CN104402728A - 5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体的制备技术领域，具体涉及一种5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法。所述的制备方法是在催化剂的存在下，对氯苯酚和乙酰化试剂在无溶剂条件下反应，减压蒸馏得乙酸对氯苯酚和副产品冰乙酸。向乙酸对氯苯酚酯中加入路易斯酸，进行弗里斯重排反应，反应完全后，向体系中加入水，搅拌得固体沉淀，甲醇重结晶得5-氯-2-羟基苯乙酮，加入冰乙酸溶解，然后滴加硝化试剂，搅拌过滤，得5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮。本发明降低了生产成本、反应周期短、纯度高、收率高、操作简便、易实现工业化。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体的制备技术领域，具体涉及一种5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法。
背景技术
3-氨基-2-羟基苯乙酮是合成普仑司特的关键药物中间体，在新药研究方面具有潜在的应用价值，普伦斯特是日本小野药业株式会社首创的世界上第一个白三烯受体拮抗剂，于1995年在日本上市。1996年在欧洲和美国注册。临床主要用作抗哮喘及抗过敏药，是治疗哮喘的有效药物。随后2002年在墨西哥上市，目前在美国和英国都处于Ⅲ期临床。
普仑司特是新型抗哮喘药，该药物属于白三烯受体拮抗剂。普仑司特由于具有高效、低毒、作用范围广、不良反应少等诸多优势，从上市起，就迅速占领了抗哮喘药市场，成为目前国际市场上最受关注的白三烯受体拮抗剂之一，具有非常广阔的市场前景。
目前，已有多篇专利报道了5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备，反应路线都是基本一致的，分为三个步骤对溴苯酚与酸酐发生乙酰化，然后在三氯化铝催化下进行弗里斯重排，最后用浓硝酸硝化。
专利文献WO09734885公开了这样的方法：以氯仿为溶剂，对溴苯酚和乙酸酐发生反应得到对溴乙酸苯酯；不加溶剂直接在三氯化铝的催化下发生弗里斯重排反应得到5-溴-2-羟基苯乙酮；以四氯化碳为溶剂用浓硝酸进行硝化，反应冷却，过滤得5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮晶体。此过程使用氯仿和四氯化碳具有很强的，毒性，容易造成安全事故和环境污染，使用溶剂成本较高；第三步需要浓缩出去溶剂分离中间体，使用溶剂较多，提高了生产成本，且收率较低。
专利文献JP03095144与WO09734885反应路线相似，每步都是用相同的溶剂，区别是最后体系在低温下结晶，提高了收率，溶剂用量大，成本高，工艺操作繁琐，产品纯度不高。
文献CN102304052公开了5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的合成方法，采用同一溶剂四氯乙烯做溶剂，但是后续处理比较繁琐，而且溶剂的成本较高，反应原料对溴苯酚的成本较高，收率较低。
发明内容
本发明的目的是提供一种在无溶剂条件下反应、操作简单、收率和纯度高、室温下进行硝化、条件简单、成本低的5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法。
本发明所述的5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)在催化剂的存在下，对氯苯酚和乙酰化试剂在无溶剂条件下反应后，减压蒸馏得乙酸对氯苯酚酯和冰乙酸；
(2)向乙酸对氯苯酚酯中加入路易斯酸，升温进行弗里斯重排反应，反应完全后，向体系中加入水，搅拌得固体沉淀，甲醇重结晶得5-氯-2-羟基苯乙酮；
(3)向5-氯-2-羟基苯乙酮中加入冰乙酸，然后滴加硝化试剂反应，反应完成后过滤得5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮。
上述反应过程如下式所示：
所述的催化剂为浓硫酸、三乙胺、碳酸钾或硫酸镁中的一种，优选浓硫酸。
步骤(1)中得到的冰乙酸在步骤(3)中使用。
所述的乙酰化试剂为乙酸酐、乙酰氯或冰乙酸中的一种，优选乙酸酐。
所述的乙酰化试剂与对氯苯酚的摩尔比为1-1.5:1。
乙酰化反应的温度为100-120℃，反应时间为1.5h。
所述的路易斯酸为氯化铝、氯化铁或氯化锌中的一种；路易斯酸与乙酸对氯苯酚酯的摩尔比为3:1。
所述的弗里斯重排反应的反应温度为120-140℃，反应时间为1h。
所述的硝化试剂为90％的硝酸和冰乙酸；所述硝化试剂中硝酸与5-氯-2-羟基苯乙酮的摩尔比为1-2:1，反应温度为20-30℃，反应时间为3h。
本发明的有益效果如下：
(1)避免使用溶剂，降低了生产成本；反应周期较短，后续处理简单方便。
(2)每个阶段都能得到高纯度的产品，纯度在98％以上，总收率大于80％，处理简单，操作简便。
(3)减少了环境的污染，且蒸馏得到的副产物乙酸可以作为后续反应的反应溶剂，使产品得到充分的利用，可实现工业化。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
77.2g(0.6mol)对氯苯酚和73.4g(0.72mol)乙酸酐加入到500mL的三口烧瓶中，向烧瓶中滴加5g浓硫酸搅拌，在110℃下反应1.5h，进行减压蒸馏，前馏分为冰乙酸，收集90℃的馏分得乙酸对氯苯酚酯100g，纯度为98.2％；
将34.2g(0.2mol)乙酸对氯苯酚酯加入到500mL的三口烧瓶中，向烧瓶中慢慢加入无水三氯化铝79.5g(约0.6mol)在130℃下搅拌反应1h，反应后向烧瓶中慢慢加入200mL水，搅拌0.5h，过滤，滤饼用甲醇加热溶解，活性炭脱色，重结晶，得5-氯-2-羟基苯乙酮30.8g，纯度为99.68％。
5-氯-2-羟基苯乙酮43g(0.25mol)加入到500mL的三口烧瓶中，向烧瓶中慢慢加入200mL冰乙酸，搅拌，慢慢溶解，然后将90％的硝酸24.3g和20mL的冰乙酸的混合液慢慢地加入烧瓶中在25℃下反应，一个小时内滴加完毕，保温反应3h，过滤得5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮49g，母液回收套用，纯度为99.5％。
实施例2
77.2g(0.6mol)对氯苯酚和73.4g(0.72mol)乙酸酐加入到500mL的三口烧瓶中，向烧瓶中加入碳酸钾5g，搅拌，在100℃下反应1.5h，过滤，进行减压蒸馏，前馏分为冰乙酸，收集90℃的馏分得乙酸对氯苯酚酯98.7g，纯度为98.7％；
将34.2g(0.2mol)乙酸对氯苯酚酯加入到500mL的三口烧瓶中，向烧瓶中慢慢加入无水三氯化铝79.5g(约0.6mol)在120℃下搅拌反应1h，反应后向烧瓶中慢慢加入200mL水，搅拌0.5h，过滤，滤饼用甲醇加热溶解，活性炭脱色，重结晶，得5-氯-2-羟基苯乙酮30.5g，纯度为99.68％。
5-氯-2-羟基苯乙酮43g(0.25mol)加入到500mL的三口烧瓶中，向烧瓶中慢慢加入200mL冰乙酸，搅拌，慢慢溶解，然后将90％的硝酸17.5g和20mL的冰乙酸的混合液慢慢地加入烧瓶中在20℃下反应，一个小时内滴加完毕，保温反应3h，过滤得5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮49g，母液回收套用，纯度为99.5％。
实施例3
77.2g(0.6mol)对氯苯酚和73.4g(0.72mol)乙酸酐加入到500mL的三口烧瓶中，向烧瓶中加入三乙胺5g，搅拌，在120℃下反应1.5h，过滤，进行减压蒸馏，前馏分为冰乙酸，收集90℃的馏分得乙酸对氯苯酚酯96.7g，纯度为98.3％；
将34.2g(0.2mol)乙酸对氯苯酚酯加入到500mL的三口烧瓶中，向烧瓶中慢慢加入无水三氯化铝79.5g(约0.6mol)在140℃下搅拌反应1h，反应后向烧瓶中慢慢加入200mL水，搅拌0.5h，过滤，滤饼用甲醇加热溶解，活性炭脱色，重结晶，得5-氯-2-羟基苯乙酮31g，纯度为99.58％。
5-氯-2-羟基苯乙酮43g(0.25mol)加入到500mL的三口烧瓶中，向烧瓶中慢慢加入200mL冰乙酸，搅拌，慢慢溶解，然后将90％的硝酸35g和20mL的冰乙酸的混合液慢慢地加入烧瓶中在30℃下反应，一个小时内滴加完毕，保温反应3h，过滤得5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮50g，母液回收套用，纯度为99.47％。
实施例4
77.2g(0.6mol)对氯苯酚和61.2g(0.60mol)乙酸酐加入到500mL的三口烧瓶中，向烧瓶中加入硫酸镁5g，搅拌，在110℃下反应1.5h，过滤，进行减压蒸馏，前馏分为冰乙酸，收集90℃的馏分得乙酸对氯苯酚酯97.9g，纯度为98.9％；
将34.2g(0.2mol)乙酸对氯苯酚酯加入到500mL的三口烧瓶中，向烧瓶中慢慢加入无水三氯化铝79.5g(约0.6mol)在140℃下搅拌反应1h，反应后向烧瓶中慢慢加入200mL水，搅拌0.5h，过滤，滤饼用甲醇加热溶解，活性炭脱色，重结晶，得5-氯-2-羟基苯乙酮30.2g，纯度为99.48％。
5-氯-2-羟基苯乙酮3g(0.25mol)加入到500mL的三口烧瓶中，向烧瓶中慢慢加入200mL冰乙酸，搅拌，慢慢溶解，然后将90％的硝酸30g和20mL的冰乙酸的混合液慢慢地加入烧瓶中在25℃下反应，一个小时内滴加完毕，保温反应3h，过滤得5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮49.2g，母液回收套用，纯度为99.44％。
实施例5
77.2g(0.6mol)对氯苯酚和102.9g(0.80mol)乙酸酐加入到500mL的三口烧瓶中，向烧瓶中加入浓硫酸5g，搅拌，在120℃下反应1.5h，过滤，进行减压蒸馏，前馏分为冰乙酸，收集90℃的馏分得乙酸对氯苯酚酯99.5g，纯度为99.1％；
将34.2g(0.2mol)乙酸对氯苯酚酯加入到500mL的三口烧瓶中，向烧瓶中慢慢加入无水三氯化铝79.5g(约0.6mol)在130℃下搅拌反应1h，反应后向烧瓶中慢慢加入200mL水，搅拌0.5h，过滤，滤饼用甲醇加热溶解，活性炭脱色，重结晶，得5-氯-2-羟基苯乙酮30.2g，纯度为99.48％。
5-氯-2-羟基苯乙酮43g(0.25mol)加入到500mL的三口烧瓶中，向烧瓶中慢慢加入200mL冰乙酸，搅拌，慢慢溶解，然后将90％的硝酸20g和20mL的冰乙酸的混合液慢慢地加入烧瓶中在23℃下反应，一个小时内滴加完毕，保温反应3h，过滤得5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮49.2g，母液回收套用，纯度为99.44％。
实施例6
77.2g(0.6mol)对氯苯酚和43.2g(0.72mol)乙酸加入到500mL的三口烧瓶中，向烧瓶中滴加5g浓硫酸搅拌，在110℃下反应1.5h，进行减压蒸馏，前馏分为冰乙酸，收集90℃的馏分得乙酸对氯苯酚酯99g，纯度为98.1％；
将34.2g(0.2mol)乙酸对氯苯酚酯酯加入到500mL的三口烧瓶中，向烧瓶中慢慢加入无水三氯化铝79.5g(约0.6mol)在130℃下搅拌反应1h，反应后向烧瓶中慢慢加入200mL水，搅拌0.5h，过滤，滤饼用甲醇加热溶解，活性炭脱色，重结晶，得5-氯-2-羟基苯乙酮30.8g，纯度为99.66％。
5-氯-2-羟基苯乙酮43g(0.25mol)加入到500mL的三口烧瓶中，向烧瓶中慢慢加入200mL冰乙酸，搅拌，慢慢溶解，然后将90％的硝酸30g和20mL的冰乙酸的混合液慢慢地加入烧瓶中在27℃下反应，一个小时内滴加完毕，保温反应3h，过滤得5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮49g，母液回收套用，纯度为99.2％。
Claims (9)
1.一种5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)在催化剂的存在下，对氯苯酚和乙酰化试剂在无溶剂条件下反应后，减压蒸馏得乙酸对氯苯酚酯和冰乙酸；
(2)向乙酸对氯苯酚酯中加入路易斯酸，升温进行弗里斯重排反应，反应完全后，向体系中加入水，搅拌得固体沉淀，甲醇重结晶得5-氯-2-羟基苯乙酮；
(3)向5-氯-2-羟基苯乙酮中加入冰乙酸，然后滴加硝化试剂反应，反应完成后过滤得5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮。
2.根据权利要求1所述的5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于催化剂为浓硫酸、三乙胺、碳酸钾或硫酸镁中的一种。
3.根据权利要求1所述的5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于：步骤(1)中得到的冰乙酸在步骤(3)中使用。
4.根据权利要求1所述的5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于乙酰化试剂为乙酸酐、乙酰氯或乙酸中的一种。
5.根据权利要求1所述的5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于乙酰化试剂与对氯苯酚的摩尔比为1-1.5:1。
6.根据权利要求1所述的5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于乙酰化反应的温度为100-120℃，反应时间为1.5h。
7.根据权利要求1所述的5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于路易斯酸为氯化铝、氯化铁或氯化锌中的一种；路易斯酸与乙酸对氯苯酚酯的摩尔比为3:1。
8.根据权利要求1所述的5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于弗里斯重排反应的反应温度为120-140℃，反应时间为1h。
9.根据权利要求1所述的5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于硝化试剂为90％的硝酸和冰乙酸；所述硝化试剂中硝酸与5-氯-2-羟基苯乙酮的摩尔比为1-2:1，反应温度为20-30℃，反应时间为3h。
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