CN104447793A - 一种头孢中间体青霉素亚砜的改进工艺 - Google Patents

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黄薇
魏晨曦
刘雯倩
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/46—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with acyclic hydrocarbon radicals or such radicals substituted by carbocyclic or heterocyclic rings, attached to the carboxamido radical

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Abstract

一种头孢中间体青霉素亚砜的改进工艺，以青霉素G钾盐为原料，经过8.5％过氧乙酸氧化，青霉素G钾盐与过氧乙酸按摩尔比1.0～1.5:1，反应结束后加入浓度为3M的硫酸调节pH至1～2，酸化结晶得到带结晶水的青霉素亚砜，然后再将产品溶于醋酸丁酯，50℃、真空度为0.1MPa下真空干燥脱水，得到白色结晶青霉素亚砜脱水得到青霉素亚砜，本发明的有益效果在于：本发明以低浓度的过氧乙酸为氧化剂，反应条件温和，氧化制得的青霉素亚砜带有两个结晶水，通过醋酸丁酯与水的共沸减压除去，整个生产工艺简单，收率高，得到的产品纯度高，完全符合头孢类药物生产的标准。

Description

一种头孢中间体青霉素亚砜的改进工艺
技术领域
本发明涉及医药中间体工艺改进，尤其涉及一种头孢中间体青霉素亚砜的改进工艺。
背景技术
青霉素亚砜是生产β-内酰胺类抗生素关键母核7-ADCA的中间体，而7-ADCA可以用来生产头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄等β-内酰胺抗生素。目前青霉素亚砜的工业化生产是以青霉素G钾盐为起始原料，经过过氧化氢或过氧乙酸氧化得到，在氧化过程中普遍使用的氧化剂浓度较高，反应过程中存在分解和爆炸的危险，而且生产得到的青霉素亚砜带有结晶水，产品收率低，产品纯度低，无法达到后续反应的需求，需要进行重结晶，使得反应工艺复杂，成本提高。
发明内容
本发明为了克服头孢菌素中间体青霉素亚砜生产过程中，氧化剂浓度高，容易引起急剧分解和爆炸，提供一种温和的头孢中间体青霉素亚砜生产工艺。
本发明的技术方案为一种头孢中间体青霉素亚砜的改进工艺，以青霉素G钾盐为原料，经过氧化得到带结晶水的青霉素亚砜，然后再脱水得到青霉素亚砜，反应式如下：
一种头孢中间体青霉素亚砜的改进工艺，包括以下步骤：
(1)过氧乙酸的制备由过氧化氢与乙酸在浓硫酸催化下制得，乙酸与过氧化氢的摩尔比为1～1.5:1，过氧化氢的质量分数为30～45％，浓硫酸用量为4～5％体积分数，反应时间4～6小时；
(2)过氧乙酸的预稀释将步骤(1)制备得到的过氧乙酸加水稀释至质量分数8.5％；
(3)氧化反应将青霉素G钾盐与过氧乙酸按摩尔比1.0～1.5:1称量，将过氧乙酸降温至-10～0℃，分批加入青霉素G钾盐，加料时间大于40min，控制反应温度小于5℃，反应时间2～3小时；
(4)酸化结晶将步骤(3)中的反应液升温至30～40℃，加入浓度为3M的硫酸调节pH至1～2，降温至0℃，保持0℃30～50分钟，过滤后，用0～5℃的水洗涤固体至滤液不使淀粉-碘化钾试纸变蓝，抽干；
(5)脱水将步骤(4)得到产品溶于醋酸丁酯，溶剂用量为产品质量的50倍，于50℃、真空度为0.1MPa下真空干燥脱水，得到白色结晶青霉素亚砜。
进一步，所述步骤(1)优选反应条件为过氧化氢质量分数41％，起始反应物摩尔比为1.25:1，浓硫酸用量为体积分数4％，反应时间5小时。
进一步，所述步骤(3)中青霉素G钾盐与过氧乙酸按摩尔比1.15:1。
本发明的有益效果在于：本发明以低浓度的过氧乙酸为氧化剂，反应条件温和，氧化制得的青霉素亚砜带有两个结晶水，通过醋酸丁酯与水的共沸减压除去，整个生产工艺简单，收率高，得到的产品纯度高，完全符合头孢类药物生产的标准。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行具体说明。
实施例一：
将1L(17.5mol)乙酸加入反应釜中，加入40mL98％的浓硫酸，开启搅拌，然后加入1476g质量分数为41％的过氧化氢，两个反应物的摩尔比为1:1，室温搅拌5小时，然后静置20小时，得到过氧乙酸的质量分数为22.1％，然后加水稀释至8.5％；在反应釜中加入8.5％的过氧乙酸308g(0.345mol)，以冰盐浴冷却降温至0℃，分批加入青霉素G钾盐112g(0.3mol)，加料时间为40min，控制反应温度在5℃以下，反应2小时；然后升温至30-40℃，缓慢加入3M的硫酸调节pH至1～2，缓慢降温至0℃，保持30min，过滤，用0～5℃的冰水洗涤滤饼至滤液不再使淀粉碘化钾试纸变蓝，抽干后得到带结晶水的青霉素亚砜，然后将得到的固体用520g醋酸丁酯溶解，于50℃、真空度为0.1MPa下真空干燥脱水，得到白色结晶青霉素亚砜100g白色青霉素亚砜晶体，收率93％，HPLC检测纯度95％。
实施例二：
将1L(17.5mol)乙酸加入反应釜中，加入40mL98％的浓硫酸，开启搅拌，然后加入1476g质量分数为41％的过氧化氢，两个反应物的摩尔比为1:1，室温搅拌5小时，然后静置20小时，得到过氧乙酸的质量分数为22.1％，然后加水稀释至8.5％；在反应釜中加入8.5％的过氧乙酸308g(0.345mol)，以冰盐浴冷却降温至0℃，分批加入青霉素G钾盐86g(0.23mol)，加料时间为40min，控制反应温度在5℃以下，反应2小时；然后升温至30-40℃，缓慢加入3M的硫酸调节pH至1～2，缓慢降温至0℃，保持30min，过滤，用0～5℃的冰水洗涤滤饼至滤液不再使淀粉碘化钾试纸变蓝，抽干后得到带结晶水的青霉素亚砜，然后将得到的固体用360g醋酸丁酯溶解，于50℃、真空度为0.1MPa下真空干燥脱水，得到白色结晶青霉素亚砜72g白色青霉素亚砜晶体，收率90％，HPLC检测纯度94.1％。
以上对本发明的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (3)

1.一种头孢中间体青霉素亚砜的改进工艺，包括以下步骤：
(1)过氧乙酸的制备由过氧化氢与乙酸在浓硫酸催化下制得，乙酸与过氧化氢的摩尔比为1～1.5:1，过氧化氢的质量分数为30～45％，浓硫酸用量为4～5％体积分数，反应时间4～6小时；
(2)过氧乙酸的预稀释将步骤(1)制备得到的过氧乙酸加水稀释至质量分数8.5％；
(3)氧化反应将青霉素G钾盐与过氧乙酸按摩尔比1.0～1.5:1称量，将过氧乙酸降温至-10～0℃，分批加入青霉素G钾盐，加料时间大于40min，控制反应温度小于5℃，反应时间2～3小时；
(4)酸化结晶将步骤(3)中的反应液升温至30～40℃，加入浓度为3M的硫酸调节pH至1～2，降温至0℃，保持0℃30～50分钟，过滤后，用0～5℃的水洗涤固体至滤液不使淀粉-碘化钾试纸变蓝，抽干；
(5)脱水将步骤(4)得到产品溶于醋酸丁酯，溶剂用量为产品质量的50倍，于50℃、真空度为0.1MPa下真空干燥脱水，得到白色结晶青霉素亚砜。
2.根据权利要求1所述的一种头孢中间体青霉素亚砜的改进工艺，其特征在于：所述步骤(1)优选反应条件为过氧化氢质量分数41％，起始反应物摩尔比为1.25:1，浓硫酸用量为体积分数4％，反应时间5小时。
3.根据权利要求1所述的一种头孢中间体青霉素亚砜的改进工艺，其特征在于：所述步骤(3)中青霉素G钾盐与过氧乙酸按摩尔比1.15:1。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111187282A (zh) * 2020-03-20 2020-05-22 王虎吓 头孢拉定氧化物d的制备方法
CN113214292A (zh) * 2021-04-27 2021-08-06 华北制药股份有限公司 一种连续氧化青霉素制备青霉素亚砜的工业化生产方法

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