CN104059089A - 一种7-adca的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种7-ADCA的制备方法，该方法以青霉素G钾为原料，以双氧水为氧化剂，以液体BSU为保护剂，以吡啶氢溴酸和草酸的组合为扩环催化剂，经氧化、扩环、酶解等步骤得到7-ADCA。本发明公开的方法具有生产过程安全性高，生产成本低，三废排放少，操作步骤少，收率高，质量较好的优点。

Description

一种7-ADCA的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是一种7-ADCA的制备方法。
背景技术
7-ADCA是口服头孢类药物重要的中间体，主要用于头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定等抗生素的合成。7-ADCA的化学名称为7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸，化学结构式如下：
化学法合成7-ADCA在工业生产中广泛使用，是当前普遍采用的方法。专利CN101735246以及文献(刘东志，曲红梅，张天永.7-ADCA的合成进展[J]国外医药抗生素分册，1998，19(4)：267-268.)中公开了该法的基本工艺路线，即以青霉素G钾盐为原料，分三步反应完成，生产工艺路线如附图所示。第一步是青霉素G在氧化剂的作用下氧化成青霉素亚砜。该步目前存在氧化剂过氧乙酸制备成本高、安全风险高、污染大的问题，因此对氧化剂性能及工艺的研究成为改进氧化过程的关键。第二步是青霉素亚砜扩环重排为头孢菌素G，为了防止脱羧或其它副反应的发生，在扩环前需要将青霉素亚砜通过酯化反应转化为青霉素亚砜酯。酯化剂的选择不仅影响扩环、水解反应的产率而且也将影响到扩环反应的选择性。扩环反应以后，将头孢烷酸酯水解脱去保护基团得到头孢菌素G。该步目前存在反应不易控制，收率低等问题。第三步裂解头孢菌素G生成7-ADCA，目前多采用生物酶裂解头孢菌素G的工艺。该步目前存在反应条件要求高，步骤多，收率低等问题。
综上，鉴于目前7-ADCA制备工艺的现状，急需开发一种新的制备工艺来克服以上问题和不足。
发明内容
本发明的目的在于提供一种7-ADCA的制备方法，可有效克服目前7-ADCA制备工艺中的问题，提高产品收率，降低生产成本，改善产品质量。
为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验，最终获得本发明技术方案，该技术方案包括以下步骤：
1)氧化
将1重量份数的青霉素G钾溶于水中，用稀硫酸调节配成pH约为3，缓慢滴加0.2-0.3重量份数的40％双氧水，温度控制在1～3℃，用薄层色谱或HPLC控制反应终点；反应结束后加入2.0mol/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至pH为1.0-2.0，静置，过滤，将滤饼用冰水洗涤，真空干燥；
2)头孢菌素G的制备
A、BSU的制备
以甲苯为溶剂，加入1重量份数的尿素，0.005-0.015重量份数的糖精，常压蒸馏，控制水分含量低于0.03％，加入过量六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温度在110℃，反应4小时后，常压浓缩，然后降温至55-60℃，待用；
B、头孢菌素G的制备
以甲苯为溶剂，加入步骤A中的液体BSU，减压蒸馏，控制水分含量低于0.02％，然后冲入氮气保护，在45-50℃保温反应60-90分钟，保温完毕，加入质量比为28:1～33:1的吡啶氢溴酸和草酸，升温90-110℃之间反应150-200分钟，控制含水量低于0.03％，反应完毕，降温至60℃并加入60℃热水，用20％的稀硫酸调节pH至2.0-2.5，降温至40-45℃，搅拌30-60分钟，过滤，滤饼用水洗涤；
3)7-ADCA的制备
将头孢菌素G溶解到15％的氨水中，使其浓度为0.3mol/L，加入固定化酶的质量为头孢菌素G质量的70-100％，裂解温度控制在30℃，pH控制在约8.0，反应90分钟，反应结束，滤出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸调节pH小于1，控温25℃，分出有机相，所得水相脱色后，加入10％氨水搅拌结晶，过滤得产品7-ADCA。
进一步的，优选的技术方案为：
1)氧化
将1重量份数的青霉素G钾溶于水中，用稀硫酸调节配成pH约为3，缓慢滴加0.25-0.3重量份数的40％双氧水，温度控制在1～3℃，用薄层色谱或HPLC控制反应终点。反应结束后加入2.0mol/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至pH为1.5-2.0，静置，过滤，将滤饼用冰水洗涤，真空干燥；
2)头孢菌素G的制备
A、BSU的制备
以甲苯为溶剂，加入1重量份数的尿素，0.01-0.015重量份数的糖精，常压蒸馏，控制水分含量低于0.03％，加入过量六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温度在110℃，反应4小时后，常压浓缩，然后降温至58-60℃，待用；
B、头孢菌素G的制备
以甲苯为溶剂，加入步骤A中的液体BSU，减压蒸馏，控制水分含量低于0.02％，然后冲入氮气保护，在47-50℃保温反应60-90分钟。保温完毕，加入质量比为30:1～33:1的吡啶氢溴酸和草酸，升温90-110℃之间反应150-200分钟，控制含水量低于0.03％，反应完毕，降温至60℃并加入60℃热水，用20％的稀硫酸调节pH至2.2-2.3，降温至40-43℃，搅拌30-60分钟，过滤，滤饼用水洗涤；
3)7-ADCA的制备
将头孢菌素G溶解到15％的氨水中，使其浓度为0.3mol/L，加入固定化酶的质量为头孢菌素G质量的80-100％，裂解温度控制在30℃，pH控制在约8.0，反应90分钟，反应结束，滤出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸调节pH小于1，控温25℃，分出有机相，所得水相脱色后，加入10％氨水搅拌结晶，过滤得产品7-ADCA。
更进一步的，优选的技术方案为：
1)氧化
将1重量份数的青霉素G钾溶于水中，用稀硫酸调节配成pH约为3，缓慢滴加0.27重量份数的40％双氧水，温度控制在1～3℃，用薄层色谱或HPLC控制反应终点。反应结束后加入2.0mol/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至pH为1.5，静置，过滤，将滤饼用冰水洗涤，真空干燥；
2)头孢菌素G的制备
A、BSU的制备
以甲苯为溶剂，加入1重量份数的尿素，0.013重量份数的糖精，常压蒸馏，控制水分含量低于0.03％，加入过量六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温度在110℃，反应4小时后，常压浓缩，然后降温至59℃，待用；
B、头孢菌素G的制备
以甲苯为溶剂，加入步骤A中的液体BSU，减压蒸馏，控制水分含量低于0.02％，然后冲入氮气保护，在48℃保温反应60分钟。保温完毕，加入质量比为31:1的吡啶氢溴酸和草酸，升温90-110℃之间反应150分钟，控制含水量低于0.03％，反应完毕，降温至60℃并加入60℃热水，用20％的稀硫酸调节pH至2.2，降温至40℃，搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤；
3)7-ADCA的制备
将头孢菌素G溶解到15％的氨水中，使其浓度为0.3mol/L，加入固定化酶的质量为头孢菌素G质量的80％，裂解温度控制在30℃，pH控制在约8.0，反应90分钟，反应结束，滤出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸调节pH小于1，控温25℃，分出有机相，所得水相脱色后，加入10％氨水搅拌结晶，过滤得产品7-ADCA。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下有益效果：
1、氧化
氧化过程工业上多应用过氧乙酸，但过氧乙酸存在很大的安全性问题，本发明人发现使用双氧水经优化工艺可以达到更高的收率，而且省去了制备过氧乙酸的步骤，降低了生产成本，减少了环境污染。
2、头孢菌素G的制备
目前，普遍采用固体N,N′-双(三甲基甲硅基)脲(BSU)作为酯化保护剂，因它过量3～4倍，导致生产成本过高；后续扩环、水解步骤又不易控制，收率较低。本发明人发现在BSU的制备以及扩环步骤严格控制水分的含量，优化各步骤反应工艺，并使用液体BSU以及在扩环反应时使用吡啶氢溴酸和草酸的组合作为催化剂，可以使用较少的BSU得到较高的收率，而且使用液体BSU减少了操作步骤，降低了生产成本，减少了废液的产生。
3、7-ADCA的制备
目前多采用生物酶裂解头孢菌素G的工艺。现有工艺存在反应条件要求高，步骤多，收率低等问题。本发明人选取二氯甲烷做萃取剂，优化工艺参数，经脱色、结晶步骤后，改善了产品质量，提高了收率。
综上所述，本发明的技术方案具有生产过程安全性高，生产成本低，三废排放少，操作步骤少，收率高，质量较好的优点。
附图说明
图1为7-ADCA的现有合成工艺路线。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1
1、氧化
将37.2g青霉素G钾溶于水中，用稀硫酸调节配成pH约为3，缓慢滴加40％双氧水10.2g，温度控制在约1～3℃，用薄层色谱或HPLC控制反应终点。反应结束后加入2.0mol/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至pH为1.5，静置，过滤，将滤饼用冰水洗涤，真空干燥，得到34.6g白色粉末状固体，收率93％。
2、头孢菌素G的制备
(1)BSU的制备
以500ml甲苯为溶剂，加入31.5g尿素，0.4g糖精，常压蒸馏，控制水分含量为0.025％时，加入116ml六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温度在110℃，反应4小时后，常压浓缩，蒸出约150ml甲苯，然后降温至59℃，待用。
(2)头孢菌素G的制备
以800ml甲苯为溶剂，加入上述步骤中的液体BSU，减压蒸馏，控制水分含量为0.018％时，冲入氮气保护，在48℃保温反应60分钟。保温完毕，加入19g吡啶氢溴酸和0.6g草酸，升温90-110℃之间反应150分钟，控制含水量低于0.03％，反应完毕，降温至60℃并加入60℃热水100ml，用20％的稀硫酸调节pH至2.2，降温至40℃，搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤，收率93.2％。
3、7-ADCA的制备
将10.3g头孢菌素G溶解到100ml15％的氨水中，加入8.2g固定化酶，裂解温度控制在30℃，pH控制在约8.0，反应90分钟，反应结束，滤出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸调节pH小于1，控温25℃，分出有机相，所得水相脱色后，加入10％氨水搅拌结晶，过滤得产品8.4g，收率81.6％。
实施例2
1、氧化
将55.4g青霉素G钾溶于水中，用稀硫酸调节配成pH约为3，缓慢滴加40％双氧水13.85g，温度控制在1～3℃，用薄层色谱或HPLC控制反应终点。反应结束后加入2.0mol/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至pH为2，静置，过滤，将滤饼用冰水洗涤，真空干燥，得到52.2g白色粉末状固体，收率94.2％。
2、头孢菌素G的制备
(1)BSU的制备
以500ml甲苯为溶剂，加入31.5g尿素，0.315g糖精，常压蒸馏，控制水分含量为0.02％时，加入116ml六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温度在110℃，反应4小时后，常压浓缩，蒸出约150ml甲苯，然后降温至58℃，待用。
(2)头孢菌素G的制备
以800ml甲苯为溶剂，加入上述步骤中的液体BSU，减压蒸馏，控制水分含量为0.01％时，冲入氮气保护，在47℃保温反应90分钟。保温完毕，加入19g吡啶氢溴酸和0.63g草酸，升温90-110℃之间反应200分钟，控制含水量低于0.03％，反应完毕，降温至60℃并加入60℃热水100ml，用20％的稀硫酸调节pH至2.3，降温至43℃，搅拌60分钟，过滤，滤饼用水洗涤，收率93.6％。
3、7-ADCA的制备
将10.3g头孢菌素G溶解到100ml15％的氨水中，加入10.3g固定化酶，裂解温度控制在30℃，pH控制在约8.0，反应90分钟，反应结束，滤出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸调节pH小于1，控温25℃，分出有机相，所得水相脱色后，加入10％氨水搅拌结晶，过滤得产品9.1g，收率88.3％。
实施例3
1、氧化
将37.2g青霉素G钾溶于水中，用稀硫酸调节配成pH约为3，缓慢滴加40％双氧水11.16g，温度控制在1～3℃，用薄层色谱或HPLC控制反应终点。反应结束后加入2.0mol/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至pH为1.7，静置，过滤，将滤饼用冰水洗涤，真空干燥，得到34.4g白色粉末状固体，收率92.5％。
2、头孢菌素G的制备
(1)BSU的制备
以500ml甲苯为溶剂，加入31.5g尿素，0.473g糖精，常压蒸馏，控制水分含量为0.015％时，加入116ml六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温度在110℃，反应4小时后，常压浓缩，蒸出约150ml甲苯，然后降温至60℃，待用。
(2)头孢菌素G的制备
以800ml甲苯为溶剂，加入上述步骤中的液体BSU，减压蒸馏，控制水分含量为0.007％时，冲入氮气保护，在50℃保温反应80分钟。保温完毕，加入19g吡啶氢溴酸和0.576g草酸，升温90-110℃之间反应180分钟，控制含水量低于0.03％，反应完毕，降温至60℃并加入60℃热水100ml，用20％的稀硫酸调节pH至2.2，降温至42℃，搅拌40分钟，过滤，滤饼用水洗涤，收率93.8％。
3、7-ADCA的制备
将10.3g头孢菌素G溶解到100ml15％的氨水中，加入9.4g固定化酶，裂解温度控制在30℃，pH控制在约8.0，反应90分钟，反应结束，滤出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸调节pH小于1，控温25℃，分出有机相，所得水相脱色后，加入10％氨水搅拌结晶，过滤得产品8.5g，收率82.5％。
实施例4
1、氧化
将37.2g青霉素G钾溶于水中，用稀硫酸调节配成pH约为3，缓慢滴加40％双氧水7.44g，温度控制在1～3℃，用薄层色谱或HPLC控制反应终点。反应结束后加入2.0mol/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至pH为1.0，静置，过滤，将滤饼用冰水洗涤，真空干燥，得到33.5g白色粉末状固体，收率90.1％。
2、头孢菌素G的制备
(1)BSU的制备
以500ml甲苯为溶剂，加入31.5g尿素，0.158g糖精，常压蒸馏，控制水分含量为0.015％时，加入116ml六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温度在110℃，反应4小时后，常压浓缩，蒸出约150ml甲苯，然后降温至55℃，待用。
(2)头孢菌素G的制备
以800ml甲苯为溶剂，加入上述步骤中的液体BSU，减压蒸馏，控制水分含量为0.008％时，冲入氮气保护，在45℃保温反应80分钟。保温完毕，加入19g吡啶氢溴酸和0.679g草酸，升温90-110℃之间反应170分钟，控制含水量低于0.03％，反应完毕，降温至60℃并加入60℃热水100ml，用20％的稀硫酸调节pH至2.5，降温至45℃，搅拌40分钟，过滤，滤饼用水洗涤，收率91.7％。
3、7-ADCA的制备
将10.3g头孢菌素G溶解到100ml15％的氨水中，加入7.2g固定化酶，裂解温度控制在30℃，pH控制在约8.0，反应90分钟，反应结束，滤出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸调节pH小于1，控温25℃，分出有机相，所得水相脱色后，加入10％氨水搅拌结晶，过滤得产品8.3g，收率80.6％。

Claims (5)

1.一种7-ADCA的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
1)氧化
将1重量份数的青霉素G钾溶于水中，用稀硫酸调节配成pH约为3，缓慢滴加0.2-0.3重量份数的40％双氧水，温度控制在1～3℃，用薄层色谱或HPLC控制反应终点；反应结束后加入2.0mol/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至pH为1.0-2.0，静置，过滤，将滤饼用冰水洗涤，真空干燥；
2)头孢菌素G的制备
A、BSU的制备
以甲苯为溶剂，加入1重量份数的尿素，0.005-0.015重量份数的糖精，常压蒸馏，控制水分含量低于0.03％，加入过量六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温度在110℃，反应4小时后，常压浓缩，然后降温至55-60℃，待用；
B、头孢菌素G的制备
以甲苯为溶剂，加入步骤A中的液体BSU，减压蒸馏，控制水分含量低于0.02％，然后冲入氮气保护，在45-50℃保温反应60-90分钟，保温完毕，加入质量比为28:1～33:1的吡啶氢溴酸和草酸，升温90-110℃之间反应150-200分钟，控制含水量低于0.03％，反应完毕，降温至60℃并加入60℃热水，用20％的稀硫酸调节pH至2.0-2.5，降温至40-45℃，搅拌30-60分钟，过滤，滤饼用水洗涤；
3)7-ADCA的制备
将头孢菌素G溶解到15％的氨水中，使其浓度为0.3mol/L，加入固定化酶的质量为头孢菌素G质量的70-100％，裂解温度控制在30℃，pH控制在约8.0，反应90分钟，反应结束，滤出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸调节pH小于1，控温25℃，分出有机相，所得水相脱色后，加入10％氨水搅拌结晶，过滤得产品7-ADCA。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
1)氧化
将1重量份数的青霉素G钾溶于水中，用稀硫酸调节配成pH约为3，缓慢滴加0.25-0.3重量份数的40％双氧水，温度控制在1～3℃，用薄层色谱或HPLC控制反应终点；反应结束后加入2.0mol/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至pH为1.5-2.0，静置，过滤，将滤饼用冰水洗涤，真空干燥；
2)头孢菌素G的制备
A、BSU的制备
以甲苯为溶剂，加入1重量份数的尿素，0.01-0.015重量份数的糖精，常压蒸馏，控制水分含量低于0.03％，加入过量六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温度在110℃，反应4小时后，常压浓缩，然后降温至58-60℃，待用；
B、头孢菌素G的制备
以甲苯为溶剂，加入步骤A中的液体BSU，减压蒸馏，控制水分含量低于0.02％，然后冲入氮气保护，在47-50℃保温反应60-90分钟，保温完毕，加入质量比为30:1～33:1的吡啶氢溴酸和草酸，升温90-110℃之间反应150-200分钟，控制含水量低于0.03％，反应完毕，降温至60℃并加入60℃热水，用20％的稀硫酸调节pH至2.2-2.3，降温至40-43℃，搅拌30-60分钟，过滤，滤饼用水洗涤；
3)7-ADCA的制备
将头孢菌素G溶解到15％的氨水中，使其浓度为0.3mol/L，加入固定化酶的质量为头孢菌素G质量的80-100％，裂解温度控制在30℃，pH控制在约8.0，反应90分钟，反应结束，滤出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸调节pH小于1，控温25℃，分出有机相，所得水相脱色后，加入10％氨水搅拌结晶，过滤得产品7-ADCA。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
1)氧化
将1重量份数的青霉素G钾溶于水中，用稀硫酸调节配成pH约为3，缓慢滴加0.27重量份数的40％双氧水，温度控制在1～3℃，用薄层色谱或HPLC控制反应终点；反应结束后加入2.0mol/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至pH为1.5，静置，过滤，将滤饼用冰水洗涤，真空干燥；
2)头孢菌素G的制备
A、BSU的制备
以甲苯为溶剂，加入1重量份数的尿素，0.013重量份数的糖精，常压蒸馏，控制水分含量低于0.03％，加入过量六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温度在110℃，反应4小时后，常压浓缩，然后降温至59℃，待用；
B、头孢菌素G的制备
以甲苯为溶剂，加入步骤A中的液体BSU，减压蒸馏，控制水分含量低于0.02％，然后冲入氮气保护，在48℃保温反应60分钟，保温完毕，加入质量比为31:1的吡啶氢溴酸和草酸，升温90-110℃之间反应150分钟，控制含水量低于0.03％，反应完毕，降温至60℃并加入60℃热水，用20％的稀硫酸调节pH至2.2，降温至40℃，搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤；
3)7-ADCA的制备
将头孢菌素G溶解到15％的氨水中，使其浓度为0.3mol/L，加入固定化酶的质量为头孢菌素G质量的80％，裂解温度控制在30℃，pH控制在约8.0，反应90分钟，反应结束，滤出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸调节pH小于1，控温25℃，分出有机相，所得水相脱色后，加入10％氨水搅拌结晶，过滤得产品7-ADCA。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
1)氧化
将1重量份数的青霉素G钾溶于水中，用稀硫酸调节配成pH约为3，缓慢滴加0.25重量份数的40％双氧水，温度控制在1～3℃，用薄层色谱或HPLC控制反应终点；反应结束后加入2.0mol/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至pH为2.0，静置，过滤，将滤饼用冰水洗涤，真空干燥；
2)头孢菌素G的制备
A、BSU的制备
以甲苯为溶剂，加入1重量份数的尿素，0.01重量份数的糖精，常压蒸馏，控制水分含量低于0.03％，加入过量六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温度在110℃，反应4小时后，常压浓缩，然后降温至58℃，待用；
B、头孢菌素G的制备
以甲苯为溶剂，加入步骤A中的液体BSU，减压蒸馏，控制水分含量低于0.02％，然后冲入氮气保护，在47℃保温反应90分钟，保温完毕，加入质量比为30:1的吡啶氢溴酸和草酸，升温90-110℃之间反应200分钟，控制含水量低于0.03％，反应完毕，降温至60℃并加入60℃热水，用20％的稀硫酸调节pH至2.3，降温至43℃，搅拌60分钟，过滤，滤饼用水洗涤；
3)7-ADCA的制备
将头孢菌素G溶解到15％的氨水中，使其浓度为0.3mol/L，加入固定化酶的质量为头孢菌素G质量的100％，裂解温度控制在30℃，pH控制在约8.0，反应90分钟，反应结束，滤出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸调节pH小于1，控温25℃，分出有机相，所得水相脱色后，加入10％氨水搅拌结晶，过滤得产品7-ADCA。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
1)氧化
将1重量份数的青霉素G钾溶于水中，用稀硫酸调节配成pH约为3，缓慢滴加0.3重量份数的40％双氧水，温度控制在1～3℃，用薄层色谱或HPLC控制反应终点；反应结束后加入2.0mol/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至pH为1.7，静置，过滤，将滤饼用冰水洗涤，真空干燥；
2)头孢菌素G的制备
A、BSU的制备
以甲苯为溶剂，加入1重量份数的尿素，0.015重量份数的糖精，常压蒸馏，控制水分含量低于0.03％，加入过量六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温度在110℃，反应4小时后，常压浓缩，然后降温至60℃，待用；
B、头孢菌素G的制备
以甲苯为溶剂，加入步骤A中的液体BSU，减压蒸馏，控制水分含量低于0.02％，然后冲入氮气保护，在50℃保温反应80分钟，保温完毕，加入质量比为33:1的吡啶氢溴酸和草酸，升温90-110℃之间反应180分钟，控制含水量低于0.03％，反应完毕，降温至60℃并加入60℃热水，用20％的稀硫酸调节pH至2.2，降温至42℃，搅拌40分钟，过滤，滤饼用水洗涤；
3)7-ADCA的制备
将头孢菌素G溶解到15％的氨水中，使其浓度为0.3mol/L，加入固定化酶的质量为头孢菌素G质量的91％，裂解温度控制在30℃，pH控制在约8.0，反应90分钟，反应结束，滤出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸调节pH小于1，控温25℃，分出有机相，所得水相脱色后，加入10％氨水搅拌结晶，过滤得产品7-ADCA。
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