CN112876531A - 一种合成地奈德杂质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种合成地奈德杂质11β,16α,17α‑三羟基孕甾‑1,4‑二烯‑3,20‑二酮‑21醛‑16,17‑乙缩醛丙酮的方法。该方法是以地奈德为起始原料，使用无水硫酸铜催化，通入空气进行氧化，在酸的催化下进行水解反应，再用硫酸钠干燥得到地奈德杂质11β,16α,17α‑三羟基孕甾‑1,4‑二烯‑3,20‑二酮‑21醛‑16,17‑乙缩醛丙酮。该合成路线简短，反应条件温和，不需要柱层析即可得到该杂质，所得的杂质纯度为97％以上。

Description

一种合成地奈德杂质的方法
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，涉及一种合成地奈德杂质的方法。
背景技术
地奈德为糖皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏、止痒及减少渗出作用；可以减轻和防止组织对炎症的反应，能消除局部非感染性炎症引起的发热、发红及肿胀，从而减轻炎症的表现；具有防止或抑制细胞免疫反应、抑制初次免疫应答的免疫抑制作用。
地奈德化学名称为11β,16α-17,21-四羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮环16,17-乙缩醛丙酮，其结构式如下式I：
Figure BDA0002295240170000011
地奈德存在多种杂质，其中一种杂质是11β,16α,17α-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21醛-16,17-乙缩醛丙酮，其结构式如下式II：
Figure BDA0002295240170000012
11β,16α,17α-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21醛-16,17-乙缩醛丙酮的合成没有相关的文献，只有类似的反应报道J.Org.Chem.2002,67,6835-6836，是采用硫酸铜催化氧化，再通过硅酸镁(Florisil)固相萃取小柱制备得到产品，该方法需要特殊的仪器设备，同时操作复杂。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种地奈德杂质如式II所示11β,16α,17α-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21醛-16,17-乙缩醛丙酮的合成方法，该方法条件温和，操作简单，制备的纯度高，有利于工业化生产。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
地奈德杂质的反应方程式如下式：
Figure BDA0002295240170000021
合成方法主要包括以下步骤：
A.氧化反应
将如I所示的地奈德溶解于有机溶剂中，以无水硫酸铜为催化剂，通入空气充分反应，得反应物；
Figure BDA0002295240170000022
B.萃取与浓缩
将步骤A所得反应物中加入水介质后，用二氯甲烷萃取，将萃取物浓缩，得浓缩物；
C.水解反应
将所述浓缩物进行充分的水解反应，所得水解反应物用二氯甲烷萃取，干燥并浓缩至固体析出，析出物中含有所述11β,16α,17α-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21醛-16,17-乙缩醛丙酮
Figure BDA0002295240170000031
进一步，所述步骤A中的有机溶剂为甲醇和/或乙醇和/或异丙醇。优选为甲醇。
进一步，所述步骤A中所述催化剂无水硫酸铜与所述地奈德的重量比为0.1～1∶1。优选为0.2～0.5:1。
进一步，所述步骤C中所述水解反应的溶剂为溶剂1、溶剂2、溶剂3或溶剂4中任一种，所述溶剂1为丙酮与水的混合液，所述溶剂2为乙腈与水的混合液，所述溶剂3为N,N二甲基甲酰胺与水的混合液，所述溶剂4为N,N二甲基乙酰胺与水的混合液。优选为溶剂2乙腈与水的混合液。
进一步，所述步骤A中，氧化反应的温度为-10℃～80℃。优选为20℃～30℃。氧化反应时间为1～10小时，优选2～5小时。
进一步，所述步骤A中，反应到一定时间后，可以用TLC(薄层色谱)监控反应原料的情况从而监控反应进度。所述TLC由CH2Cl2:CH3OH＝15:1组成。
进一步，所述步骤C中，所述水解反应的温度为-10℃～80℃。优选为40℃～60℃。所述水解反应时间为1～10小时，优选2～5小时。所述水解反应可以滴加酸催化剂，优选磷酸。
进一步，所述步骤C中，所得水解反应物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥1～10小时后，有机层浓缩至固体析出，搅拌析晶并过滤干燥，得所述11β,16α,17α-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21醛-16,17-乙缩醛丙酮。所述用硫酸钠干燥时间优选2～5小时。进一步，所述析晶具体是在0℃析晶1小时。所述过滤后干燥具体为在40～50℃干燥2～3小时。
进一步，所述步骤C中，水解反应到一定时间后，可以用HPLC监控产物的纯度从而监控反应的进度。
进一步，步骤B和步骤C所述的用二氯甲烷萃取过程，根据萃取的实际情况，可萃取一次或多次。
本发明的有益效果在于：
1本发明合成的地奈德杂质纯度高，在97％以上。
2本发明合成地奈德杂质的方法条件温和，操作简单，合成线路短，使用的都是常规设备进行常规的合成与提纯，非常利于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1所得的地奈德杂质HPLC图谱。
图2为实施例1所得的地奈德杂质质谱图谱。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
向250ml三口烧瓶中加入2g地奈德，0.5g醋酸铜，充分溶于150ml甲醇中形成溶液，溶液加热到30℃时，向溶液中鼓入空气反应得反应液，反应液呈灰黄色，反应2h后，TLC(CH2Cl2:CH3OH 15:1)测试显示原料反应完全,停止反应；向反应液中加入150ml水，分别用250ml二氯甲烷萃取水层两次，合并两次萃取的有机层，水洗有机层,减压浓缩至干得白色固体。
向白色固体中加入250ml乙腈，搅拌溶清，加入80ml水及2滴磷酸，在40～50℃反应1h后，HPLC监控产物为96％，停止反应；减压蒸除乙腈，分别用250ml二氯甲烷萃取两次,合并有机层,用无水硫酸钠干燥4小时,过滤,滤液减压浓缩至大量固体析出，0℃析晶1小时过滤,滤饼用40～50℃干燥2～3小时得浅黄色固体1.3g，HPLC含量97.6％(图1),其积分结果如下表1所示:
表1 HPLC检测数据表
Figure BDA0002295240170000051
其质谱测试的测试图谱见图2，质谱相关参数见表2：
表2质谱相关参数表
NEB CUR IS TEM DP FP EP
2.00 8.00 5500.00 0.00 50.00 400.00 10.00
实施例2
向250ml三口烧瓶中加入2g地奈德，0.2g醋酸铜，充分溶于150ml甲醇中形成溶液，溶液加热到30℃时，向溶液中鼓入空气反应得反应液，反应液呈灰黄色，反应2h后，TLC(CH2Cl2:CH3OH 15:1)测试显示原料反应完全,停止反应；向反应液中加入150ml水，分别用250ml二氯甲烷萃取水层两次，合并两次萃取的有机层，水洗有机层,减压浓缩至干得白色固体。
向白色固体中加入150ml丙酮，搅拌溶清，加入80ml水及2滴磷酸，在40～50℃反应1h后，HPLC监控产物为94％，停止反应；减压蒸除丙酮，分别用250ml二氯甲烷萃取两次,合并有机层,用无水硫酸钠干燥4小时,过滤,滤液减压浓缩至大量固体析出，0℃析晶1小时过滤,滤饼用40～50℃干燥2～3小时得浅黄色固体0.8g，HPLC含量98.1％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.11β,16α,17α-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21醛-16,17-乙缩醛丙酮的合成方法，其结构式如II所示，其特征在于，包括如下步骤：
A.氧化反应
将如I所示的地奈德溶解于有机溶剂中，以无水硫酸铜为催化剂，通入空气充分反应，得反应物；
Figure FDA0002295240160000011
B.萃取与浓缩
将步骤A所得反应物中加入水介质后，用二氯甲烷萃取，将萃取物浓缩，得浓缩物；
C.水解反应
将所述浓缩物进行充分的水解反应，所得水解反应物用二氯甲烷萃取，干燥并浓缩至固体析出，析出物中含有所述11β,16α,17α-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21醛-16,17-乙缩醛丙酮
Figure FDA0002295240160000012
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤A中的有机溶剂为甲醇和/或乙醇和/或异丙醇。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤A中所述催化剂无水硫酸铜与所述地奈德的重量比为0.1～1∶1。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤A中所述催化剂无水硫酸铜与所述地奈德的重量比为0.2～0.5:1。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤C中所述水解反应的溶剂为溶剂1、溶剂2、溶剂3或溶剂4中任一种，所述溶剂1为丙酮与水的混合液，所述溶剂2为乙腈与水的混合液，所述溶剂3为N,N二甲基甲酰胺与水的混合液，所述溶剂4为N,N二甲基乙酰胺与水的混合液。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤A中，氧化反应的温度为-10℃～80℃。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤A中，氧化反应的温度为20℃～30℃。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤C中，所述水解反应的温度为-10℃～80℃。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤C中，所述水解反应的温度为40℃～60℃。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤C中，所得水解反应物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥1～10小时后，有机层浓缩至固体析出，搅拌析晶并过滤，得所述11β,16α,17α-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21醛-16,17-乙缩醛丙酮。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101970452A (zh) * 2007-12-21 2011-02-09 先灵公司 C20-c21取代的糖皮质激素受体激动剂
CN103201260A (zh) * 2010-11-11 2013-07-10 莱德克斯制药有限公司 药物衍生物
CN103936813A (zh) * 2014-04-29 2014-07-23 浙江仙居君业药业有限公司 一种地奈德的合成方法
CN105061549A (zh) * 2015-08-20 2015-11-18 上海信谊百路达药业有限公司 一种布地奈德的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101970452A (zh) * 2007-12-21 2011-02-09 先灵公司 C20-c21取代的糖皮质激素受体激动剂
CN103201260A (zh) * 2010-11-11 2013-07-10 莱德克斯制药有限公司 药物衍生物
CN103936813A (zh) * 2014-04-29 2014-07-23 浙江仙居君业药业有限公司 一种地奈德的合成方法
CN105061549A (zh) * 2015-08-20 2015-11-18 上海信谊百路达药业有限公司 一种布地奈德的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CÉCILE ARBEZ-GINDRE 等: "Air oxidation of 17-hydroxycorticosteroids catalyzed by cupric acetate: formation of hemiacetal dimers", STEROIDS *
ZHENG-ZHI WU 等: "Forced Degradation Studies of Corticosteroids with an Alumina–Steroid–Ethanol Model for Predicting Chemical Stability and Degradation Products of Pressurized Metered-Dose Inhaler Formulations", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES *

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