套用；

3)在反应容器中加入4kg步骤2)合成的化合物III和80kg丙酮并控温在12℃；在控温后的反应容器中加入0.3kg高氯酸并进行搅拌保温4h，接着对反应容器中混合物进行取样薄层检验，结果显示反应完全后在反应容器中加入5wt％亚硫酸钠水溶液至pH值为6.8；将pH值为6.8的反应容器中的混合物进行升温减压浓缩至糊状后加入水进行离心；将离心后的滤饼进行65℃干燥，得到化合物IV，含量为98％，收率为98％，丙酮回收套用；

4)在反应容器中加入3kg步骤3)合成的化合物IV、40kg甲醇、2kg氯化镁进行搅拌并降温至8℃；在降温后的反应容器中加入0.35kg硼氢化钠并保温2h；将保温后的反应容器中加入冰醋酸调节pH为6.5后，将反应容器中的混合物质量浓缩至15kg后进行水析、甩滤后水洗至中性，并将甩滤后的滤饼进行65℃干燥，得到化合物V，含量为98％，收率为95.5％，甲醇回收套用；

5)在反应容器中加入4kg步骤4)合成的化合物V和120kg甲醇并控温在40℃；在氮气的保护下，在反应容器中加入10％亚硫酸钠水溶液3kg并保温45min；将保温后的反应容器中加入冰醋酸调节pH为6.5后搅拌均匀，将反应容器中的混合物进行水析、甩滤后水洗至中性，并将甩滤后的滤饼进行65℃干燥，得到地奈德，含量为99.86％，收率为80％，甲醇回收套用。

本实施例提供的一种地奈德的合成方法以醋酸泼尼松为原料经过消除、氧化、缩合、还原、水解可得地奈德，地奈德收率在60％以上，与行业相比提高了一倍，质量达到99.5％以上；本发明的合成工艺过程中的所有溶剂全部实现了回收套用，且反应过程中没有重金属参与反应，工艺过程温和，能耗低，是一种绿色清洁的合成方法。

实施例2

本实施例提供的一种地奈德的合成方法，包括如下步骤：

1)在反应容器中加入原料40kg二甲基甲酰胺和5kg醋酸泼尼松进行搅拌并降温至20℃；将降温后的反应容器中加入8kgN-氯代琥珀酰亚胺，并通入1kg二氧化硫进行搅拌保温0.5h；将保温后的反应容器内加入5℃的35wt％盐酸，搅拌0.5h后静置3h；将静置后的反应容器内的溶液进行甩滤，并将甩滤后得到的滤饼水洗至无吡啶味后进行60℃干燥，得到化合物II，含量为96.5％，收率为83％，废水送入吡啶回收处；

2)在反应容器中加入3kg步骤1)合成的化合物II和80kg丙酮并降温至1℃；在降温后的反应容器中加入0.6kg苯甲酸并进行搅拌，搅拌10min后加入9wt％高锰酸钾溶液30kg并进行搅拌，搅拌5min后加入10wt％亚硫酸钠水溶液至pH为6，并升温至30℃；升温后的反应容器保温20min后，将反应容器中的溶液进行过滤，过滤所得滤液进行减压浓缩至无丙酮味后，稀释于冰水中，再进行离心并将滤饼水洗至中性后甩干，将甩干后的滤饼进行60℃干燥，得到化合物III，含量为96％，收率为96.8％，丙酮回收套用；

3)在反应容器中加入3kg步骤2)合成的化合物III和70kg丙酮并控温在10℃；在控温后的反应容器中加入0.1kg浓度为98wt％的硫酸并进行搅拌保温3h，接着对反应容器中混合物进行取样薄层检验，结果显示反应完全后在反应容器中加入5wt％亚硫酸钠水溶液至pH值为6；将pH值为6的反应容器中的混合物进行升温减压浓缩至糊状后加入水进行离心；将离心后的滤饼进行60℃干燥，得到化合物IV，含量为97.8％，收率为97.7％，丙酮回收套用；

4)在反应容器中加入2kg步骤3)合成的化合物IV、30kg甲醇、1kg氯化镁进行搅拌并降温至5℃；在降温后的反应容器中加入0.2kg硼氢化钠并保温2h；将保温后的反应容器中加入冰醋酸调节pH为6后，将反应容器中的混合物质量浓缩至10kg后进行水析、甩滤后水洗至中性，并将甩滤后的滤饼进行60℃干燥，得到化合物V，含量为97.8％，收率为95.6％，甲醇回收套用；

5)在反应容器中加入3kg步骤4)合成的化合物V和100kg甲醇并控温在30℃；在氮气的保护下，在反应容器中加入3wt％氢氧化钠溶液2kg并保温40min；将保温后的反应容器中加入冰醋酸调节pH为6后搅拌均匀，将反应容器中的混合物进行水析、甩滤后水洗至中性，并将甩滤后的滤饼进行60℃干燥，得到地奈德，含量为99.8％，收率为81％，甲醇回收套用。

本实施例提供的一种地奈德的合成方法以醋酸泼尼松为原料经过消除、氧化、缩合、还原、水解可得地奈德，地奈德收率在60％以上，与行业相比提高了一倍，质量达到99.5％以上；本发明的合成工艺过程中的所有溶剂全部实现了回收套用，且反应过程中没有重金属参与反应，工艺过程温和，能耗低，是一种绿色清洁的合成方法。

实施例3

本实施例提供的一种地奈德的合成方法，包括如下步骤：

1)在反应容器中加入原料60kg吡啶和15kg醋酸泼尼松进行搅拌并降温至20℃；将降温后的反应容器中加入30kgN-氯代琥珀酰亚胺，并通入12kg二氧化硫进行搅拌保温2h；将保温后的反应容器内加入3℃的35wt％盐酸，搅拌2h后静置5h；将静置后的反应容器内的溶液进行甩滤，并将甩滤后得到的滤饼水洗至无吡啶味后进行70℃干燥，得到化合物II，含量为96.2％，收率为83.4％，废水送入吡啶回收处；

2)在反应容器中加入8kg步骤1)合成的化合物II和120kg丙酮并降温至5℃；在降温后的反应容器中加入2.56kg氯甲酸并进行搅拌，搅拌30min后加入9wt％高锰酸钾溶液40kg并进行搅拌，搅拌15min后加入10wt％亚硫酸钠水溶液至pH为7，并升温至40℃；升温后的反应容器保温40min后，将反应容器中的溶液进行过滤，过滤所得滤液进行减压浓缩至无丙酮味后，稀释于冰水中，再进行离心并将滤饼水洗至中性后甩干，将甩干后的滤饼进行70℃干燥，得到化合物III，含量为96.1％，收率为96.5％，丙酮回收套用；

3)在反应容器中加入5kg步骤2)合成的化合物III和90kg丙酮并控温在15℃；在控温后的反应容器中加入0.5kg的35wt％盐酸并进行搅拌保温5h，接着对反应容器中混合物进行取样薄层检验，结果显示反应完全后在反应容器中加入5％亚硫酸钠水溶液至pH值为7；将pH值为7的反应容器中的混合物进行升温减压浓缩至糊状后加入水进行离心；将离心后的滤饼进行70℃干燥，得到化合物IV，含量为97.9％，收率为97.6％，丙酮回收套用；

4)在反应容器中加入5kg步骤3)合成的化合物IV、50kg甲醇、3kg氯化镁进行搅拌并降温至10℃；在降温后的反应容器中加入0.4kg硼氢化钠并保温3h；将保温后的反应容器中加入冰醋酸调节pH为7后，将反应容器中的混合物质量浓缩至20kg后进行水析、甩滤后水洗至中性，并将甩滤后的滤饼进行70℃干燥，得到化合物V，含量为98.2％，收率为96％，甲醇回收套用；

5)在反应容器中加入5kg步骤4)合成的化合物V和150kg甲醇并控温在50℃；在氮气的保护下，在反应容器中加入4wt％氢氧化钾溶液4kg并保温50min；将保温后的反应容器中加入冰醋酸调节pH为7后搅拌均匀，将反应容器中的混合物进行水析、甩滤后水洗至中性，并将甩滤后的滤饼进行70℃干燥，得到地奈德，含量为99.81％，收率为79％，甲醇回收套用。

本实施例提供的一种地奈德的合成方法以醋酸泼尼松为原料经过消除、氧化、缩合、还原、水解可得地奈德，地奈德收率在60％以上，与行业相比提高了一倍，质量达到99.5％以上；本发明的合成工艺过程中的所有溶剂全部实现了回收套用，且反应过程中没有重金属参与反应，工艺过程温和，能耗低，是一种绿色清洁的合成方法。

实施例4

本实施例提供的一种地奈德的合成方法，包括如下步骤：

1)在反应容器中加入原料50kg吡啶和10kg醋酸泼尼松进行搅拌并降温至15℃；将降温后的反应容器中加入5kgN-氯代琥珀酰亚胺，并通入5kg二氧化硫进行搅拌保温1h；将保温后的反应容器内加入10℃的35wt％盐酸，搅拌1h后静置4h；将静置后的反应容器内的溶液进行甩滤，并将甩滤后得到的滤饼水洗至无吡啶味后进行65℃干燥，得到化合物II，含量为96％，收率为83.5％，废水送入吡啶回收处；

2)在反应容器中加入5kg步骤1)合成的化合物II和100kg丙酮并降温至3℃；在降温后的反应容器中加入1.5kg甲酸并进行搅拌，搅拌20min后加入9wt％高锰酸钾溶液36kg并进行搅拌，搅拌10min后加入10wt％亚硫酸钠水溶液至pH为6.5，并升温至35℃；升温后的反应容器保温30min后，将反应容器中的溶液进行过滤，过滤所得滤液进行减压浓缩至无丙酮味后，稀释于冰水中，再进行离心并将滤饼水洗至中性后甩干，将甩干后的滤饼进行65℃干燥，得到化合物III，含量为96.5％，收率为97％，丙酮回收套用；

3)在反应容器中加入4kg步骤2)合成的化合物III和80kg丙酮并控温在12℃；在控温后的反应容器中加入0.4kg冰醋酸并进行搅拌保温4h，接着对反应容器中混合物进行取样薄层检验，结果显示反应完全后在反应容器中加入5wt％亚硫酸钠水溶液至pH值为6.8；将pH值为6.8的反应容器中的混合物进行升温减压浓缩至糊状后加入水进行离心；将离心后的滤饼进行65℃干燥，得到化合物IV，含量为98％，收率为98％，丙酮回收套用；

4)在反应容器中加入3kg步骤3)合成的化合物IV、40kg甲醇、3kg氯化镁进行搅拌并降温至8℃；在降温后的反应容器中加入0.45kg硼氢化钠并保温2h；将保温后的反应容器中加入冰醋酸调节pH为6.5后，将反应容器中的混合物质量浓缩至15kg后进行水析、甩滤后水洗至中性，并将甩滤后的滤饼进行65℃干燥，得到化合物V，含量为98％，收率为95.5％，甲醇回收套用；

5)在反应容器中加入4kg步骤4)合成的化合物V和120kg甲醇并控温在40℃；在氮气的保护下，在反应容器中加入8wt％碳酸钾溶液3kg并保温45min；将保温后的反应容器中加入冰醋酸调节pH为6.5后搅拌均匀，将反应容器中的混合物进行水析、甩滤后水洗至中性，并将甩滤后的滤饼进行65℃干燥，得到地奈德，含量为99.86％，收率为80％，甲醇回收套用。

本实施例提供的一种地奈德的合成方法以醋酸泼尼松为原料经过消除、氧化、缩合、还原、水解可得地奈德，地奈德收率在60％以上，与行业相比提高了一倍，质量达到99.5％以上；本发明的合成工艺过程中的所有溶剂全部实现了回收套用，且反应过程中没有重金属参与反应，工艺过程温和，能耗低，是一种绿色清洁的合成方法。

Claims (4)

1.一种地奈德的合成方法，包括如下步骤：

1)在反应容器中加入原料50kg吡啶和10kg醋酸泼尼松进行搅拌并降温至15℃；将降温后的反应容器中加入15kgN-氯代琥珀酰亚胺，并通入5kg二氧化硫进行搅拌保温1h；将保温后的反应容器内加入0℃的35wt％盐酸，搅拌1h后静置4h；将静置后的反应容器内的溶液进行甩滤，并将甩滤后得到的滤饼水洗至无吡啶味后进行65℃干燥，得到化合物II，含量为96％，收率为83.5％，废水送入吡啶回收处；

2)在反应容器中加入5kg步骤1)合成的化合物II和100kg丙酮并降温至3℃；在降温后的反应容器中加入0.6kg甲酸并进行搅拌，搅拌20min后加入9％高锰酸钾溶液36kg并进行搅拌，搅拌10min后加入10wt％亚硫酸钠水溶液至pH值为6.5，并升温至35℃；升温后的反应容器保温30min后，将反应容器中的溶液进行过滤，过滤所得滤液进行减压浓缩至无丙酮味后，稀释于冰水中，再进行离心并将滤饼水洗至中性后甩干，将甩干后的滤饼进行65℃干燥，得到化合物III，含量为96.5％，收率为97％，丙酮回收套用；

3)在反应容器中加入4kg步骤2)合成的化合物III和80kg丙酮并控温在12℃；在控温后的反应容器中加入0.3kg高氯酸并进行搅拌保温4h，接着对反应容器中混合物进行取样薄层检验，结果显示反应完全后在反应容器中加入5wt％亚硫酸钠水溶液至pH值为6.8；将pH值为6.8的反应容器中的混合物进行升温减压浓缩至糊状后加入水进行离心；将离心后的滤饼进行65℃干燥，得到化合物IV，含量为98％，收率为98％，丙酮回收套用；

4)在反应容器中加入3kg步骤3)合成的化合物IV、40kg甲醇、2kg氯化镁进行搅拌并降温至8℃；在降温后的反应容器中加入0.35kg硼氢化钠并保温2h；将保温后的反应容器中加入冰醋酸调节pH为6.5后，将反应容器中的混合物质量浓缩至15kg后进行水析、甩滤后水洗至中性，并将甩滤后的滤饼进行65℃干燥，得到化合物V，含量为98％，收率为95.5％，甲醇回收套用；

5)在反应容器中加入4kg步骤4)合成的化合物V和120kg甲醇并控温在40℃；

在氮气的保护下，在反应容器中加入10％亚硫酸钠水溶液3kg并保温45min；将保温后的反应容器中加入冰醋酸调节pH为6.5后搅拌均匀，将反应容器中的混合物进行水析、甩滤后水洗至中性，并将甩滤后的滤饼进行65℃干燥，得到地奈德，含量为99.86％，收率为80％，甲醇回收套用。

2.一种地奈德的合成方法，包括如下步骤：

1)在反应容器中加入原料40kg二甲基甲酰胺和5kg醋酸泼尼松进行搅拌并降温至20℃；将降温后的反应容器中加入8kgN-氯代琥珀酰亚胺，并通入1kg二氧化硫进行搅拌保温0.5h；将保温后的反应容器内加入5℃的35wt％盐酸，搅拌0.5h后静置3h；将静置后的反应容器内的溶液进行甩滤，并将甩滤后得到的滤饼水洗至无吡啶味后进行60℃干燥，得到化合物II，含量为96.5％，收率为83％，废水送入吡啶回收处；

2)在反应容器中加入3kg步骤1)合成的化合物II和80kg丙酮并降温至1℃；在降温后的反应容器中加入0.6kg苯甲酸并进行搅拌，搅拌10min后加入9wt％高锰酸钾溶液30kg并进行搅拌，搅拌5min后加入10wt％亚硫酸钠水溶液至pH为6，并升温至30℃；升温后的反应容器保温20min后，将反应容器中的溶液进行过滤，过滤所得滤液进行减压浓缩至无丙酮味后，稀释于冰水中，再进行离心并将滤饼水洗至中性后甩干，将甩干后的滤饼进行60℃干燥，得到化合物III，含量为96％，收率为96.8％，丙酮回收套用；

3)在反应容器中加入3kg步骤2)合成的化合物III和70kg丙酮并控温在10℃；

在控温后的反应容器中加入0.1kg浓度为98wt％的硫酸并进行搅拌保温3h，接着对反应容器中混合物进行取样薄层检验，结果显示反应完全后在反应容器中加入5wt％亚硫酸钠水溶液至pH值为6；将pH值为6的反应容器中的混合物进行升温减压浓缩至糊状后加入水进行离心；将离心后的滤饼进行60℃干燥，得到化合物IV，含量为97.8％，收率为97.7％，丙酮回收套用；

4)在反应容器中加入2kg步骤3)合成的化合物IV、30kg甲醇、1kg氯化镁进行搅拌并降温至5℃；在降温后的反应容器中加入0.2kg硼氢化钠并保温2h；将保温后的反应容器中加入冰醋酸调节pH为6后，将反应容器中的混合物质量浓缩至10kg后进行水析、甩滤后水洗至中性，并将甩滤后的滤饼进行60℃干燥，得到化合物V，含量为97.8％，收率为95.6％，甲醇回收套用；

5)在反应容器中加入3kg步骤4)合成的化合物V和100kg甲醇并控温在30℃；

在氮气的保护下，在反应容器中加入3wt％氢氧化钠溶液2kg并保温40min；将保温后的反应容器中加入冰醋酸调节pH为6后搅拌均匀，将反应容器中的混合物进行水析、甩滤后水洗至中性，并将甩滤后的滤饼进行60℃干燥，得到地奈德，含量为99.8％，收率为81％，甲醇回收套用。

3.一种地奈德的合成方法，包括如下步骤：

1)在反应容器中加入原料60kg吡啶和15kg醋酸泼尼松进行搅拌并降温至20℃；

将降温后的反应容器中加入30kgN-氯代琥珀酰亚胺，并通入12kg二氧化硫进行搅拌保温2h；将保温后的反应容器内加入3℃的35wt％盐酸，搅拌2h后静置5h；将静置后的反应容器内的溶液进行甩滤，并将甩滤后得到的滤饼水洗至无吡啶味后进行70℃干燥，得到化合物II，含量为96.2％，收率为83.4％，废水送入吡啶回收处；

2)在反应容器中加入8kg步骤1)合成的化合物II和120kg丙酮并降温至5℃；在降温后的反应容器中加入2.56kg氯甲酸并进行搅拌，搅拌30min后加入9wt％高锰酸钾溶液40kg并进行搅拌，搅拌15min后加入10wt％亚硫酸钠水溶液至pH为7，并升温至40℃；升温后的反应容器保温40min后，将反应容器中的溶液进行过滤，过滤所得滤液进行减压浓缩至无丙酮味后，稀释于冰水中，再进行离心并将滤饼水洗至中性后甩干，将甩干后的滤饼进行70℃干燥，得到化合物III，含量为96.1％，收率为96.5％，丙酮回收套用；

3)在反应容器中加入5kg步骤2)合成的化合物III和90kg丙酮并控温在15℃；

在控温后的反应容器中加入0.5kg的35wt％盐酸并进行搅拌保温5h，接着对反应容器中混合物进行取样薄层检验，结果显示反应完全后在反应容器中加入5％亚硫酸钠水溶液至pH值为7；将pH值为7的反应容器中的混合物进行升温减压浓缩至糊状后加入水进行离心；将离心后的滤饼进行70℃干燥，得到化合物IV，含量为97.9％，收率为97.6％，丙酮回收套用；

4)在反应容器中加入5kg步骤3)合成的化合物IV、50kg甲醇、3kg氯化镁进行搅拌并降温至10℃；在降温后的反应容器中加入0.4kg硼氢化钠并保温3h；将保温后的反应容器中加入冰醋酸调节pH为7后，将反应容器中的混合物质量浓缩至20kg后进行水析、甩滤后水洗至中性，并将甩滤后的滤饼进行70℃干燥，得到化合物V，含量为98.2％，收率为96％，甲醇回收套用；

5)在反应容器中加入5kg步骤4)合成的化合物V和150kg甲醇并控温在50℃；

在氮气的保护下，在反应容器中加入4wt％氢氧化钾溶液4kg并保温50min；将保温后的反应容器中加入冰醋酸调节pH为7后搅拌均匀，将反应容器中的混合物进行水析、甩滤后水洗至中性，并将甩滤后的滤饼进行70℃干燥，得到地奈德，含量为99.81％，收率为79％，甲醇回收套用。

4.一种地奈德的合成方法，包括如下步骤：

1)在反应容器中加入原料50kg吡啶和10kg醋酸泼尼松进行搅拌并降温至15℃；

将降温后的反应容器中加入5kgN-氯代琥珀酰亚胺，并通入5kg二氧化硫进行搅拌保温1h；将保温后的反应容器内加入10℃的35wt％盐酸，搅拌1h后静置4h；将静置后的反应容器内的溶液进行甩滤，并将甩滤后得到的滤饼水洗至无吡啶味后进行65℃干燥，得到化合物II，含量为96％，收率为83.5％，废水送入吡啶回收处；

2)在反应容器中加入5kg步骤1)合成的化合物II和100kg丙酮并降温至3℃；

在降温后的反应容器中加入1.5kg甲酸并进行搅拌，搅拌20min后加入9wt％高锰酸钾溶液36kg并进行搅拌，搅拌10min后加入10wt％亚硫酸钠水溶液至pH为6.5，并升温至35℃；升温后的反应容器保温30min后，将反应容器中的溶液进行过滤，过滤所得滤液进行减压浓缩至无丙酮味后，稀释于冰水中，再进行离心并将滤饼水洗至中性后甩干，将甩干后的滤饼进行65℃干燥，得到化合物III，含量为96.5％，收率为97％，丙酮回收套用；

3)在反应容器中加入4kg步骤2)合成的化合物III和80kg丙酮并控温在12℃；

在控温后的反应容器中加入0.4kg冰醋酸并进行搅拌保温4h，接着对反应容器中混合物进行取样薄层检验，结果显示反应完全后在反应容器中加入5wt％亚硫酸钠水溶液至pH值为6.8；将pH值为6.8的反应容器中的混合物进行升温减压浓缩至糊状后加入水进行离心；将离心后的滤饼进行65℃干燥，得到化合物IV，含量为98％，收率为98％，丙酮回收套用；

4)在反应容器中加入3kg步骤3)合成的化合物IV、40kg甲醇、3kg氯化镁进行搅拌并降温至8℃；在降温后的反应容器中加入0.45kg硼氢化钠并保温2h；将保温后的反应容器中加入冰醋酸调节pH为6.5后，将反应容器中的混合物质量浓缩至15kg后进行水析、甩滤后水洗至中性，并将甩滤后的滤饼进行65℃干燥，得到化合物V，含量为98％，收率为95.5％，甲醇回收套用；

5)在反应容器中加入4kg步骤4)合成的化合物V和120kg甲醇并控温在40℃；

在氮气的保护下，在反应容器中加入8wt％碳酸钾溶液3kg并保温45min；将保温后的反应容器中加入冰醋酸调节pH为6.5后搅拌均匀，将反应容器中的混合物进行水析、甩滤后水洗至中性，并将甩滤后的滤饼进行65℃干燥，得到地奈德，含量为99.86％，收率为80％，甲醇回收套用。