CN101735246A - 头孢菌素中间体7-adca的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种头孢菌素中间体7-ADCA的制备方法。该制备方法具有反应产率高、质量好的优势。本发明以青霉素G钾盐为原料，经过氧乙酸氧化成青霉素G亚砜，质量收率达到85％以上；以氢溴酸-吡啶盐为催化剂，六甲基硅脲为羧基保护试剂，扩环重排得到头孢G酸，粗产品质量收率达到90％；再经过固定化的青霉素G酰化酶催化水解侧链后制得了7-ADCA。以青霉素G钾盐计，总质量收率达到40％以上。

Description

头孢菌素中间体7-ADCA的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是一种头孢菌素中间体的制备方法，具体为7-ADCA的制备方法。
背景技术
7-ADCA，化学名为：7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸。
其化学结构式如下：
Figure G2008100513863D0000011
7-ADCA是β-内酰胺类抗生素产业链的三大母核(6-APA、7-ACA、7-ADCA)之一，可用来合成十几种头孢菌素类抗生素药物。
由廉价的青霉素G钾通过扩环重排转化为7-ADCA是当前普遍采用的方法。随着我国青霉素的发酵技术水平的提高，生产成本不断降低，青霉素的生产能力不断增大，以廉价青霉素为原料开发头孢菌素类抗生素新产品是值得重视的途径。目前国内在7-ADCA的工业生产方面，存在收率低、质量差、产量不足等问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种7-ADCA的制备方法，该制备方法与现行的生产方法相比较，具有反应产率高、质量好的优势。
本发明以青霉素G钾盐为原料，经过氧乙酸氧化成青霉素G亚砜，质量收率达到85％以上；以氢溴酸-吡啶盐为催化剂，六甲基硅脲为羧基保护试剂，扩环重排得到头孢G酸，粗产品质量收率达到90％；再经过固定化的青霉素G酰化酶催化水解侧链后制得了7-ADCA。以青霉素G钾盐计，总质量收率达到40％以上。
化学反应式如下：
Figure G2008100513863D0000021
反应路线如下：
第一步：青霉素G亚砜(III)的制备
Figure G2008100513863D0000022
首先制备氧化剂过氧乙酸，在过氧乙酸的作用下，使青霉素G钾盐氧化，每隔半小时取样进行HPLC分析，以跟踪原料反应情况反应结束后，用乙酸钾固体调PH过程中加3M的硫酸调PH＝2，使青霉素G亚砜结晶析出，-40℃真空干燥。
第二步：头孢G酸(V)的制备
Figure G2008100513863D0000031
青霉素G亚砜在氮气保护下，加入干燥的六甲基硅脲，对羧基进行硅酯化保护。然后加入扩环催化剂，反应过程中以HPLC监测原料转化情况及扩环产物与脱羧副产物的生成情况。反应基本结束后，将反应体系降温至60℃，调PH约为2，冷却至室温，抽滤干燥，得头孢G酸(V)。
第三步：7-ADCA(I)的制备
Figure G2008100513863D0000032
将中加入磷酸缓冲液氨水调PH值至8。调节反应器温度在37℃左右开始反应，用5％的氨水保持PH值在8至其不再下降，停止反应，滤出酶，在滤液中加入乙酸丁酯，调节PH值至1，静置分层后分出有机相，水相调PH值至4，继续搅拌至结晶完全，过滤得产品7-ADCA。
本方法原料易购，提高了反应产率，产品质量也有了提高。
具体实施方式
实施例1
第一步：青霉素G亚砜(III)的制备
1.制备氧化剂过氧乙酸
将100g(1.67mol)冰醋酸，4.7g(0.047mol)98％浓硫酸加入反应器中，在30～35℃且搅拌下，将92.5g(0.82mol)30％双氧水慢慢滴加到其中，室温下搅拌5h，低温存放。
2.氧化过程
将青霉素G钾37.25g(0.1mol)加入到反应器中，再加入25mL水溶解，冰浴降温至0℃后，量取50g(0.1mol，C＝15％)的过氧乙酸，加入到反应器中(带机械搅拌装置)，用乙酸钾固体调PH过程中每隔半小时取样进行HPLC分析，以跟踪原料反应情况反应结束后，加3M的硫酸调PH＝2，使青霉素G亚砜结晶析出，冰水浴中静置0.5h，过滤，冰水洗涤滤饼，至Ba(NO3)2溶液检验滤液中无SO4存在。-40℃真空干燥。得青霉素G亚砜31.5g，重量收率84.6％。
第二步：头孢G酸(V)的制备
1、六甲基硅脲的制备
称取干燥研细的尿素(30.03g，0.5mol)，加入六甲基硅氮烷(210.8mL，1.0mol)，三甲基氯硅烷4μL，搅拌下升温至回流，继续升温反应至不再有氨气放出，回流温度稳定在约124℃时停止反应，减压蒸出溶剂。得六甲基硅脲97.9g。
2.吡啶-乙酰溴盐的制备
100mL四口瓶中，加入20mL甲苯，再加入吡啶(1.74mL，1.71g，0.021mol)，乙酰溴(1.06mL，1.76g，0.014mol)，升温至40～50℃，保温反应20min后，即可作为催化剂直接使用。
3.吡啶衍生物-氢溴酸盐的制备
100mL四口瓶中，加入40％氢溴酸(16.74mL，0.12mol)，再从滴液漏斗中加入吡啶(8.05mL，0.1mol)，约0.5h加完，升温至40～50℃，保温反应30min后，加入适量甲苯在减压下共沸脱水，待水基本除尽后，过滤，甲苯洗涤，约50℃真空干燥。
4、合成头孢G酸
于250mL四口瓶中加入干燥的青霉素G亚砜(14.4g，0.02mol，纯度大于97％)，甲苯80mL，在≤60℃下进行减压蒸馏，蒸出少量甲苯(约5mL)，氮气保护下，加入干燥的六甲基硅脲(10.2g，0.025mol)，在约50℃下反应2h，对羧基进行硅酯化保护。然后加入扩环催化剂0.004mol，迅速升温至约105℃下回流反应2.5h，反应过程中以HPLC监测原料转化情况及扩环产物与脱羧副产物的生成情况。反应基本结束后，将反应体系降温至60℃，加入约50℃去离子水25mL，在50℃下，加入3M硫酸调PH约为2，冷却至室温下再搅拌0.5h，0℃静置0.5h，抽滤得粗产品12.8g，重量收率88.9％。
第三步：7-ADCA(I)的制备
1.0.02mol/L PH＝7.8的磷酸缓冲液的配制：
称取4.76gK2HPO4·3H2O和0.55gKH2PO4溶解于900mL蒸馏水中，用0.1M的NaOH标准溶液调节PH＝7.8，定容至1L。
2.反应过程：
将头孢G酸(12.0g，0.035mol)加入到配有酸度计的烧杯中，加入磷酸缓冲液210mL，用25％的氨水调PH值至8。另称取湿酶10g，蒸馏水洗涤3次后加入到烧杯中，调节反应器温度在37℃左右开始反应，用5％的氨水保持PH值在8至其不再下降，记录5％氨水的用量。停止反应，滤出酶，用缓冲液洗涤三次备用。在滤液中加入乙酸丁酯150mL，冰水浴下加入3M硫酸调节PH值至1，静置分层后分出有机相，水相调PH值至4，继续搅拌至结晶完全，过滤得产品7-ADCA有9.4g，收率78.3％。
实施例2
第一步：青霉素G亚砜(III)的制备
1.制备氧化剂过氧乙酸
将100g(1.67mol)冰醋酸，4.7g(0.047mol)98％浓硫酸加入反应器中，在30～35℃且搅拌下，将92.5g(0.82mol)30％双氧水慢慢滴加到其中，室温下搅拌5h，低温存放。
2.氧化过程
将青霉素G钾37.25g(0.1mol)加入到反应器中，再加入25mL水溶解，冰浴降温至0℃后，量取50g(0.1mol，C＝15％)的过氧乙酸，加入到反应器中(带机械搅拌装置)，用乙酸钾固体调PH过程中每隔半小时取样进行HPLC分析，以跟踪原料反应情况反应结束后，加3M的硫酸调PH＝2，使青霉素G亚砜结晶析出，冰水浴中静置0.5h，过滤，冰水洗涤滤饼，至Ba(NO3)2溶液检验滤液中无SO4存在。-40℃真空干燥。得青霉素G亚砜32.2g，重量收率86.4％。
第二步：头孢G酸(V)的制备
1、六甲基硅脲的制备
称取干燥研细的尿素(30.03g，0.5mol)，加入六甲基硅氮烷(210.8mL，1.0mol)，三甲基氯硅烷4μL，搅拌下升温至回流，继续升温反应至不再有氨气放出，回流温度稳定在约124℃时停止反应，减压蒸出溶剂。得六甲基硅脲97.9g。
2.吡啶-乙酰溴盐的制备
100mL四口瓶中，加入20mL甲苯，再加入吡啶(1.74mL，1.71g，0.021mol)，乙酰溴(1.06mL，1.76g，0.014mol)，升温至40～50℃，保温反应20min后，即可作为催化剂直接使用。
3.吡啶衍生物-氢溴酸盐的制备
100mL四口瓶中，加入40％氢溴酸(16.74mL，0.12mol)，再从滴液漏斗中加入吡啶(8.05mL，0.1mol)，约0.5h加完，升温至40～50℃，保温反应30min后，加入适量甲苯在减压下共沸脱水，待水基本除尽后，过滤，甲苯洗涤，约50℃真空干燥。
4、合成头孢G酸
于250mL四口瓶中加入干燥的青霉素G亚砜(14.4g，0.02mol，纯度大于97％)，甲苯80mL，在≤60℃下进行减压蒸馏，蒸出少量甲苯(约5mL)，氮气保护下，加入干燥的六甲基硅脲(10.2g，0.025mol)，在约50℃下反应2h，对羧基进行硅酯化保护。然后加入扩环催化剂0.004mol，迅速升温至约105℃下回流反应2.5h，反应过程中以HPLC监测原料转化情况及扩环产物与脱羧副产物的生成情况。反应基本结束后，将反应体系降温至60℃，加入约50℃去离子水25mL，在50℃下，加入3M硫酸调PH约为2，冷却至室温下再搅拌0.5h，0℃静置0.5h，抽滤得粗产品12.9g，重量收率89.6％。
第三步：7-ADCA(I)的制备
1.0.02mol/L PH＝7.8的磷酸缓冲液的配制：
称取4.76gK2HPO4·3H2O和0.55gKH2PO4溶解于900mL蒸馏水中，用0.1M的NaOH标准溶液调节PH＝7.8，定容至1L。
2.反应过程：
将头孢G酸(12.0g，0.035mol)加入到配有酸度计的烧杯中，加入磷酸缓冲液210mL，用25％的氨水调PH值至8。另称取湿酶10g，蒸馏水洗涤3次后加入到烧杯中，调节反应器温度在37℃左右开始反应，用5％的氨水保持PH值在8至其不再下降，记录5％氨水的用量。停止反应，滤出酶，用缓冲液洗涤三次备用。在滤液中加入乙酸丁酯150mL，冰水浴下加入3M硫酸调节PH值至1，静置分层后分出有机相，水相调PH值至4，继续搅拌至结晶完全，过滤得产品7-ADCA有9.5g，收率79.2％。
实施例3
第一步：青霉素G亚砜(III)的制备
1.制备氧化剂过氧乙酸
将100g(1.67mol)冰醋酸，4.7g(0.047mol)98％浓硫酸加入反应器中，在30～35℃且搅拌下，将92.5g(0.82mol)30％双氧水慢慢滴加到其中，室温下搅拌5h，低温存放。
2.氧化过程
将青霉素G钾37.25g(0.1mol)加入到反应器中，再加入25mL水溶解，冰浴降温至0℃后，量取50g(0.1mol，C＝15％)的过氧乙酸，加入到反应器中(带机械搅拌装置)，用乙酸钾固体调PH过程中每隔半小时取样进行HPLC分析，以跟踪原料反应情况反应结束后，加3M的硫酸调PH＝2，使青霉素G亚砜结晶析出，冰水浴中静置0.5h，过滤，冰水洗涤滤饼，至Ba(NO3)2溶液检验滤液中无SO4存在。-40℃真空干燥。得青霉素G亚砜31.8g，重量收率85.4％。
第二步：头孢G酸(V)的制备
1、六甲基硅脲的制备
称取干燥研细的尿素(30.03g，0.5mol)，加入六甲基硅氮烷(210.8mL，1.0mol)，三甲基氯硅烷4μL，搅拌下升温至回流，继续升温反应至不再有氨气放出，回流温度稳定在约124℃时停止反应，减压蒸出溶剂。得六甲基硅脲97.9g。
2.吡啶-乙酰溴盐的制备
100mL四口瓶中，加入20mL甲苯，再加入吡啶(1.74mL，1.71g，0.021mol)，乙酰溴(1.06mL，1.76g，0.014mol)，升温至40～50℃，保温反应20min后，即可作为催化剂直接使用。
3.吡啶衍生物-氢溴酸盐的制备
100mL四口瓶中，加入40％氢溴酸(16.74mL，0.12mol)，再从滴液漏斗中加入吡啶(8.05mL，0.1mol)，约0.5h加完，升温至40～50℃，保温反应30min后，加入适量甲苯在减压下共沸脱水，待水基本除尽后，过滤，甲苯洗涤，约50℃真空干燥。
4、合成头孢G酸
于250mL四口瓶中加入干燥的青霉素G亚砜(14.4g，0.02mol，纯度大于97％)，甲苯80mL，在≤60℃下进行减压蒸馏，蒸出少量甲苯(约5mL)，氮气保护下，加入干燥的六甲基硅脲(10.2g，0.025mol)，在约50℃下反应2h，对羧基进行硅酯化保护。然后加入扩环催化剂0.004mol，迅速升温至约105℃下回流反应2.5h，反应过程中以HPLC监测原料转化情况及扩环产物与脱羧副产物的生成情况。反应基本结束后，将反应体系降温至60℃，加入约50℃去离子水25mL，在50℃下，加入3M硫酸调PH约为2，冷却至室温下再搅拌0.5h，0℃静置0.5h，抽滤得粗产品12.2g，重量收率84.7％。
第三步：7-ADCA(I)的制备
1.0.02mol/L PH＝7.8的磷酸缓冲液的配制：
称取4.76gK2HPO4·3H2O和0.55gKH2PO4溶解于900mL蒸馏水中，用0.1M的NaOH标准溶液调节PH＝7.8，定容至1L。
2.反应过程：
将头孢G酸(12.0g，0.035mol)加入到配有酸度计的烧杯中，加入磷酸缓冲液210mL，用25％的氨水调PH值至8。另称取湿酶10g，蒸馏水洗涤3次后加入到烧杯中，调节反应器温度在37℃左右开始反应，用5％的氨水保持PH值在8至其不再下降，记录5％氨水的用量。停止反应，滤出酶，用缓冲液洗涤三次备用。在滤液中加入乙酸丁酯150mL，冰水浴下加入3M硫酸调节PH值至1，静置分层后分出有机相，水相调PH值至4，继续搅拌至结晶完全，过滤得产品7-ADCA有9.1g，收率75.8％。

Claims (5)

1.一种制备7-ADCA(7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸)(I)的方法。
其特征为：以青霉素G钾盐(II)为原料，
Figure F2008100513863C0000011
经氧化剂氧化成青霉素G亚砜(III)；
Figure F2008100513863C0000012
青霉素G亚砜(III)以适当的催化剂为催化剂，加入羧基保护试剂，扩环重排得到头孢G酸(V)；
Figure F2008100513863C0000013
头孢G酸(V)再经过酶催化水解侧链后制得了7-ADCA(I)。
Figure F2008100513863C0000014
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的氧化剂指的是过氧乙酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的适当的催化剂是氢溴酸-吡啶盐。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的羧基保护剂是六甲基硅脲。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的所用的水解酶是青霉素G酰化酶。
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