CN102875571A - 一种拉氧头孢钠中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拉氧头孢钠中间体的合成方法，采用一种新的脱硫剂—亚磷酸三乙酯，在甲苯中脱水反应，再经过浓缩结晶，实现合成[1R-[1a,5a]]-3-甲基-2-7-氧代-3-苯基-4-氧杂-26-二氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基-3-丁烯酸二苯甲酯的目的。该方法由于选择了亚磷酸三乙酯做脱硫剂，简化工艺流程，操作简单，设备利用率高。
Description
技术领域
本发明属于拉氧头孢钠的制备技术领域，涉及一种拉氧头孢钠中间体的合成方法。
背景技术
拉氧头孢钠系完全人工合成品，结构与头孢菌素相似，但母核中S为O所代替，系氧头孢烯（oxacephem）类，其作用机制、抗菌谱与其它第三代头孢菌素有些相似，对β-内酰胺酶稳定。
拉氧头孢钠合成的关键是得到S被氧取代的母核，目前国外实现制备氧头孢烯母核的反应过程中，主要的反应过程均是由6-APA为原料，6-APA→保护氨基→保护羧基→氧化4位硫原子得到中间体6-β-苯甲酰胺-4-氧代-青霉烷酸二苯甲酯（化合物1），再经高温开环脱硫得到母核的重要中间体1R-[1a,5a]]-3-甲基-2-（7-氧代-3-苯基-4-氧杂-2，6-二氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基）-3-丁烯酸二苯甲酯（化合物2）。而脱硫剂的选择常有三甲氧基膦、三丁基膦，三苯基膦进行脱硫。
但在实际生产中发现，采用三甲氧基磷做脱硫剂，溶媒是甲苯与1.2-二氯乙烷，反应进行10个小时三步残留达到1.0%以下，收率达到75%以上。核磁确定的结构是目标产物，但是质谱显示的结果分子量是比目标产物的分子量多16，判断此步反应破环后是硫参与形成了一个新的五元环，而非氧成环。前者是合成头孢类抗生素的中间体，后者是合成氧头孢类抗生素的中间体。因此，三甲氧基磷做脱硫剂在此反应中达不到脱硫的效果。
而采用三丁基磷做脱硫剂，溶媒是甲苯与1,2-二氯乙烷的混合物，回流温度是100℃，同时加入分水装置，反应3.5小时，残留达到2%左右，随着反应时间的延长，副产物增多。用甲醇结晶，收率40%左右，纯度达到97%以上，产物经核磁和质谱表征后证明是目标产物。但由于三丁基膦具有强还原性，遇高热、明火或与氧化剂接触，有引起燃烧的危险；同时由于分水装置的加入使得反应的不可控性增加，且收率低，成本高。这些缺点使得该反应不适合应用于工业化生产。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种拉氧头孢钠中间体的合成方法，采用新的脱硫剂和溶剂体系，能够提高溶剂合拉氧头孢钠中间体的回收率，简化工艺流程，减少污染。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种拉氧头孢钠中间体的合成方法，包括以下步骤：
1）以甲苯作为溶剂，以亚磷酸三乙酯作为脱硫剂，将6-β-苯甲酰胺-4-氧代-青霉烷酸二苯甲酯与亚磷酸三乙酯按照5～10:1～4的质量比加入到甲苯中，然后在80～120℃下回流反应4～6h；
2）当6-β-苯甲酰胺-4-氧代-青霉烷酸二苯甲酯的残留量不超过其初始加入质量的0.5%时，结束回流反应，然后在50～60℃下减压浓缩至甲苯蒸干，再加入足量的甲醇，降温到0～10℃，养晶1～2h；
3）养晶完成后，过滤，用冷冻的醇淋洗滤渣，干燥后得到1R-[1a,5a]]-3-甲基-2-（7-氧代-3-苯基-4-氧杂-2，6-二氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基）-3-丁烯酸二苯甲酯。
所述在回流反应时，6-β-苯甲酰胺-4-氧代-青霉烷酸二苯甲酯与甲苯的质量比为1:4～10。
所述的步骤2）中是在50～60℃、-0.08～-0.05MPa下浓缩至甲苯蒸干。
所述的步骤2）中加入的甲醇为回流反应时加入的甲醇质量的1.5～3倍。
所述的冷冻的醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，其温度为0～5℃。
所述的干燥是在50～60℃、-0.08MPa条件下烘干8～12h。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明提供的拉氧头孢钠中间体的合成方法，采用甲苯为单一溶剂，克服了采用苯类和烷烃类混合溶液做溶剂，提高了溶剂的回收率，减少污染；采用亚磷酸三乙酯做脱硫剂，其生成的副产物全溶于醇类物质，避免了除杂过程，简化工艺流程，操作简单，提高了设备利用率，提高目标产物的纯度。
本发明提供的拉氧头孢钠中间体的合成方法，1R-[1a,5a]]-3-甲基-2-（7-氧代-3-苯基-4-氧杂-2，6-二氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基）-3-丁烯酸二苯甲酯的收率可达65%，与采用三苯基磷做脱硫剂相比，收率提高了很多，很大程度上节约了成本。
本发明提供的拉氧头孢钠中间体的合成方法，与采用混合溶媒和三苯基膦做脱硫剂相比（比如CN 102286004A公开的专利），明显提高了产品收率，节省了时间，减少污染，降低了生产成本。
本发明提供的拉氧头孢钠中间体的合成方法，使得制备氧头孢烯类抗生素母核的关键反应更适合于工业化，为氧头孢烯母核的规模化生产提供了技术条件。可使得具有广谱抗菌活性的拉氧头孢钠、氟氧头孢钠早日实现国产化，可减轻患者的经济负担，具有积极的社会效益。
附图说明
图1为本发明的化学反应式。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
为了便于描述，以下将6-β-苯甲酰胺-4-氧代-青霉烷酸二苯甲酯称为化合物1，1R-[1a,5a]]-3-甲基-2-（7-氧代-3-苯基-4-氧杂-2，6-二氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基）-3-丁烯酸二苯甲酯称为化合物2。
实施例1
参见图1，一种拉氧头孢钠中间体的合成方法，包括以下步骤：
1）在干燥洁净的1L四口瓶中依次加入150g甲苯、30g化合物1和12g亚磷酸三乙酯，架好回流装置后，开启冷却水，控制内温在110～120℃，使物料在回流状态下进行反应4～5h；
2）当上述反应中，化合物1的残留≤0.5%时，反应结束，然后在50～55℃下减压至-0.08MPa浓缩至蒸干，再于蒸干的浓缩物中加入300g甲醇，降温到0～10℃，养晶1~2h。
3）养晶完成后，过滤，用冷冻0~5℃的甲醇淋洗，于50～60℃、负压-0.08MPa下烘干8～12h，即得化合物2。
采用亚磷酸三乙酯做催化剂，使收率达到65%，比三苯基膦做催化剂的收率提高5%。纯度做到99%以上，为后续反应提供了很好的反应条件。
实施例2
一种拉氧头孢钠中间体的合成方法，包括以下步骤：
1）在干燥洁净的1L四口瓶中依次加入120g甲苯、30g化合物1和6g亚磷酸三乙酯，架好回流装置后，开启冷却水，控制内温在80～100℃，使物料在回流状态下进行反应4～6h；
2）当上述反应（化合物1）的残留≤0.5%时，反应结束，然后在45～55℃下减压至-0.08MPa浓缩至蒸干，再于蒸干的浓缩物中加入200g异丙醇，降温到0～5℃，养晶1.5h。
3）养晶完成后，过滤，用冷冻0~5℃的异丙醇淋洗，于50～60℃负压-0.08MPa下烘干8～10h，即得化合物2。
实施例3
一种拉氧头孢钠中间体的合成方法，包括以下步骤：
1）在干燥洁净的1L四口瓶中依次加入120g苯、30g化合物1和5g亚磷酸三乙酯，架好回流装置后，开启冷却水，控制内温在80～100℃，使物料在回流状态下进行反应4～6h；
2）当上述反应中化合物1的残留≤0.5%时，反应结束，然后在45～55℃下减压-0.08MPa浓缩至蒸干，再于蒸干的浓缩物中加入200g乙醇，降温到5～10℃，养晶2h。
3）养晶完成后，过滤，用冷冻0~5℃的乙醇淋洗，于50～60℃负压-0.08MPa下烘干8～12h，即得化合物2。
实施例4
一种拉氧头孢钠中间体的合成方法，包括以下步骤：
1）在干燥洁净的1L四口瓶中依次加入120g苯、30g化合物1和6g亚磷酸三乙酯，架好回流装置后，开启冷却水，控制内温在80～100℃，使物料在回流状态下进行反应4～6h；
2）当上述反应中化合物1的残留≤0.5%时，反应结束，然后在45～55℃下减压-0.08MPa浓缩至蒸干，再于蒸干的浓缩物中加入200g丙醇，降温到5～10℃，养晶2h。
3）养晶完成后，过滤，用冷冻0~5℃的丙醇淋洗，于50～60℃负压-0.08MPa下烘干8～12h，即得化合物2。
Claims (6)
1.一种拉氧头孢钠中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）以甲苯作为溶剂，以亚磷酸三乙酯作为脱硫剂，将6-β-苯甲酰胺-4-氧代-青霉烷酸二苯甲酯与亚磷酸三乙酯按照5～10:1～4的质量比加入到甲苯中，然后在80～120℃下回流反应4～6h；
2）当6-β-苯甲酰胺-4-氧代-青霉烷酸二苯甲酯的残留量不超过其初始加入质量的0.5%时，结束回流反应，然后在50～60℃下减压浓缩至甲苯蒸干，再加入足量的甲醇，降温到0～10℃，养晶1～2h；
3）养晶完成后，过滤，用冷冻的醇淋洗滤渣，干燥后得到1R-[1a,5a]]-3-甲基-2-（7-氧代-3-苯基-4-氧杂-2，6-二氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基）-3-丁烯酸二苯甲酯。
2.如权利要求1所述的拉氧头孢钠中间体的合成方法，其特征在于，所述在回流反应时，6-β-苯甲酰胺-4-氧代-青霉烷酸二苯甲酯与甲苯的质量比为1:4～10。
3.如权利要求1所述的拉氧头孢钠中间体的合成方法，其特征在于，所述的步骤2）中是在50～60℃、-0.08～-0.05MPa下浓缩至甲苯蒸干。
4.如权利要求1所述的拉氧头孢钠中间体的合成方法，其特征在于，所述的步骤2）中加入的甲醇为回流反应时加入的甲醇质量的1.5～3倍。
5.如权利要求1所述的拉氧头孢钠中间体的合成方法，其特征在于，所述的冷冻的醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，其温度为0～5℃。
6.如权利要求1所述的拉氧头孢钠中间体的合成方法，其特征在于，所述的干燥是在50～60℃、-0.08MPa条件下烘干8～12h。
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