CN109734763A - 一种16a-羟基醋酸泼尼松龙产品的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种16a‑羟基醋酸泼尼松龙产品的制备方法,以17‑脱羟醋酸泼尼松为原料溶于有机溶剂中,在酸催化下以高锰酸钾氧化16,17位双键,制得氧化物,再将所得的氧化物溶于有机溶剂中,加丙酮,酸催化反应得保护物;然后将保护物溶于有机溶剂中,加还原剂还原11位酮,并在还原反应后直接加酸水溶液水解脱保护,得16a‑羟基醋酸泼尼松龙,最后将该粗品经低碳醇加热回流脱色重结晶,得16a‑羟基醋酸泼尼松龙产品。尽管增加了保护、去保护两步反应,但各步单元反应收率高,操作简单方便,工艺经济环保,大幅提高了合成总收率,本发明的制备成本比传统生产方法要降低20~25%。
Description
技术领域
本发明属于甾体激素药物中间体的制备工艺技术,具体涉及到一种以17-脱羟醋酸泼尼松为原料,经3步反应来合成肾上腺皮质激素药物布地奈德的关键中间体16a-羟基醋酸泼尼松龙产品的制备工艺技术。
背景技术
16a-羟基醋酸泼尼松龙(分子式C23H28O7),化学名为11b,16a,17a,21-四羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮,21醋酸酯,是一种生产奈德类甾体肾上腺皮质激素药物的关键中间体,以其为原料,与丙酮一步缩合反应就制得醋酸地奈德,与正丁醛一步缩合就制得醋酸布地奈德,其水解后就分别制得地奈德与布地奈德,奈德类甾体肾上腺皮质激素药物是一类强效局部抗炎剂,如布地奈德在临床上主要用于各种鼻炎、急慢性支气管炎等许多疾病的治疗,副作用低,效果好,市场前景广阔。16a-羟基醋酸泼尼松龙还可以用于制备16a-羟基泼尼松龙,16a-羟基泼尼松龙也是一种制备布地奈德的关键中间体。16a-羟基泼尼松龙的传统生产方法,是以泼尼松龙为原料,经17,21位双酯化、17位酯消除、16,17位双键氧化、21位酯水解等四步反应制得,其中前三步制备得到16a-羟基醋酸泼尼松龙,其具体步骤见图1,第四步由16a-羟基醋酸泼尼松龙制备得到16a-羟基泼尼松龙。该法合成16a-羟基泼尼松龙,合成总收率低,其主要原因是:一方面在于用高锰酸钾氧化16,17位双键时,由于高锰酸钾的强氧化性,会导致分子中11位羟基也会被氧化,其生成的产物16a-羟基醋酸泼尼松龙分子中的16位羟基也会被氧化,造成杂质多,难纯化,使得氧化这步收率低;另一方面是第四步16a-羟基醋酸泼尼松龙在用诸如氢氧化钠或碳酸钠强碱或如盐酸、硫酸类强酸水解时,会在分子中D环产生开环重排扩环反应,生成两个很大的杂质,这两个杂质还很难除去,造成第四步水解反应的收率也很低。因此,用该法生产16a-羟基泼尼松龙,生产成本很高,致使布地奈德类药物市场价格很高,大大增加了该类病人治疗时的用药费用。
本申请人在先申请的专利CN201710765122.3提供一种16a-羟基泼尼松龙的制备方法,是将16a-羟基醋酸泼尼松龙溶入有机溶剂中,加入吸附了强碱的惰性固体载体作为水解反应固相碱催化剂,将21位醋酸酯水解,制得16a-羟基泼尼松龙粗品;粗品经C4以下低碳醇重结晶,得16a-羟基泼尼松龙精品。上述固体载体选自氧化铝或硅胶或碳酸钙;碱催化剂选用碳酸钠;有机溶剂选自甲苯或氯仿等。该方法与传统方法相比,生产操作简单方便,能大大减小传统生产中产生的杂质,大幅提高合成总收率。
也就是说,上述由16a-羟基醋酸泼尼松龙制备16a-羟基泼尼松龙步骤的缺陷已经得到极大改进,但上述图1中最后一步(即上述第三步反应)由16-烯-17-脱羟-醋酸泼尼松龙在高锰酸钾下氧化生成16a-羟基醋酸泼尼松龙的步骤并未得到改进。例如专利CN201410455522也是使用与图1中相似的高锰酸钾氧化泼尼松龙结构的16,17位双键的方法生产16a羟基泼尼松龙,这也会导致11位羟基被氧化。
因此,本领域需要一种新的16a-羟基醋酸泼尼松龙和16a-羟基泼尼松龙的制备方法。
专利CN201010106918.6涉及一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法。该发明采用强的松为起始原料,通过消除、氧化、缩合、还原和水解五步反应制得。该专利的中间体I和中间体II分别为17-脱羟醋酸泼尼松及其氧化物16a-羟基醋酸泼尼松,其后16a-羟基醋酸泼尼松通过缩合、还原和水解制备得到16α-羟基泼尼松龙,但其中需要使用缩合剂盐酸胺基脲和亚硝酸盐水溶液进行水解。该方案仍然具备环保压力大以及收率不高因而成本高的缺陷。因此,本领域仍然需要开发新的合成16a-羟基泼尼松龙及其中间体16a-羟基醋酸泼尼松龙的制备方法。
发明内容
因此,本发明针对传统16a-羟基泼尼松龙和16a-羟基醋酸泼尼松龙生产工艺中氧化反应副反应多,杂质多收率低的问题,为了高效环保地制备得到16a-羟基泼尼松龙和16a-羟基醋酸泼尼松龙,本发明中采用先用特定方法先制备16a-羟基醋酸泼尼松龙,再通过16a-羟基醋酸泼尼松龙在特定条件下碱水解的方法得到16a-羟基泼尼松龙。
本发明提供一种16a-羟基醋酸泼尼松龙产品的制备方法,所述方法包括:
先以17-脱羟醋酸泼尼松为原料,将其溶解于第一有机溶剂中,在酸催化下以氧化剂氧化16,17位双键,制得氧化物:16a-羟基醋酸泼尼松;
再将上述所制得的16a-羟基醋酸泼尼松溶解于第二有机溶剂中,加入丙酮,酸催化反应得16,17位羟基由丙酮保护的保护物;
然后将上述制得的保护物溶解于第三有机溶剂中,加入还原剂还原11位酮为羟基,并在还原反应后直接加入酸水溶液作为酸催化剂,水解脱下16,17位羟基的丙酮保护,制得16a-羟基醋酸泼尼松龙粗品;将该16a-羟基醋酸泼尼松龙粗品经C4以下低碳醇加热回流脱色重结晶,得16a-羟基醋酸泼尼松龙产品。
在一种具体实施方式中,所述方法包括:
A、氧化物的制备:
是将17-脱羟醋酸泼尼松溶解于第一有机溶剂中,加入酸催化剂,搅拌,控温至10~50℃,于1~1.5小时内滴加氧化剂高锰酸钾水溶液,滴完后,再反应1~2小时,TLC控制反应终点,反应完后,减压蒸馏回收溶剂,残留物冷却至室温,加入纯水水析,过滤,制得氧化物:16a-羟基醋酸泼尼松粗品;该粗品用酒精水溶液重结晶,得16a-羟基醋酸泼尼松;
B、保护物的制备:
将上述氧化物溶入第二有机溶剂中,搅拌,加入丙酮与酸催化剂,保温下反应6~12小时,TLC确认反应终点,反应完后,加入适量的碱中和酸,再减压浓缩回收90~95%的有机溶剂,然后降温至室温,加入纯水水析,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼水洗干燥,得保护物;
C、16a-羟基醋酸泼尼松龙产品的制备:
将上述B所制备的保护物溶入第三有机溶剂中,搅拌,保温下慢慢在1~1.5小时内加入还原剂,加完后继续反应3~4小时,TLC确认反应终点,反应完后,在0.5~1.0小时内慢慢滴加5~10%的酸水溶液,加完后,继续水解反应3~4小时,TLC确认水解反应终点,反应完后,减压浓缩回收90~95%的有机溶剂,然后降温至室温,加入纯水水析,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼水洗干燥,得16a-羟基醋酸泼尼松龙粗品;将该16a-羟基醋酸泼尼松龙粗品经C4以下低碳醇中活性炭加热回流脱色重结晶,得16a-羟基醋酸泼尼松龙产品。
在一种具体实施方式中,所述A中氧化物的制备所述第一有机溶剂是丙酮、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、THF、DME中的一种或两种;氧化剂高锰酸钾浓度为1~10%;酸催化剂是盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、醋酸和甲酸中的一种;反应物间的重量配比是,起始原料:氧化剂:酸催化剂=1g:0.2~0.8g:0.05~0.25g,反应物与溶剂间的配比是,起始原料:第一有机溶剂=1g:10~30ml。
在一种具体实施方式中,所述A中氧化物的制备所述第一有机溶剂是丙酮;氧化剂浓度为3~5%;酸催化剂是甲酸;氧化反应温度是20~25℃;反应物间的重量配比是,起始原料:氧化剂:酸催化剂=1g:0.45g:0.1g,反应物与溶剂间的配比是,起始原料:第一有机溶剂=1g:20ml。
在一种具体实施方式中,所述B中保护物的制备所述第二有机溶剂是丙酮、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、THF、DME中的一种或两种;酸催化剂是盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、醋酸或甲酸中的一种;保护反应温度是10~60℃;反应物间的重量配比是,氧化物:丙酮:酸催化剂=1g:0.4~1.2g:0.01~0.20g,反应物与溶剂间的配比是,氧化物:第二有机溶剂=1g:2~10ml。
在一种具体实施方式中,所述B中保护物的制备所述第二有机溶剂是丙酮;酸催化剂是对甲苯磺酸;保护反应温度是25~30℃;反应物间的重量配比是,氧化物:丙酮:酸催化剂=1g:0.6g:0.05g,反应物与溶剂间的配比是,氧化物:第二有机溶剂=1g:5ml。
在一种具体实施方式中,所述C中16a-羟基醋酸泼尼松龙制备中所述第三有机溶剂是甲苯、二氯甲烷、丙酮、氯仿、THF、DME、二氧六环或者C4及以下低碳醇;还原剂是硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂中的一种;还原反应温度是10~60℃;水解反应的酸水中的酸是盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、醋酸或甲酸中的一种;水解反应温度是10~60℃;还原反应反应物间的重量配比是,保护物:还原剂=1g:0.06~0.20g;水解反应反应物间的重量配比是,保护物:酸催化剂=1g:0.20~0.40g;反应物与溶剂间的配比是,保护物:第三有机溶剂=1g:5~15ml。
在一种具体实施方式中,所述C中16a-羟基醋酸泼尼松龙制备中所述第三有机溶剂是酒精;还原剂是硼氢化钠或硼氢化钾;还原反应温度是20~25℃;水解反应的酸是盐酸;水解反应温度是40~45℃;还原反应反应物间的重量配比是,保护物:还原剂=1g:0.08g;水解反应反应物间的重量配比是,保护物:酸=1g:0.28g;反应物与溶剂间的配比是,保护物:第三有机溶剂=1g:10ml。
本发明的有益效果包括:
本发明采用17-脱羟醋酸泼尼松为原料,先将其溶解在第一有机溶剂中,在酸催化下用高锰酸钾氧化16,17位双键得16,17双羟物;再将上述16,17双羟物在第二有机溶剂中,用丙酮在酸催化下保护双羟基;然后再在第三有机溶剂中以还原剂还原11位酮,并直接加酸水解脱保护,三步操作制得16a-羟基醋酸泼尼松龙;采用本发明方法生产的16a-羟基醋酸泼尼松龙,再在第四有机溶剂中,用固相碱催化水解方法来生产16a-羟基泼尼松龙。本发明制备16a-羟基泼尼松龙的生产工艺中尽管增加了保护、去保护两步反应,但各步单元反应收率高,还原和去保护反应可以一锅煮,生产操作简单方便,生产工艺经济环保,且大大减小了16a-羟基醋酸泼尼松龙传统生产工艺中氧化反应副反应多,杂质多,且杂质难精制的问题,大幅提高了合成16a-羟基泼尼松龙的总收率,与传统生产16a-羟基泼尼松龙的方法相比,本发明方法的制备成本要降低20~25%。另外,本法生产中使用的溶剂,可回收循环套用,易实施工业化生产。
综上所述,本发明以一种中间产物杂质少,又高效、环保和平价的方法制备得到16a-羟基泼尼松龙及其中间体16a-羟基醋酸泼尼松龙。
附图说明
图1为传统16a-羟基醋酸泼尼松龙的合成路线图。
图2为本发明中生产16a-羟基醋酸泼尼松龙的合成路线图。
具体实施方式
为了更详细地说明本发明的要点与精神,下面举几个实施例予以说明。
实施例1
A、氧化物的制备:
在一个5000ml三口瓶中,加入100g17-脱羟醋酸泼尼松,2000ml丙酮,12.5g80%的甲酸,搅拌使固体完全溶解,控温至20~25℃,于1~1.5小时内滴加900g5%的高锰酸钾水溶液,滴完后,于20~25℃下再反应1~2小时,TLC控制反应终点,反应完后,35℃以下减压蒸馏回收90~95%的溶剂丙酮套用于下批氧化反应,残留物冷却至室温,加入1000ml纯水水析,过滤,制得氧化物:16a-羟基醋酸泼尼松粗品;该粗品用1000ml50%的酒精水溶液重结晶,得16a-羟基醋酸泼尼松93.8g,HPLC含量97.5%,重量收率约93.8%;
B、保护物的制备:
在一个1000ml三口瓶中,加入100g上述A所制备的氧化物,500ml丙酮,5g对甲苯磺酸,搅拌使固体完全溶解,保温于25~30℃反应8~12小时,TLC确认反应终点,反应完后,加入5ml三乙胺中和酸,再减压浓缩回收90~95%的溶剂丙酮,然后降温至室温,加入500ml纯水水析,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼水洗至中性,70℃以下干燥,得保护物16,17-丙酮缩-16a-羟基醋酸泼尼松109.2g,HPLC含量97.5%,重量收率109.2%;
C、16a-羟基醋酸泼尼松龙的制备:
在一个2000ml三口瓶中,加入100g上述B所制备的保护物,1000ml酒精,搅拌使固体完全溶解,保温于20~25℃,慢慢在约1~1.5小时内加入8g硼氢化钠,加完后继续保温反应3~4小时,TLC确认反应终点,反应完后,在0.5~1.0小时内慢慢滴加280g10%的盐酸水溶液,加完后,继续在40~45℃水解反应3~4小时,TLC确认水解反应终点,反应完后,60℃以下减压浓缩回收90~95%的酒精套用于本步反应,残留物降温至室温,加入500ml纯水水析,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼水洗干燥,得16a-羟基醋酸泼尼松粗品95g,将该16a-醋酸泼尼松粗品溶解在500ml50%酒精中,加入5g活性炭,回流脱色1~1.5小时,趁热过滤,100ml酒精洗炭,滤饼送厂家回收,滤液和洗液合并浓缩至余液体约120~150ml,冷却至-5~0℃结晶4~5小时,过滤,母液回收套用,滤饼70℃以下烘干,得16a-羟基醋酸泼尼松89.6g,HPLC含量98.5%,重量收率89.6%。
D、16a-羟基泼尼松龙的制备
在一个2000ml三口瓶中,加入100g步骤C中制备的16a-羟基醋酸泼尼松龙为原料,1500ml甲苯,搅拌下使其完全溶解,再加入30g自制得到的固相碱催化剂,保温于40~45℃搅拌水解反应6-8小时,TLC确认反应终点,反应完后,趁热氮气压滤,滤饼用500ml甲苯分两次泡洗,然后回收固相碱催化剂套用;滤液与洗液合并,减压浓缩回收95%甲苯,然后降温,加入纯水水析,离心,滤液先减压回收残余的甲苯,再排入废水处理池,滤饼水洗干燥,得16a-羟基泼尼松龙粗品88.2g,HPLC含量98.8%,重量收率88.2%;将上述16a-羟基泼尼松龙粗品溶入800ml酒精中,加入5g活性炭,然后加热回流1.0-1.5小时,趁热压滤,滤饼以100ml酒精分二次泡洗后送厂家回收,滤液和洗液合并后减压浓缩回收95%酒精,冷却至-5-0℃,搅拌结晶2-3小时,过滤,滤饼用5ml冷酒精漂洗,烘干,得16a-羟基泼尼松龙精品78.9g,HPLC含量99.4%,精制重量收率89.5%,制备重量总收率78.9%;滤液回收酒精与母液料套用于下批精制工艺。
另外,本实施例步骤D中制备固相碱催化剂的具体过程如下:在一个1000ml三口瓶中,加入由50g固体氧化铝,300ml纯水,200ml纯水与15g碳酸钠配成的溶液,于25-30℃搅拌吸附反应3~4小时,反应完后,减压蒸去水至近干,取出干燥得固相碱催化剂50.1g,水分含量5.6%,重量收率102%。
实施例2
A、氧化物的制备:
在一个5000ml三口瓶中,加入100g17-脱羟醋酸泼尼松,1500ml氯仿,15g20%的磷酸,搅拌使固体完全溶解,控温至20~25℃,于1~1.5小时内滴加1500g3%的高锰酸钾水溶液,滴完后,于20~25℃下再反应1~2小时,TLC控制反应终点,反应完后,35℃以下减压蒸馏回收90~95%的溶剂氯仿套用于下批氧化反应,残留物冷却至室温,加入1000ml纯水水析,过滤,制得氧化物:16a-羟基醋酸泼尼松粗品;该粗品用1000ml50%的酒精水溶液重结晶,得16a-羟基醋酸泼尼松91.6g,HPLC含量98.0%,重量收率约91.6%;
B、保护物的制备:
在一个1000ml三口瓶中,加入100g上述A所制备的氧化物,50ml丙酮,500ml氯仿,5g对甲苯磺酸,搅拌使固体完全溶解,保温于25~30℃反应8~12小时,TLC确认反应终点,反应完后,加入5ml三乙胺中和酸,再减压浓缩回收90~95%的溶剂氯仿,然后降温至室温,加入500ml纯水水析,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼水洗至中性,70℃以下干燥,得保护物16,17-丙酮缩-16a-羟基醋酸泼尼松105.2g,HPLC含量97.8%,重量收率105.2%;
C、16a-羟基醋酸泼尼松龙的制备:
在一个2000ml三口瓶中,加入100g上述B所制备的保护物,1000ml甲醇,搅拌使固体完全溶解,保温于20~25℃,慢慢在约1~1.5小时内加入8g硼氢化钾,加完后继续保温反应3~4小时,TLC确认反应终点,反应完后,在0.5~1.0小时内慢慢滴加280g10%的硫酸水溶液,加完后,继续在40~45℃水解反应3~4小时,TLC确认水解反应终点,反应完后,40℃以下减压浓缩回收90~95%的甲醇套用于本步反应,残留物降温至室温,加入500ml纯水水析,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼水洗干燥,得16a-羟基醋酸泼尼松粗品95g,将该16a-醋酸泼尼松粗品按所述实施例1C中所述方法重结晶,得16a-羟基醋酸泼尼松86.8g,HPLC含量98.7%,重量收率86.8%。
D、16a-羟基泼尼松龙的制备:
在一个2000ml三口瓶中,加入100g步骤C中制备的16a-羟基醋酸泼尼松龙为原料,1500ml酒精,搅拌下使其完全溶解,再加入30g自制得到的固相碱催化剂,保温于40~45℃搅拌水解反应6-8小时,TLC确认反应终点,反应完后,趁热氮气压滤,滤饼用500ml酒精分两次泡洗,然后回收固相碱催化剂套用;滤液与洗液合并,减压浓缩回收95%酒精,然后降温,加入纯水水析,离心,滤液先减压回收残余的酒精,再排入废水处理池,滤饼水洗干燥,得16a-羟基泼尼松龙粗品87.8g,HPLC含量98.6%,重量收率87.8%;将16a-羟基泼尼松龙粗品按照实施例1中步骤C所述方法进行重结晶,得16a-羟基泼尼松龙精品77.6g,HPLC含量99.5%,精制重量收率88.4%,制备重量总收率77.6%;滤液回收酒精与母液料套用于下批精制工艺中。
另外,本实施例步骤D中制备固相碱催化剂的具体过程如下:按照上述实施例1中步骤D所述固相碱催化剂的制备方法,只是把氧化铝换成硅胶,制得以硅胶作载体的固相碱催化剂49.8g,水含量6.8%。
实施例3
A、氧化物的制备:
在一个5000ml三口瓶中,加入100g17-脱羟醋酸泼尼松,1500mlDME,50g20%的醋酸,搅拌使固体完全溶解,控温至20~25℃,于1~1.5小时内滴加900g5%的高锰酸钾水溶液,滴完后,于20~25℃下再反应1~2小时,TLC控制反应终点,反应完后,35℃以下减压蒸馏回收90~95%的溶剂DME套用于下批氧化反应,残留物冷却至室温,加入1000ml纯水水析,过滤,制得氧化物:16a-羟基醋酸泼尼松粗品;该粗品用1000ml50%的酒精水溶液重结晶,得16a-羟基醋酸泼尼松92.5g,HPLC含量97.6%,重量收率约92.5%;
B、保护物的制备:
在一个1000ml三口瓶中,加入100g上述A所制备的氧化物,50ml丙酮,500mlTHF,5g硫酸,搅拌使固体完全溶解,保温于25~30℃反应8~12小时,TLC确认反应终点,反应完后,加入5ml三乙胺中和酸,再减压浓缩回收90~95%的溶剂THF,然后降温至室温,加入500ml纯水水析,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼水洗至中性,70℃以下干燥,得保护物16,17-丙酮缩-16a-羟基醋酸泼尼松106.7g,HPLC含量97.6%,重量收率106.7%;
C、16a-羟基醋酸泼尼松龙的制备:
在一个2000ml三口瓶中,加入100g上述B所制备的保护物,1000mlDME,搅拌使固体完全溶解,保温于20~25℃,慢慢在约1~1.5小时内加入6g四氢铝锂,加完后继续保温反应3~4小时,TLC确认反应终点,反应完后,在0.5~1.0小时内慢慢滴加350g10%的对甲苯磺酸水溶液,加完后,继续在40~45℃水解反应3~4小时,TLC确认水解反应终点,反应完后,40℃以下减压浓缩回收90~95%的DME套用于本步反应,残留物降温至室温,加入500ml纯水水析,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼水洗干燥,得16a-羟基醋酸泼尼松龙粗品96g,将该16a-羟基醋酸泼尼松龙粗品按所述实施例1C中所述方法重结晶,得16a-羟基醋酸泼尼松龙86.2g,HPLC含量98.4%,重量收率86.2%。
D、16a-羟基泼尼松龙的制备:
在一个2000ml三口瓶中,加入100g步骤C中制备的16a-羟基醋酸泼尼松龙为原料,1500ml氯仿,搅拌下使其完全溶解,再加入30g自制得到的碱性碳酸钙固相碱催化剂,保温于40~45℃搅拌水解反应6-8小时,TLC确认反应终点,反应完后,趁热氮气压滤,滤饼用500ml氯仿分两次泡洗,然后回收固相碱催化剂套用;滤液与洗液合并,减压浓缩回收95%氯仿,然后降温,加入自来水水析,离心,滤液先减压回收残余的氯仿,再排入废水处理池,滤饼水洗干燥,得16a-羟基泼尼松龙粗品88.2g,HPLC含量98.9%,重量收率88.2%;将上述16a-羟基泼尼松龙粗品按实施例1步骤D所述方法进行重结晶,得16a-羟基泼尼松龙精品78.2g,HPLC含量99.3%,精制重量收率88.7%,制备重量总收率78.2%;滤液回收酒精与母液料套用于下批精制工艺中。
另外,本实施例步骤D中制备固相碱催化剂的具体过程如下:按照上述实施例1中步骤D所述固相碱催化剂的制备方法,只是把氧化铝换成碳酸钙,碳酸钠换成氢氧化钠,制得以碳酸钙作载体的固相碱催化剂49.6g,水含量4.8%。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明作的进一步详细说明,不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干简单推演和替换,都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种16a-羟基醋酸泼尼松龙产品的制备方法,其特征在于,所述方法包括:
先以17-脱羟醋酸泼尼松为原料,将其溶解于第一有机溶剂中,在酸催化下以氧化剂氧化16,17位双键,制得氧化物:16a-羟基醋酸泼尼松;
再将上述所制得的16a-羟基醋酸泼尼松溶解于第二有机溶剂中,加入丙酮,酸催化反应得16,17位羟基由丙酮保护的保护物;
然后将上述制得的保护物溶解于第三有机溶剂中,加入还原剂还原11位酮为羟基,并在还原反应后直接加入酸水溶液作为酸催化剂,水解脱下16,17位羟基的丙酮保护,制得16a-羟基醋酸泼尼松龙粗品;将该16a-羟基醋酸泼尼松龙粗品经C4以下低碳醇加热回流脱色重结晶,得16a-羟基醋酸泼尼松龙产品。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述方法包括:
A、氧化物的制备:
是将17-脱羟醋酸泼尼松溶解于第一有机溶剂中,加入酸催化剂,搅拌,控温至10~50℃,于1~1.5小时内滴加氧化剂高锰酸钾水溶液,滴完后,再反应1~2小时,TLC控制反应终点,反应完后,减压蒸馏回收溶剂,残留物冷却至室温,加入纯水水析,过滤,制得氧化物:16a-羟基醋酸泼尼松粗品;该粗品用酒精水溶液重结晶,得16a-羟基醋酸泼尼松;
B、保护物的制备:
将上述氧化物溶入第二有机溶剂中,搅拌,加入丙酮与酸催化剂,保温下反应6~12小时,TLC确认反应终点,反应完后,加入适量的碱中和酸,再减压浓缩回收90~95%的有机溶剂,然后降温至室温,加入纯水水析,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼水洗干燥,得保护物;
C、16a-羟基醋酸泼尼松龙产品的制备:
将上述B所制备的保护物溶入第三有机溶剂中,搅拌,保温下慢慢在1~1.5小时内加入还原剂,加完后继续反应3~4小时,TLC确认反应终点,反应完后,在0.5~1.0小时内慢慢滴加5~10%的酸水溶液,加完后,继续水解反应3~4小时,TLC确认水解反应终点,反应完后,减压浓缩回收90~95%的有机溶剂,然后降温至室温,加入纯水水析,过滤,滤液排入废水处理池,滤饼水洗干燥,得16a-羟基醋酸泼尼松龙粗品;将该16a-羟基醋酸泼尼松龙粗品经C4以下低碳醇中活性炭加热回流脱色重结晶,得16a-羟基醋酸泼尼松龙产品。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述A中氧化物的制备所述第一有机溶剂是丙酮、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、THF、DME中的一种或两种;氧化剂高锰酸钾浓度为1~10%;酸催化剂是盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、醋酸和甲酸中的一种;反应物间的重量配比是,起始原料:氧化剂:酸催化剂=1g:0.2~0.8g:0.05~0.25g,反应物与溶剂间的配比是,起始原料:第一有机溶剂=1g:10~30ml。
4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,所述A中氧化物的制备所述第一有机溶剂是丙酮;氧化剂浓度为3~5%;酸催化剂是甲酸;氧化反应温度是20~25℃;反应物间的重量配比是,起始原料:氧化剂:酸催化剂=1g:0.45g:0.1g,反应物与溶剂间的配比是,起始原料:第一有机溶剂=1g:20ml。
5.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述B中保护物的制备所述第二有机溶剂是丙酮、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、THF、DME中的一种或两种;酸催化剂是盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、醋酸或甲酸中的一种;保护反应温度是10~60℃;反应物间的重量配比是,氧化物:丙酮:酸催化剂=1g:0.4~1.2g:0.01~0.20g,反应物与溶剂间的配比是,氧化物:第二有机溶剂=1g:2~10ml。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,所述B中保护物的制备所述第二有机溶剂是丙酮;酸催化剂是对甲苯磺酸;保护反应温度是25~30℃;反应物间的重量配比是,氧化物:丙酮:酸催化剂=1g:0.6g:0.05g,反应物与溶剂间的配比是,氧化物:第二有机溶剂=1g:5ml。
7.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述C中16a-羟基醋酸泼尼松龙制备中所述第三有机溶剂是甲苯、二氯甲烷、丙酮、氯仿、THF、DME、二氧六环或者C4及以下低碳醇;还原剂是硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂中的一种;还原反应温度是10~60℃;水解反应的酸水中的酸是盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、醋酸或甲酸中的一种;水解反应温度是10~60℃;还原反应反应物间的重量配比是,保护物:还原剂=1g:0.06~0.20g;水解反应反应物间的重量配比是,保护物:酸催化剂=1g:0.20~0.40g;反应物与溶剂间的配比是,保护物:第三有机溶剂=1g:5~15ml。
8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于,所述C中16a-羟基醋酸泼尼松龙制备中所述第三有机溶剂是酒精;还原剂是硼氢化钠或硼氢化钾;还原反应温度是20~25℃;水解反应的酸是盐酸;水解反应温度是40~45℃;还原反应反应物间的重量配比是,保护物:还原剂=1g:0.08g;水解反应反应物间的重量配比是,保护物:酸=1g:0.28g;反应物与溶剂间的配比是,保护物:第三有机溶剂=1g:10ml。
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