CN108840877B - 一种氧头孢菌素中间体的制备方法 - Google Patents
一种氧头孢菌素中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108840877B CN108840877B CN201810647053.0A CN201810647053A CN108840877B CN 108840877 B CN108840877 B CN 108840877B CN 201810647053 A CN201810647053 A CN 201810647053A CN 108840877 B CN108840877 B CN 108840877B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound shown
- sulfuric acid
- oxycephalosporin
- producing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D507/00—Heterocyclic compounds containing a condensed beta-lactam ring system, not provided for by groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D505/00; Such ring systems being further condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种氧头孢中间体的制备方法，它是以(2S，5R，6S)‑3，3‑二甲基‑6‑苯甲酰胺基‑4，7‑二氧代‑4‑硫杂‑1‑氮杂二环[3.2.0]庚烷‑2‑羧酸二苯甲酯(简称二苯甲酯)与亚磷酸三乙酯进行脱硫反应，硫酸为催化剂，二甲苯或氯苯为溶剂制备的氧头孢中间体。本发明操作简单，收率高，成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及氧头孢菌素中间体(R)-3-甲基-2-(1R，5S)-(3-苯基-4-氧杂-7-氧代-2，6-二氮杂二环[3.2.0]-庚-2-烯-6-基)-3-丁烯酸二苯甲酯的制备。
背景技术
氧头孢菌素为新型半合成β-内酰胺类的广谱抗生素，包括拉氧头孢钠(latamoxef)和氟氧头孢钠(Flomoxef)。拉氧头孢钠是日本盐野义制药株式会社开发，于1981年首先在德国上市，1993年引进国内；氟氧头孢钠为盐野义开发的第二代氧头孢品种，在抗菌谱与安全性上优于拉氧头孢，于1988年上市，2003年进口中国，目前国内还没有生产。氧头孢菌素是ESBL(大肠埃细菌、肺炎克雷白菌)产生菌感染的首选药物之一，具有极好的治疗效果，临床上用于治疗敏感菌引起的各种感染症。
氧头孢菌素中间体的化学名称为：(R)-3-甲基-2-(1R，5S)-(3-苯基-4-氧杂-7-氧代-2，6-二氮杂二环[3.2.0]-庚-2-烯-6-基)-3-丁烯酸二苯甲酯。
其化学结构式为：
氧头孢菌素中间体为拉氧头孢钠和氟氧头孢钠的关键中间体。
国内外报道氧头孢菌素中间体是以二苯甲酯为原料制得，所述二苯甲酯的化学名称为：(2S，5R，6S)-3，3-二甲基-6-苯甲酰胺基-4，7-二氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲酯。
二苯甲酯化学结构式为：
现有技术中，有两种制备氧头孢菌素中间体的方法，方法一脱硫剂常选用三甲基磷、三丁基磷、三苯基磷、三丙基磷，常用的溶剂为甲苯、1，2-二氯乙烷，或甲苯与1，2-二氯乙烷，甲苯与乙酸乙酯组成的混合溶剂(如USP4271296，CN102286004A)；方法二脱硫剂用亚磷酸三乙酯，溶剂为1，2二氯乙烷、甲苯或二者的混合溶剂(如USP4271296，CN102875571A)。两种方法存在以下缺点：
(1)反应温度高，反应时间较长。由于二苯甲酯及氧头孢中间体含有β-内酰胺结构，该结构在高温下极易开环降解，致使反应收率低，成本较高，不适合工业化生产；
(2)1，2-二氯乙烷是一类溶剂，毒性大，在药品生产中是限制使用的，不适合工业化生产；
(3)两种方法后处理繁琐；方法一后处理需先减压蒸馏除去反应溶剂，用乙腈溶解过滤出副产物，再减压蒸馏出乙腈，加甲醇析晶；方法二后处理需先减压蒸馏除去反应溶剂，加甲醇析晶；而且蒸馏时使产物降解，降低了反应收率，成本较高，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种氧头孢菌素中间体的制备方法。
本发明的技术方案是：一种氧头孢菌素中间体的制备方法，其特征在于：它是以二苯甲酯(II)为原料，以亚磷酸三乙酯为脱硫剂，硫酸为催化剂，二甲苯或氯苯为溶剂进行脱硫反应制备氧头孢菌素中间体(I)；
化学反应式如下：
本发明的方法包括如下步骤：
(1)在反应容器中依次加入二甲苯或氯苯、浓硫酸、亚磷酸三乙酯，升温，加入二苯甲酯；
(2)继续加热进行脱硫反应；
(3)降温，搅拌结晶，过滤，甲醇洗涤，干燥得到氧头孢菌素中间体产品。
所述步骤(1)二苯甲酯与二甲苯或氯苯溶剂重量比为1∶1～5；优选的方案二苯甲酯与二甲苯或氯苯溶剂重量比为1∶1.5～3。
所述步骤(1)二苯甲酯与亚磷酸三乙酯、浓硫酸的摩尔比为1∶1.0～2∶0.01～0.2；优选的方案是1∶1.2～1.5∶0.03～0.15。
所述步骤(1)升温至50～120℃之后加入二苯甲酯。
所述步骤(2)，脱硫反应温度为50～135℃，反应时间为0.5～6小时，优选的方案是反应温度为60～70℃，反应时间为1.5～2.5小时。
所述步骤(3)结晶温度为-10～20℃，反应时间为3～8小时。
本发明的优点是：
(1)加入催化剂硫酸降低了反应温度、缩短了反应时间，低温反应减少了原料和产物的破坏，收率可达85％以上，降低了成本。
(2)使用二甲苯或氯苯作为反应溶剂，不需减压蒸馏和再加重结晶溶剂，反应结束后直接降温析出结晶；减少了操作步骤，降低了能耗。
(3)三废少且易于治理，生产成本较低，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面通过试验和实施例对本发明作进一步详细描述：
实施例1
将400g二甲苯、亚磷酸三乙酯85g(0.5120mol)、浓硫酸1.5g(0.0153mol)依次投入到1000ml三口圆底烧瓶中，搅拌下加热至55℃，加入二苯甲酯200g(0.3864mol)，在60-65℃反应2小时，然后降温至10℃以下，搅拌6小时，抽滤，甲醇洗涤，干燥得到氧头孢中间体158.6g，熔点：138.2～139.4℃，收率87.8％。
实施例2：
将300g氯苯、亚磷酸三乙酯75g(0.4518mol)、浓硫酸1g(0.0102mol)依次投入到1000ml三口圆底烧瓶中，搅拌下加热至65℃，加入二苯甲酯200g(0.3864mol)，在65-70℃反应2.5小时，然后降温至5℃以下，搅拌6小时，抽滤，甲醇洗涤，干燥得到氧头孢中间体159.3g，熔点：138.4～139.2℃，收率88.2％。
Claims (6)
1.一种氧头孢菌素中间体的制备方法，其特征在于：它是以式II所示的化合物为原料，以亚磷酸三乙酯为脱硫剂，浓硫酸为催化剂，二甲苯或氯苯为溶剂进行脱硫反应制备式I所示的氧头孢菌素中间体；
化学反应式如下：
具体包括如下步骤：
(1)在反应容器中依次加入二甲苯或氯苯、浓硫酸、亚磷酸三乙酯，升温，加入式II所示的化合物；
(2)继续加热进行脱硫反应，脱硫反应温度为60-70℃，反应时间为1.5～2.5小时；
(3)降温，搅拌结晶，过滤，甲醇洗涤，干燥得氧头孢菌素中间体产品。
2.根据权利要求1所述的氧头孢菌素中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中式II所示的化合物与二甲苯或氯苯溶剂重量比为1∶1～5。
3.根据权利要求2所述的氧头孢菌素中间体的制备方法，其特征在于：式II所示的化合物与二甲苯或氯苯溶剂重量比为1∶1.5～3。
4.根据权利要求1所述的氧头孢菌素中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中式II所示的化合物与亚磷酸三乙酯、浓硫酸的摩尔比为1∶1.0～2∶0.01～0.2。
5.根据权利要求4所述的氧头孢菌素中间体的制备方法，其特征在于：式II所示的化合物与亚磷酸三乙酯、浓硫酸的摩尔比为1∶1.2～1.5∶0.03～0.15。
6.根据权利要求1所述的氧头孢菌素中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中结晶温度为-10～20℃，结晶时间为3～8小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810647053.0A CN108840877B (zh) | 2018-06-12 | 2018-06-12 | 一种氧头孢菌素中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810647053.0A CN108840877B (zh) | 2018-06-12 | 2018-06-12 | 一种氧头孢菌素中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108840877A CN108840877A (zh) | 2018-11-20 |
| CN108840877B true CN108840877B (zh) | 2021-06-04 |
Family
ID=64203417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810647053.0A Active CN108840877B (zh) | 2018-06-12 | 2018-06-12 | 一种氧头孢菌素中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108840877B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112300193A (zh) * | 2020-10-27 | 2021-02-02 | 山东鑫泉医药有限公司 | 拉氧头孢中间体的合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004168775A (ja) * | 2002-11-08 | 2004-06-17 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | オキサセファロスポリンの改良合成法 |
| WO2008035153A2 (en) * | 2006-08-02 | 2008-03-27 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of beta-lactam antibiotic |
| CN102875571A (zh) * | 2012-10-30 | 2013-01-16 | 陕西思尔生物科技有限公司 | 一种拉氧头孢钠中间体的合成方法 |
| KR20160011487A (ko) * | 2014-07-22 | 2016-02-01 | 삼성전자주식회사 | 막전극 접합체 및 이를 포함하는 연료전지 |
-
2018
- 2018-06-12 CN CN201810647053.0A patent/CN108840877B/zh active Active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Design, synthesis and antibacterial activity of novel 1-oxacephem analogs;Yi He et al.;《Chinese Chemical Letters》;20120303;第23卷;第407-410页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108840877A (zh) | 2018-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106748887B (zh) | 一种苯二亚甲基二异氰酸酯的制备方法 | |
| CN101362733B (zh) | 头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法 | |
| CN105753867A (zh) | 一种改进的阿维巴坦钠中间体化合物的制备方法 | |
| CN102030762B (zh) | 一种头孢丙烯水合物的制备方法 | |
| CN105175432A (zh) | 一种头孢妥仑匹酯的制备方法 | |
| CN108840877B (zh) | 一种氧头孢菌素中间体的制备方法 | |
| CN102675306A (zh) | 一种莫西沙星或其盐的制备方法 | |
| KR101577488B1 (ko) | 세프디니르 산성 복염 화합물 및 제조방법 | |
| CN103183686B (zh) | 7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物的制备方法 | |
| CN102633801B (zh) | 替比培南酯的制备方法 | |
| CN103232475B (zh) | 一种阿扑西林三水合物的制备方法 | |
| CN105859747A (zh) | 一种适于工业化生产的盐酸头孢吡肟的制备方法 | |
| CN110878082B (zh) | 加替沙星及其合成方法 | |
| CN110684039B (zh) | 一种头孢西丁内酯物的制备方法 | |
| CN108299470B (zh) | 一种头孢特仑新戊酯的制备方法 | |
| CN102532168A (zh) | 头孢哌酮酸的合成方法 | |
| CN108017658B (zh) | 一种头孢丙烯的合成方法 | |
| CN104910190A (zh) | 一种头孢替安二盐酸盐的制备方法 | |
| CN111233894B (zh) | 一种头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法 | |
| WO2014128538A1 (en) | A process for the preparation of amoxicillin trihydrate | |
| CN110563750B (zh) | 一种头孢西酮的合成方法 | |
| CN113185538B (zh) | 一种头孢泊肟酸的制备方法 | |
| CN106749410B (zh) | 一种高收率头孢洛林酯的制备方法 | |
| CN112694488B (zh) | 一种l型头孢孟多酯钠的合成方法 | |
| CN114105903B (zh) | 一种高纯度去甲基氨噻肟酸乙酯的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |