CN111187282A - 头孢拉定氧化物d的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制备合成领域，具体涉及一种头孢拉定氧化物D的制备方法，将头孢拉定加入到水中，再加入高锰酸钾和乙酸，搅拌反应，反应结束后过滤，乙醚洗涤滤饼，烘干得到头孢拉定氧化物D。本发明以水为溶剂，绿色环保，高锰酸钾和乙酸为氧化剂，成本低，易除去，后处理简单，避免使用有机溶剂，反应温和，易于工业化生产。

Description

头孢拉定氧化物D的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体涉及一种头孢拉定氧化物D的制备方法。
背景技术
2016年国家食品药品监督管理局发布了关于仿制药进行一致性评价的要求，要求仿制药在溶出度、生物等药性方面达到原研药的水平，因此需对药典收录的头孢拉定的有关物质进行研究，目前国内没有关于头孢拉定的有关物质的合成报道，国外仅有一篇关于头孢拉定氧化反应的动力学研究报告。在碱性条件下，使用氯胺T为氧化剂氧化头孢类药物，研究氧化反应的动力学。此方法所用氯胺T原料较贵不易得，并且浓度放大后氧化反应不完全，产物纯度低，不能满足目前药品一致性评价的需要。
氧化物D的结构如下
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专利CN106866703公开了以水为溶剂，双氧水为氧化剂制备头孢拉定氧化物，它的问题是收率低，反应时间长。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种头孢拉定氧化物D的制备方法，所得产物纯度高，收率高，达到头孢拉定有关物质质量的要求，达到药品一致性评价的要求。
本发明提供了一种头孢拉定氧化物D的制备方法，优选的，将头孢拉定加入到溶剂中，再加入乙酸和高锰酸钾，50℃搅拌反应，反应结束后0℃搅拌2小时养晶，过滤，滤饼用乙醚洗涤后烘干得到头孢拉定氧化物D。
将硫氧化为亚砜通常使用双氧水为氧化剂，本发明采用了乙酸和高锰酸钾联用进行氧化，适当提高温度不易分解，氧化反应完全，而且提高温度可以使反应时间缩短。
优选的，头孢拉定与高锰酸钾的摩尔比为1:5。
优选的，头孢拉定与乙酸的摩尔比为1:0.1。
优选的，乙酸与高锰酸钾的摩尔比为1:50。
优选的，所述溶剂为纯化水。
优选的，反应温度为50℃，反应时间为6小时。温度过高或者过低收率降低。
优选的，养晶搅拌的温度为0℃。
优选的，养晶时间为2小时。
本发明的有益效果：
使用乙酸和高锰酸钾结合进行氧化，在优选范围内，氧化完成度高，收率高，同时可提升温度缩短反应时间。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步说明
实施例1
头孢拉定5g加入纯化水60ml，25℃下加入乙酸86mg，高锰酸钾11g，升温至50℃，搅拌6小时，降温至0℃，搅拌2小时过滤，滤饼用乙醚洗涤，烘干得到5.2g，收率99.4%，纯度99%。
实施例2
头孢拉定5g加入纯化水60ml，25℃下加入乙酸86mg，高锰酸钾11g，升温至60℃，搅拌6小时，降温至0℃，搅拌过滤，滤饼用乙醚洗涤，烘干得到4.8g，收率91.8%，纯度99%。
实施例3
头孢拉定5g加入纯化水60ml，25℃下加入乙酸1.6g，高锰酸钾22g，升温至40℃，搅拌6小时，降温至0℃，搅拌过滤，滤饼用乙醚洗涤，烘干得到4.5g，收率86%，纯度99%。
实施例4
头孢拉定5g加入纯化水60ml，25℃下加入乙酸86mg，高锰酸钾11g，升温至40℃，搅拌6小时，降温至0℃，搅拌过滤，滤饼用乙醚洗涤，烘干得到4.86g，收率93%，纯度99%。
对比例1
头孢拉定5g加入纯化水60ml，25℃下加入乙酸86mg，高锰酸钾11g，升温至70℃，搅拌6小时，降温至0℃，搅拌过滤，滤饼用乙醚洗涤，烘干得到3.5g，收率66.9%，纯度99%。
对比例2
头孢拉定5g加入纯化水60ml，25℃下加入乙酸86mg，高锰酸钾11g，升温至30℃，搅拌6小时，降温至0℃，搅拌过滤，滤饼用乙醚洗涤，烘干得到4g，收率76.5%，纯度99%。
对比例2
头孢拉定5g加入纯化水60ml，25℃下加入乙酸86mg，高锰酸钾11g，升温至25℃，搅拌6小时，降温至0℃，搅拌过滤，滤饼用乙醚洗涤，烘干得到4g，收率76.5%，纯度99%。
对比例3
头孢拉定5g加入纯化水60ml，25℃下加入高锰酸钾11g，升温至50℃，搅拌6小时，降温至0℃，搅拌2小时过滤，滤饼用乙醚洗涤，烘干得到2g，收率38%，纯度95%。
对比例4
根据专利CN106866703所述，如下制备
加入头孢拉定5g，纯化水60ml，25℃下加入30%双氧水25ml，搅拌反应15小时，过滤得到白色固体，将固体用纯化水洗涤，晾干得到白色固体2.46g。
将所得固体2g加入乙醇27ml，纯化水3nl，升温至40℃，搅拌1h，趁热过滤得到白色 固体1.79g，纯度96.8%，收率42%。
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4
氧化剂与头孢拉定摩尔比(eq) 乙酸/高锰酸钾(0.1/5) 乙酸/高锰酸钾(0.1/5) 乙酸/高锰酸钾(1/10) 乙酸/高锰酸钾(0.1/5) 乙酸/高锰酸钾(0.1/5) 乙酸/高锰酸钾(0.1/5) 高锰酸钾(5) 双氧水
温度℃ 50 60 40 40 70 30 50 25
时间 6 6 6 6 6 6 6 15
收率% 99.4 91.8 86 93 66.9 76.5 38 42
综合实施例与对比例，反应温度不宜过高，氧化剂的与头孢拉定的比例控制在(5:0.1):1。实施例1与对比例4相比，收率跟纯度显著提升，且反应时间大大降低，节省成本。本发明采用纯化水为溶剂，绿色环保无污染，可回收利用，氧化剂不易分解，反应温度温和，氧化进行得彻底，产品收率高。

Claims (8)

1.一种头孢拉定氧化物D的制备方法，其特征在于，将头孢拉定加入到溶剂中，再加入乙酸和高锰酸钾，40℃-60℃搅拌反应，反应结束后0℃养晶搅拌2小时后过滤，滤饼用乙醚洗涤后烘干得到头孢拉定氧化物D。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，头孢拉定与高锰酸钾的摩尔比为1:5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，头孢拉定与乙酸的摩尔比为1:0.1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，高锰酸钾与乙酸的摩尔比为1：50。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为纯化水。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为50℃，反应时间为6小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，养晶搅拌的温度为0℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，养晶搅拌的时间为2小时。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104447793A (zh) * 2014-12-11 2015-03-25 天津医药集团津康制药有限公司 一种头孢中间体青霉素亚砜的改进工艺
CN106866703A (zh) * 2017-04-28 2017-06-20 山东新华制药股份有限公司 头孢拉定氧化物d的制备方法
CN107011363A (zh) * 2017-04-28 2017-08-04 山东新华制药股份有限公司 头孢拉定氧化物c 的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104447793A (zh) * 2014-12-11 2015-03-25 天津医药集团津康制药有限公司 一种头孢中间体青霉素亚砜的改进工艺
CN106866703A (zh) * 2017-04-28 2017-06-20 山东新华制药股份有限公司 头孢拉定氧化物d的制备方法
CN107011363A (zh) * 2017-04-28 2017-08-04 山东新华制药股份有限公司 头孢拉定氧化物c 的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MICETICH, RONALD G.: "The reaction of metal fluorides with unsym-azetidinone disulfides and 2β-(halomethyl)penams. The 3β-fluoro-3α-methylcephams", 《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *
李阳等: "β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的合成(英文)", 《TRANSACTIONS OF TIANJIN UNIVERSITY》 *
段希焱等: "《有机化学基础》", 31 August 2019 *

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