FI67553B - Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar 2beta-klormetyl-2alfa-metylpenam-3alfa-karboxylsyrasulfon sater och estrar daerav - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar 2beta-klormetyl-2alfa-metylpenam-3alfa-karboxylsyrasulfon sater och estrar daerav Download PDF

Info

Publication number
FI67553B
FI67553B FI810121A FI810121A FI67553B FI 67553 B FI67553 B FI 67553B FI 810121 A FI810121 A FI 810121A FI 810121 A FI810121 A FI 810121A FI 67553 B FI67553 B FI 67553B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
solution
formula
added
mixture
washed
Prior art date
Application number
FI810121A
Other languages
English (en)
Other versions
FI67553C (fi
FI810121L (fi
Inventor
William J Gottstein
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of FI810121L publication Critical patent/FI810121L/fi
Priority to FI813394A priority Critical patent/FI69080C/fi
Priority to FI840636A priority patent/FI840636A/fi
Publication of FI67553B publication Critical patent/FI67553B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI67553C publication Critical patent/FI67553C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
    • C07D499/32—Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
    • C07D499/34—Thio-acid; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
    • C07D499/34—Thio-acid; Esters thereof
    • C07D499/36—O-esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C07D499/66—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with alicyclic rings as additional substituents on the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C07D499/70—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with hetero rings as additional substituents on the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/87—Compounds being unsubstituted in position 3 or with substituents other than only two methyl radicals attached in position 3, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/897—Compounds with substituents other than a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/06—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00 containing at least one condensed beta-lactam ring system, provided for by groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00, e.g. a penem or a cepham system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

67553
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2/>-kloorimetyyli- 2 m -metyylipenaami-3 ·>- -karboksyylihapposulfonin, sen suolojen ja estereiden valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee 2 />-kloorimetyyli-2 ^-metyyli penaami-3 -karboksyylihappo-sulfonia, sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tai helposti hydrolysoituvia esterei-tä, jotka ovat käyttökelpoisia /> -laktamaasi-inhibiittorei-na.
10 Tiettyjen fi-laktaami-antibioottien teho /'-laktamaa- seja tuottavien bakteerien suhteen on johtanut intensiiviseen p--laktamaasi-inhibiittorien tutkimiseen. Klavulaani-happo on esimerkkinä sellaisesta yhdisteestä, joka nykyisin on intensiivisen tutkimuksen kohteena. EP-patenttihake-15 muksessa 2 927 on esitetty p-laktamaasi-inhibiittori, jonka rakennekaava happomuodossa on seuraava 0.
H H ! * H0N-—1_____, ' S •-.<'CH3 20 “il CH3 N--------:
0 COOH
US-patenttijulkaisuissa 4 036 847, 4 009 159, 3 993 646, 3 989 685 ja 3 954 732 kuvatun fi -laktamaasi-25 inhibiittorin rakennekaava on
H H
,.CH_C1 h2n“T-- I '< 2 il ’ CH3 A---N----— 30 <f
COOH
US-patenttijulkaisussa 4 155 912 esitetään 2-peneemi-3-karboksyylihappoyhdistettä, joiden kaava on - “ ΤΓ _ 2 67553 ,s Γ ( ο \
COOH
5 ja estereitä ja suoloja; katso myös julkaisua Farmdoc Abstracts 82090A, 10336B ja 44337B.
Yhdiste (tuotenumero CP-45899), jonka raknnekaava on 10 (K ^0 S ^ CH0 3 ! i ! "'“s /-- N--------j o l COOH 1 5 on palautumattomasti toimiva -laktamaasi-inhibiittori, jonka liuosstabilisuus on erinoimainen. Sillä on heikko bakteerien vastainen vaikutus ja se tehostaa ampisilliinin in vitro- ja in vivo-vaikutusta Λ-laktamaasia tuottavia 20 lajeja vastaan ^Ä.R. English ym. , Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 14, 414-419 (1978), Aswapokee ym., J. Antibiotics 31(12), 1238-1244 (Dec. 1978) ja Derwent's Famdoc Abstracts 89627A ja 73866B.7.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä 2 p-kloorimet-25 yyli-2 ^-metyylipenaami-3 ^-karboksyylihapposulfonin valmistamiseksi, jonka kaava on °XN //° ch9ci -r * 30 ! CH3 /$>-N ------i 1
0 COOH
ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja fysiologisesti hydrolysoituvien esterien valmistamiseksi.
67553
Edellä mainittuihin farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin sisältyvät myrkyttömät metallisuolat kuten natrium-, kalium-, kalsium- ja magnesiumsuolat, ammoniumsuola ja substituoitudt ammoniumsuolat, esim. myrkyttömien amii-5 nien, kuten trialkyyliamiinien (esim. trietyyliamiinin), prokaiinin, dibentsyyliamiinin, N-bentsyyli- p -fenetyyli-amiinin, 1-efenamiinin, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinin, dehydroabietyyliamiinin. N,N'-bis(dehydroabietyyli)etylee-nidiamiinin, N-(pien)alkyylipiperidiinin (esim. N-etyyli-10 piperidiinin) ja muiden amiinien suolat,joita on käytetty penisilliinien ja kefalosporiinien farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseen.
Tässä käytettynä termi "fysiologisesti hydrolysoituvat esterit" viittaa farmaseuttisesti hyväksyttäviin este-15 reihin, joiden tiedetään hydrolysoituvan vapaaksi hapoksi in vivo. Esimerkkejä sopivista fysiologisesti hydrolysoituvista estereistä ovat fenasyyli, asetoksimetyyli, pivalo-yylioksimetyyli, &-asetoksietyyli, <%-asetoksibentsyyli, ^-pivaloyylioksietyyli, ftalidyyli(3-ftalidyyli), indan-20 yyli(5-indanyyli), metoksimetyyli, bentsoyylioksimetyyli, i*-etyylibutyryylioksimetyyli, propionyylioksimetyyli, va-leryylioksimetyyli ja isobutyryylioksimetyyli.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle, on tunnusomaista, että 25 a) hydrataan katalyyttisesti esteri, jonka kaava on 0 t
Br |FH2C1 '"’i f™3 äo N —Λ c„y 1 jossa R on bentsyyli tai substituoitu bentsyyli, ja hydrat-tu tuote hapetetaan, tai b) esteri, jonka kaava on --- " τ 4 675S3
O
' aCH^CI Br ^ S 2 “I ;'CH3 N----i.
" C-OCH„CCl~ 5 0 II 2 3 o hapetetaan esterisulfoniksi, jonka kaava on O. .0 ^ " kCH Cl 10 Br._^S^2 « ! i CH3 f-- N-1 ~ C-0CH„CC1.
° l| 2 3
O
15 ja saatu esterisulfoni saatetaan reagoimaan metallin ja hapon kanssa, edullisesti sinkin ja jääetikkahapon kanssa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai sen suolaksi, ja c) menetelmävaihtoehdolla a) tai b) kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola haluttaessa esteröidään.
20 Menetelmävaihtoehdossa a) poistetaan hydraamalla suo- jaryhmä R , joka on bentsyyliryhmä tai substituoitu bents-yyliryhmä, erityisesti 4-nitrobentsyyli. Hydraus suoritetaan sopivasti inertissä liuottimessa vetyatmosfäärissä, tai vedyn ja inertin kaasun, kuten typen tai argonin seok-25 sessa katalyytin läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat alemmat alkanolit, kuten metanoli; eetterit, kuten tetrahydro-furaani ja dioksaani; alemmat esterit, kuten etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti; vesi; ja näiden liuottimien seokset; tavallisesti valitaan sellaiset olosuhteet, joissa 30 lähtöaine on liuenneena. Hydraus suoritetaan tavallisesti o ° lämpötilassa noin 0 - 60 C ja paineessa noin 1-100 kg/cm^.
Käytetyt katalyytit ovat tyypiltään sellaisia, joita alalla yleisesti käytetään tällaiseen hydraukseen. Tyypillistä esimerkkejä ovat jalometallit, kuten palladium, platina ja 35 roidum, sekä myös nikkeli. Katalyyttiä on tavallisesti läs- 67553 nä kaavan A mukaisen yhdisteen määrästä laskien noin 0,01- 2,5 paino-%, edullisesti noin 0,1-1,0 paino-%. Katalyytti on usein sopivalla inertillä kantajalla; erityisen tarkoituksenmukainen katalyytti on esim. hiilelle suspendoitu 5 palladium. Lisäksi on tavallista, että reaktioseos puskuroidaan siten, että suoritus tapahtuu pH-arvossa noin 4-9, edullisesti 6-8. Tavallisesti käytetään boraatti- ja fos-faattipuskureita. Tyypillinen reaktioaika on noin yksi tunti.
10 Menetelmävaihtoehdossa b) käyttökelpoisia ovat erilai set hapettimet, joita alalla tiedetään voitavan käyttää sulfidien hapettamiseen sulfoneiksi. Erityisen tarkoituksenmukaisia reagensseja ovat aikaiimetallipermanganaatit, esim. kaliumpermanganaatti, ja orgaaniset perhapot, esim.
15 3-klooriperbentsoehappo.
Seuraavat esimerkit on esitetty valaisemaan tämän keksinnön tyypillisten yhdisteiden valmistusta.
6 67553
Esimerkki 1
Kalium-2 p -kloorimetyyli-2 jt--metyylipenam-3 ylaatti-sulfonin (BL-P2013) valmistus 5 2 0
BrBr„ _ ^ N ''CO h ^---N ------------k CO -CH^ rT\ 10 \V_- /'-No V 2
1 2 O V
1, Br _^s .^H2C1 Hr . . ^ >V’’ ! Γ j CH3 <ä-- I 3
J_N__]. J--N
°" "c02-ch2 /c>020 '“2-ch2^Vn02 4 3 20 H2
V
f 0 ^ . s aCH_C1 .S ci 25 ,-r -'-o KMn:,>. —f ·'«,
o- " co2h | /-N--; co2K
! i _, 5 30 6 * -bromipenisillaanihappo—S—sulfoksidi (1) 30 g (37,5 mmoolia) 6 oi. -bromipen isillään ihappo-N ,N' -dibentsyylietyleenidiamiini-suolaa /G. Cignarella ym., J.
Org. Chem. 27, 2668 (1962) ja E. Evrard, Nature 201, 1124 35 (1964)/ liuotetaan 330 mlraan metyleenikloridia. Liuos 7 67553 jäähdytetään 0°C:seen, ja siihen lisätään hitaasti 13 ml (156 mmoolia) väkevää suolahappoa. Dibentsyylietyleenidi-amiini-HCl-suola (DBED.HC1) saostuu 10 minuutin sekoittamisen jälkeen 0-5°C:ssa. DBED.HCl-sakka suodatetaan piimaa-5 suodatinkerroksen lävitse ja pestään 150 ml:11a metyleeni-kloridia. Yhdistetty metyleenikloridisuodos ja pesuneste pestään 60 ml :11a kylmää vettä, ja konsentroidaan vakuumis-sa 65-80 ml:ksi. Liuosta sekoitetaan ja jäähdytetään, kunnes sen lämpötila on 5°C. Siihen lisätään 30 minuutin ku-10 luessa voimakkaasti sekoittaen varovasti 13 ml (86,9 mmoolia) 40-%:sta peretikkahappoa. Reaktioon eksoterminen, ja seoksen lämpötila pidetään jäähauteessa jäähdyttäen välillä 15-18°C. 10 ml:n lisäyksen jälkeen sulfoksidi alkaa kiteytyä. Seosta jäähdytetään ja sekoitetaan 0-5°C:ssa kaksi 15 tuntia, sitten sakka suodatetaan ja pestään seuraavassa järjestyksessä: 10 ml:11a vettä 5°C:ssa, 10 ml :11a metylee-nikloridia 0-5°C:ssa, ja lopuksi 15 ml:lla heptaania. Sakka kuivataan 45°C:ssa. Otsikon yhdistettä saadaan 16,26 g, saanto 73,24 %.
20 p-nitrobentsyyli-6 ot-bromipenisillanaatti-S-sulfoksi di (2)
Liuokseen, jossa on 12 g (0,04 moolia) 6 a-bromipeni-sillaanihappo-S-sulfoksidia 100 ml:ssa asetonia, lisätään 7,5 g (0,041 moolia) kalium-2-etyyliheksanoaattia. Suola 25 suodatetaan, pestään kylmällä asetonilla ja kuivataan ilmassa. Saatu kaliumsuola (10 g) liuotetaan 75 ml:aan dimet-yyliasetamidia ja liuokseen lisätään 7,8 g (0,04 moolia) p-nitrobentsyylibromidia. Liuosta sekoitetaan 23°C:ssa 24 tuntia, seos laimennetaan 500 ml :11a vettä ja uutetaan et-30 yyliasetaatilla. Uute pestään neljä kertaa vedellä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan 35°C:ssa (15 mm Hg) öljyksi, joka seisotettaessa kiteytyy. Vaalenaruskeat kiteet lietetään eetteriin ja suodatetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste 9 g (70 %), sp. 124-125°C 35 (hajoaa).
67553 8
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle j-Br^O^S: C, 41,98; H, 3,05; N, 6,52 Saatu: C, 42,00; H, 3,48; N, 6,98.
5 IR(KBr); 1800 (s), 1740(s), 1610(w), 1520(s), 1450 (m), 1 350 (s) , 1060 (m), 740 (n) cm"1. H-NMR (60 mHz, DMSO) : & 1,22 (s, 3H) , 1,6 (s, 3H) , 4,67 (s,1H), 5,2 (d, J/-1-5 Hz, 1H) , 5,45 (s,2H), 5,68 (d, J^I-5 Hz, 1H) , 7,5-8,5 (m, 4H) . p-nitrobentsyyli-2 β-kloorimetyyli-2 -metyyli-6-bro-10 mipenaami-3 >-karboksylaatti (3)
Liuosta, jossa on 5 g (0,012 moolia) p-nitrobentsyyli-6 cX'-bromipenisillanaatti-S-sulfoksidia (2) 1,5 g (0,012 moolia) kinoliinia ja 1,6 g (0,012 moolia) bentsoyyliklori-dia 120 ml:ssa kuivaa dioksaania, keitetään palautusjäähdyt-15 täen typen suojaamana 4 tuntia. Liuos laimennetaan 600 ml: 11a vettä ja uutetaan etyylaisetaatilla. Etyyliasetaatti-uute pestään 5-%:sella natriumvetykarbonaattiliuoksella, 5-%:sella fosforihappoliuoksella ja lopuksi vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä magneisumsulfaatilla 20 ja haihdutetaan 35°C.ssa (15 mm Hg) öljyksi, joka kiteytyy. Kiteet pestään eetterillä ja lopuksi kylmällä tolueenilla, jolloin saadaan otsikon yhdistettä 3,5 g (65 %), 130-135°C (hajoaa).
Analyysi: 25 Laskettu yhdisteelle C^H^ j-ClBr^Oj-S: C, 40,06; H, 3,14; N, 6,23 Saatu: C, 40,19; H, 3,12; N, 6,75.
IR(KBr); 1792(s), 1740(s), 1610(w), 1520(s), 1353(s), 1280(m), 1025(w), 990(w), 750(w) cm"1.
30 NMR (60 mHz, DMSO): ά 1/45 (s, 3H), 3,5-4,3 (n, 2H), 5,05 (s, 1H) , 5,42 (s, 2H) , 5,5 (d, J~1,5 Hz, 1H) , 5,62 (d, J~ 1,5 Hz, 1H), 7,5-8,5 (m, 4H).
p-nitrobentsyyli-6 ot--bromi-2 β -kloorimetyyli-2 pc -metyylipenaami-3 c*· -karboksylaattisulfoksidi (4) 35 Liuokseen, jossa on 1 g (0,0022 moolia) p-nitrobents- yyli-3 β -kloorimetyyli-2 -metyyli-6 ^--bromipenaami-3 oc- li 9 67553 karboksylaattia (3) liuotettuna 50 ml:aan metyleenikloridia, lisätään 473 mg (0,0022 moolia) m-klooriperoksibentsoehap-poa. Liuosta sekoitetaan 23°C:ssa 3 tuntia, sitten liuos haihdutetaan 20 ml:ksi 15 mm Hg vakuumissa 33°C:ssa, ja 5 konsentroitu liuos laimennetaan 50 ml:11a heptaania ("Skel-lysolve B"). Liuotin dekantoidaan ja jäännös lietetään eetteriin, jolloin saadaan kiteinen otsikon yhdiste, 250 mg, 24 %; sp. 136-137°C (hajoaa).
Analyysi: 10 Laskettu yhdisteellee ^ ^H.j ^BrCl^OgS : C, 38,68; H, 3,02; N, 6,02 Saatu: C, 39,14; H, 3,13; N, 5,96.
IR(KBr): 180 0(s) , 1760 (s), 1520(s), 1350 (s), 12C0(s), 1 050 (m), 230 (w) cm"1. H-NMR (60 mHz, DNSO) : </> 1 ,32 15 (S, 3H) , 3,8-4,5 (m, 2H) , 4,97 (s, 1 H) , 5,25 (D, J~1,5
Hz, 1H) , (s, 3H) , 3,8-4,5 (m, 2H) , 4,97 (s, 1H) , 5,25 (d, J~1,5 Hz, 1H) , 5,45 (s, 2H) , 5,6 (d, J~1,5 Hz, 1H) , 7,8- 8,5 (m, 4H).
Kalium-2 β -kloorimetyyli-2 c* -metyylipenaami-3 ^--karb-20 oksylaatti-sulfoni (5) (BL-P2013)
Liuokseen, jossa on 7 g (0,015 moolia) p-nitrobents-yyli-2 β -kloorimetyyli-2 <-*- -metyyli-6 -*· -bromipenaami-3 <*-karboksylaatti-sulfoksidia (4) 150 ml:ssa etyyliasetaattia, lisätään suspensio, jossa on 4 g 30-%:ista palladium-pii-25 maata ("Celite") ja 2,8 g natriumvetykarbonaattia 150 ml: ssa vettä. Seosta hydrataan 3 tuntia 345 kPa:n paineessa. Katalyytti suodatetaan ja vesikerros erotetaan, ja sitä käsitellään 1,5 g:lla kaliumpermanganaattia 50 ml:ssa vettä. Seosta sekoitetaan tunnin ajan seokseen lisätään 250 mg 30 natriumvetysulfiittia, seos suodatetaan, ja suodokseen pH säädetään väkevällä kloorivetyhapolla arvoon pH 2. Kylmä-kuivaamalla liuos saadaan valkeata amorfista jauhetta. Se uutetaan etyyliasetaatilla, uute haihdutetaan 20 ml:ksi ja laimennetaan sitten 100 ml:lla heptaaneja ("Skellysolve B"). 35 Valkea, hygroskooppinen kiinteä 2 β-kloorimetyyli-2 -metyylipenaami-3 -karboksyylihapposulfoni koottiin talteen.
10 67553
Happo liuotetaan asetoniin ja liuokseen lisätään kiinteätä kalium-2-etyyliheksanoaattia, jolloin saadaan 170 mg kiteistä valkeata suolaa, sp.>140°C (hajoaa).
Analyysi: 5 Laskettu yhdisteelle CgH7ClKN05S·2H20: C, 28,27; H, 3,24; N, 4,12 Saatu; C, 28,27; H, 3,69; N, 3,84.
IR(KBr); 1790(s), 1770(m), 1620(s), 1460(m), 1370(s), 1310(s) , 1200 (s) , 1140(s) , 955(m), 740 (n) cm"1. H-NMR 10 (100 mHz, D20) : Λ 1 ,68 (s, 3H) , 3,2-3,9 (m, J~2Hz, J ~4
Hz, J'^6 Hz, 2H) , 4,0-4,4 (m, 2H) , 4,3 (s, 1H), 5,02 (d d, J~4 Hz) , J - 2 Hz , 1 H) .
Esimerkki 2
Pivaloyylioksimetyyli-2 β-kloorimetyyli-2 ^--metyyli-15 penaami-3 ^-karboksylaattisulfoni
Seokseen, jossa on 2 fi-kloorimetyyli-2 d- -metyylipe-naami-3 £*-karboksyylihapposulfonia dimetyyliformamidissa, lisätään sekoittaen ekvivalenttinen määrä trietyyliamiinia. Sitten lisätään bromimetyylipivalaattia (1 ekvivalentti) di-20 metyyliformamidissa. Saatua seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa. Sitten seos suodatetaan, ja suodos kaadetaan jää-veteen. Erottunut kiinteä aine kootaan talteen suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan otsikon esteriä.
25 Saman hapon vastaavia asetoksimetyyli-, metoksimetyy li-, asetonyyli- ja fenasyyliestereitä valmistetaan korvaamalla edellä mainitussa menetelmässä käytetty bromimetyyli-pivalaatti painoltaan ekvivalenttisella moolimäärällä kloo-rimetyyliasetaattia, kloorimetyylimetyylieetteriä, kloori-30 asetonia ja vastaavasti fenasyylibromidia.
Esimerkki 3
Pivaloyylioksimetyyli-2β -kloorimetyyli-2 ^-metyyli-penaami-3 <> -karboksylaattisulfoni BL-2024
II
11 67553
_ ^st°/H3 O
I i [V , li \ jij I CH2CI + Nai + l^O + Clti^-O—C—C (CH^)
5 ™ (306) C02‘K
asetoni (BL-P2013) 10 Q .0 ____^S \ 3 i rCH2C1 0
V N II
15 0 C02CH2-0-C-C(CH3) (BL-P2024) 20 Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 14,6 g (0,0487 moolia) yhdistettä BL-P2013 (5) 200 ml:ssa asetonia, lisättiin 4 ml 10-prosenttista natriumjodidin vesiliuosta ja seos kuumennettiin kiehuvaksi vesihauteella. Kiehuvaan suspensioon lisättiin kerralla 14,8 ml (0,1 moolia) uudelleen 25 tislattua kloorimetyylipivalaattia (kp. 34°C/7 mmHg). Seosta sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen kolme tuntia, sitten seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (22°). Kiteiset kiinteät aineet koottiin suodattamalla, pestiin 3 x 30 ml :11a asetonia, ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin öl-30 jyksi vakuumissa <22°C:ssa. öljy liuotettiin sitten 500 ml:aan etyyliasetaattia ja pestiin kerran vedellä (200 ml) ja kerran kyllästetyllä Na2S04:lla sekoittamalla jäähdyttäen (jäähaude) 2 gramman kanssa värin poistavaa hiiltä.
20 minuutin kuluttua seos suodatettiin pimaa-patjan (Dica-35 lite) läpi imua käyttäen ja patja pestiin 4 x 100 ml:11a "Τ' 12 67553 etyyliasetaattia. Yhdistetyt suodokset konsentroitiin vakuu-missa 22°C:ssa öljyksi, öljyä konsentroitiin sitten edelleen noin 22°C:ssa ja <1 nunHgrn vakuumissa, jotta saatiin poistetuksi suurin osa jäljellä olevasta kloorimetyylipi-5 valaatista. Jäljelle jäänyt öljy trituroitiin sitten kaksi kertaa 50 ml:n n-pentaani-erillä ja jätettiin sitten viikonlopuksi kylmään huoneeseen (noin 10°C) n-pentaaniin. Kiinteä kiteinen massa murskattiin sitten kiinteäksi jauheeksi seoksen alla, jossa oli suhteessa 4:1 eetteriä ja 10 n-pentaania. Tuote suodatettiin, pestiin eetteri-pentaani-seoksella (1:1), sen jälkeen pentaanilla ja kuivattiin ilmassa. Kuivaamalla vakuumissa neljä tuntia Ρ20^.:η päällä saatiin 13,37 g pivaloyylioksimetyyli-2 β -kloorimetyyli-2J‘— metyylipenaami-3Λ-karboksylaattisulfonia (saanto noin 15 75 %) sp. 93-95°C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle ^H^ClNO^S: C, 44,03; H, 5,27; N, 3,67;
Saatu: C, 44,11; H, 5,08; N, 3,85.
20 Esimerkki 4
Kalium-2 β -kloorimetyyli-2 &-metyylipenaami-3 d-karb-oksylaatti-sulfonin (BL-P2013) uudelleen kiteyttäminen
Erotussuppilossa olevaan seokseen, jossa oli 20 ml 25 n-butanolia ja 1 g yhdistettä BL-P2013 (5), lisättiin 1 ml:n annoksina vettä ja ravisteltiin kunnes saatiin vaaleankeltainen liuos. Kirkas liuos suodatettiin laskostetun suodatinpaperin läpi ja pullo ja suodatinpaperi pestiin noin 10 ml :11a seosta n-butanoli-H20 (9:1), yhdistetyt suodok-30 set laimennettiin 20 ml:11a n-butanolia. Saatu liuos pantiin pyöreäpohjäiseen pulloon pyörivällä haihduttimellä ja haihdutettiin vakuumissa suunnilleen puoleen alkuperäisestä tilavuudestaan. Lumivalkea kiteinen tuote suodatettiin, pestiin 6 kertaa 10 ml:11a asetonia ja kuivattiin il-35 massa. Saanto 810 mg. Kuivaamalla 6 tuntia P20,.:n päällä I3 67553 <1 nunHgin vakuuraissa saatiin 800 mg tuotetta- sp. 215°C (hajoaa) (saanto 80 %).
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle CgH^ClNO^SK. 1^0: 5 C, 29,67; H, 3,39; N, 4,63; Cl, 10,94, K.F.H20, 5,56;
Saatu: C, 29,23; H, 3,38; N, 4,49; Cl, 10,74; K.F.H20, 5,74.
Tällä uudelleen kiteyttämismenetelmällä saadaan ki-10 teistä monohydrattia, joka eroaa lähtöaineesta, joka on pääasiallisesti vedetöntä.
Esimerkki 5 15 .
/—\ O
// \__ς! + N-bromisukkiini-imidi \oi. -atso-isobutyronitriili CC14 20
A
v 25 f~Y / w * 30 Uudelleen kiteytettyä ftalidia (50 g, 0,375 moolia) ja uudelleen kiteytettyä N-bromisukkiini-imidiä (0,375 moolia keitettiin palautusjäähdyttäen US-patenttijulkaisussa 3 860 579 esitetyllä tavalla 4,5 tuntia 1 litrassa CCl4:a, jossa oli noin 100 mg ot-atsoisobutyronitriiliä.
35 Seos jäähdytettiin noin 15°C:seen ja suodatettiin sukkiini- 14 67553 imidin poistamiseksi, joka sekin pestiin noin 100 ml:11a CCl^:a ja suodatettiin. Yhdistetyt CCl^-faasit konsentroitiin vakuumissa noin 150 mlrksi, jolloin saatiin kiinteätä 3-bromiftalidia, joka koottiin talteen suodattamalla, pes-5 tiin noin 50 mltlla CCl^ja ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 54 g tuotetta, jonka paino oli kiehuvasta syklo-heksaanista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 50 g, sp. 84-86°C.
10 O. ,0 >S\ CH Cl ^€ΗΒξ —r 0 I ""CH3 * f V^c7 X--N______ \__/ λ '/ % ^—'012
0 C-OK
15 5 II
- 0 DMF 22°C.
V
20
O O
Is ^ CH2C1 m rcH3 i l /}-N--* *
2 5 0' C-O-CH
Il O I BL-P2036 ° >:~kj
Il *dl 13 0
Sekoitettuun seokseen, jossa oli osittain liuoksessa 30 ja osittain suspensiona yhdistettä 5 (BL-P2013; 2,3 g, 0,0075 moolia) 20 ml:ssa dimetyyliformamidia (DMF; kuivattu ainakin 3 viikkoa 3A° molekyyliseulan päällä), lisättiin 1,7 g (0,008 moolia) 3-bromiftalidia (12) ja seosta sekoitettiin 4 tuntia 22°C:ssa. Saatu seos kaadettiin seok-35 seen, jossa oli 200 ml jääkylmää vettä ja 200 ml jääkylmää 67553 etyyliasetaattia (pullo huuhdeltiin pienellä määrällä etyyliasetaattia) ja seosta ravisteltiin. Sitten orgaaninen liuotinfaasi erotettiin ja pestiin seitsemällä erällä jääkylmää vettä (100 ml). Etyyliasetaattifaasi pestiin kerran 5 kyllästetyllä Na2SO^:n vesiliuoksella, kuivattiin kylmänä Na^SO.:lla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumis-sa, jolloin jäännöksenä saatiin öljyä, joka trituroitiin kaksi kertaa metyylisykloheksaanilla(25 ml), kaksi kertaa "Skel-lysolve B":llä (kp. 60-68°C, pääasiallisesti n-heksaania) 10 (25 ml) ja neljä kertaa 25 mlrlla n-heksaania, jolloin saa tiin 2,5 g yhdistettä 13 lähes valkeana kiinteänä aineena ilmassa kuivaamisen jälkeen. Tämä tuote kuivattiin sitten P^O^jllä alle 1 mmHgrn paineessa, jolloin saatiin 2,5 g yhdistettä 13, sp. 104l! (hajosi). Sen arvioitu puhtaus oli 15 85-95 %.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C^gH^ClNO^S: C, 51,61; H, 3,79; N 3,77; Cl, 9,53;
Saatu: C, 52,59; H, 4,67; N, 3,21; Cl, 7,73; 20 K.F.H20, 0,27.
Esimerkki 6
Pivaloyylioksimetyyli-2 β -kloorimetyyli-2 pt-metyyli- penaami-3 rt -karboksylaattisulfoni
Seosta, jossa oli 1 g (0,0031 moolia) kalium-2β -25 kloorimetyyli-2 rt -metyylipenaami-3 rt -karboksylaatti-sulfo-nihydraattia ja 1 g 3A-molekyyliseulaa, sekoitettiin 15 ml:ssa dimetyyliasetamidia 2 tuntia 23°C:ssa. Tähän seokseen lisättiin 470 mg (0,0031 moolia) pivaloyylioksimetyy-likloridia ja sekoittamista jatkettiin 18 tuntia. Molekyy-30 liseula suodatettiin ja suodos laiemennettiin 100 ml :11a vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti pestiin yhdeksän kertaa vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin 3P°C:ssa (15 mm), jolloin jäljelle jäi öljyä, joka kromatografoitiin pii-35 hapolla käyttämällä valmistetta CC-7 (metyleenikloridia 8, 16 67553 etyyliasetaattia 2), jolloin näkyviin tuli täplä, Rf 5. Saatu jäännös kiteytettiin heptaanista ("Skellysolve B"), jolloin saanto oli 100 mg (sp. 94-95°C) pivaloyylioksimet-yyli-2/3 -kloorimetyyli-2 -metyylipenaami-3 -*.-karboksylaat-5 ti-sulfonia.
Analyysi:
Laskettu: C, 44,03; H, 5,27; N, 3,67.
Saatu: C, 44,20; H, 5,24; N, 3,63.
NMR- ja IR-spektrit olivat rakenteen mukaiset.
10 Esimerkki 7
Natrium-2 Q -kloorimetyyli-2 -metyylipenaami-3 <*- -karboksylaatti-sulfoni 15
NaEH ^ CH^Cl >S\>CH2C1 H+x (2) > _ -ν' 7τγ> [ f 3 // N -:¾ q ^ COpNa 20 " "<:ο2κ 0 2
CgHgClNO^SNa (306) (289.67) 25 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 500 mg yhdistettä BL-P2013 (kaliumsuola) 5 ml:ssa H^O.'ta ja 10 ml etyyliasetaattia, lisättiin 2-n HCl:a kunnes pH oli 1 (HCl-lisäys suoritettiin jäähauteessa voimakkaasti sekoittaen).
Sitten seos kyllästettiin Na2SO^:lla, vesikerros erotet-30 tiin ja orgaaninen faasi kuivattiin Na2S04:lla jäähauteessa suodatettiin, ja siihen lisättiin tipoittain 50-prosenttis-ta natrium-2-etyyliheksanoaattia (NaEH) kuivassa n-butano-lissa neutraaliin reaktioon (kostea pH-paperi). Tuote ei kiteytynyt raaputettaessa ja liuos konsentroitiin vakuumis-35 sa öljyksi, joka liuotettiin asetoniin (5 ml), liuosta raaputettiin - ei kiteitä, lisättiin eetteriä samentumispis-
II
17 67553 teeseen saakka - ei kiteitä. Liuos konsentroitiin vakuumis-sa kiertohaihduttimessa Öljyksi, joka liuotettiin etyyliasetaattiin, lisättiin tippa vettä, raaputettiin - ei kiteitä. Liuos konsentroitiin vakuumissa, jäännöstä trituroi-5 tiin 5 ml:n kanssa n-butanolia, saatiin 200 mg amorfista valkeata jauhetta, se pestiin eetterillä, kuivattiin ilmassa, kuivattiin vakuumissa P20^:n päällä 24 tuntia. Lopullinen saanto oli 180 mg natrium-2/?-klocriemtyyli-2 oi -metyylipenaami-3 <*-karboksylaatti-sulfonia; hajaantumispis-10 te >100°, epämääräinen.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle CgH^ClNO^SNa: C, 33,10; H, 3,13; N, 4,89;
Saatu: C, 33,2C; H, 3,69; N, 4,44; K.F.H20, 4,04.
1 5 Esimerkki 8
Kalium-2 β-kloorimetyyli-2-metyylipanaami-3<*-karbok- sylaatti-sulfoni (BL-P2013)
Seokseen, jossa oli 10 litraa vettä, 130 g (1,25 moolia) natriumvetykarbonaattia ja 200 g 10-prosenttista 20 Pd/BaSO^.-a, lisättiin 272 g (0,565 moolia) p-nitrobentsyy- 11- 6 d-bromi-2 β -kloorimetyyli-2-metyylipenaami-3-karboksy-laatti-sulfonia liuotettuna 5 litraan etyyliasetaattia. Seosta hydrattiin 40°C:ssa 98 kPa:n paineessa. 5 tunnin kuluttua vedyn sitoutuminen hidastui, seokseen lisättiin 25 200 g 10-prosenttista Pd-BaSO^a ja seosta hydrattiin kun nes merkittävää vedyn absorboitumista ei enää ollut havaittavissa.
Liete suodatettiin piimaa-patjän ("Celite") läpi, patja pestiin vedellä ja vesifaasi pestiin 3 litralla etyy-30 liasetaattia. Vesiliuokseen lisättiin 3 litraa etyyliasetaattia ja seoksen pH säädettiin arvoon 1,5 150 ml:11a 12- n HCl:a 10°C:ssa. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesi-liuos kyllästettiin Na2SO^.10H2O:11a ja uutettiin 2 kertaa litralla etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet kuivattiin 35 magnesiumsulfaatilla. Kuivausaine poistettiin ja 0°C:ssa lisättiin 260 ml 2-n kalium-2-etyyliheksanoaatin butanoli-liuosta.
Γ 18 67553
Kun seosta oli sekoitettu 2 tuntia 0°C:ssa, kalium- 2 β-kloorimetyyli-2-metyylipenaami-3 oL-karboksylaatti-sul-foni (BL-P2013) koottiin ja kuivattiin vakuumissa huoneen lämpötilassa. Saanto: 134,8 g (noin 70 %).
5 Esimerkki 9
p-nitrobentsyyli-6 ·*-bromipenisillinaatti-sulfoksidi O
10 t Π Γ + (ίου + BrCH2\ λΝ°2 / // N-- o C02K (216) ,5 12961 O ^ f
Br 1 20 ^ s x.,/ ^ /“N---- O C02CH2_^ ^>N02 25 (431.28)
Menetelmä: 200 ml:aan N,N-dimetyyliasetamidia lisättiin 44 g (0,148 moolia) 6 cx-bromipenisillaanihappo-sulfoksidia ja 30 sen jälkeen 20,5 ml (0,148 moolia) trietyyliamiinia ja 38,2 g (0,177 moolia) p-nitrobentsyylibromidia. Sekoitettiin 20 tuntia 22°C:ssa.
Reaktioseos kaadettiin 1 litraan H20:ta ja uutettiin 3 x 300 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleeniklo-35 ridi-uutteet pestiin 200 ml :11a 5-prosenttista natriumvety- karbonaatin vesiliuosta ja kuivattiin puoli tuntia 5°C:ssa 19 67553 natriumsulfaatilla. Liuos suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös laimennettiin eetterillä ja kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla, jolloin kuivauksen jälkeen saatiin 54 g p-nitrobentsyyli-6 ^-bromipenisillinaatti-5 sulfoksidia. Saanto 85 %. NMR oli rakenteen mukainen. Tämän vaiheen saanto oli sama kuin K-suola-esteröinnissä. Etuna on, että ei tarvitse valmistaa K-suolaa (K-suolan valmistuksessa saanto on 85-90 %).
Esimerkki 10 1 0 p-nitrobentsyyli-6 ot -bromipenisillinaatti-sulfoksi- din valmistus 4,375 litraan N,N-dimetyyliasetamidia lisättiin 873,0 g (2,95 moolia) 6 <* -bromipenisillaanihapposulfoksidia, ja sitten lisättiin sekoittaen ja pitämällä sisälämpötila 15 35°C:n alapuolella 293 g (2,95 moolia) trietyyliamiinia ja sen jälkeen 764 g (3,54 moolia) p-nitrobentsyylibromi-dia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia, sitten sen annettiin seistä yön ajan.
Reaktioseos kaadettiin 20 litraan vettä ja uutettiin 20 3x7 litralla metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 5x7 litralla vettä ja sitten 7 litralla 5-prosenttista natriumvetykarbonaatin vesliliuosta, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
Magnesiumsulfaatti suodatettiin pois ja liuos haihdu-25 tettiin, kiteiseen jäännökseen lisättiin 4 litraa dietyyli-eetteriä ja kiteet koottiin talteen, jolloin huoneen lämpötilassa kuivaamisen jälkeen saatiin 1171 g (92 %) p-nitrobentsyyli-6 *-bromipenisillanaatti-sulfoksidia. Br 18,48 % (laskettu 18,53 %) , :x β (0,25 % MeOH) + 162°.
30 Esimerkki 11 BL-P2013-vapaan hapon valmistus 20 67553 k /> \/ I---/5 CH2C1 H.PO. _>s »CH2C1 ,-N -T CH3--> ΓΎ ?CH3
5 0 C02®K® //-1» ""C0?H
Seokseen, jossa oli 25 ml etyyliasetaattia ja 10 ml vettä, lisättiin 800 mg (0,00261 moolia) BL-P2013-kalium-suolaa. Kaiken kiinteän aineen liuettua seosta käsiteltiin 10 lisäämällä siihen tipoittain 50-prosenttista fosforihapon vesiliuosta voimakkaasti ravistellen kunnes vesikerrokses-ta ei enää saostunut lisää ainetta. Etyyliasetaatti-kerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivaus-15 aine poistettiin suodattamalla ja pestiin 10 ml:11a etyyliasetaattia. (Pesuliuotin yhdistettiin alkuperäisen suodok-sen kanssa). Etyyliasetaattiin lisättiin sitten "Skellysol-ve B:tä" samentumispisteeseen saakka (noin 10 ml). Seosta käsiteltiin 500 mg:n kanssa aktiivihiiltä ("Darko KB") ja 20 suodatettiin. Suodos laimennettiin 15 ml:11a "Skellysolve B:tä", sen jälkeen lisättiin siemeneksi BL-P2013-vapaan hapon kiteitä. Seoksen oltua noin 3 tuntia huoneen lämpötilassa, vapaan hapon kiteinen sakka koottiin talteen ja kuivattiin vakuumissa (15 min) ?20^:n päällä, jolloin saa-25 tiin 323 mg (46 %) tuotetta; sp. hitaasti hajoten yli 100°.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle CgH,j qCINO^S : C, 35,89; H, 3,77; N, 5,23; Cl, 13,25;
Saatu: C, 35,88; H, 3,91; N, 5,41; Cl, 13,52.
30 Tämän tuotteen todettiin olevan pysymätön varastoi taessa seitsemän päivää 23°C:ssa.
Esimerkki 12 6 d-bromipenisillaanihappo-sulfoksidi li 67553 21 p — 0 ΐ
5 Brs·. Br.,, ^ S
II X (C6B5CH;!MHCH2) 2 -* j Γ Y
/ N ^- / γ—N ^ 0 C09H 0 ^
U 2 U C02H
J 2
Mp. 800,64 Mp* 296,14
Kolmeen litraan metyleenikloridia lisättiin 300 g (0,75 moolia) 6 'X-bromipenisillaanihappo-N,Ν1-dibentsyyli-etyleenidiamiini-suolaa ja saatu suspensio jäähdytettiin 15 5°C:seen. Sitten lisättiin 15 minuutin kuluessa tipoittain hyvin sekoittaen 130 ml väkevää HCl:a, Lietettä sekoitettiin 5°C:ssa 2 tuntia. Sen jälkeen se suodatettiin piimaa-patjan ("Celite") läpi ja suodatinkakku pestiin 3 x 250 ml:11a metyleenikloridia.
20 Yhdistetyt metyleenikloridiliuokset pestiin 2 x 500 ml:11a I^O: ta ja kuivattiin natriumsulfaatilla 15 minuuttia. Natriumsulfaatti poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutettiin vakuumissa noin 750 ml:ksi.
Tämä liuos jäähdytettiin 5°C:seen, ja siihen lisät-25 tiin voimakkaasti sekoittaen tipoittain 130 ml 40-prosent-tista peretikkahappoa siten, että lämpötila saatiin pidetyksi välillä 5-12°C. Lisäys aiheutti melko eksotermisen reaktion. Lisäyksen päätyttyä lietettä sekoitettiin 5°C: ssa 2 tuntia ja tuote koottiin talteen suodattamalla ja 30 pestiin 100 ml:11a kylmää IVOtta (5°) ja 100 ml :11a kylmää metyleenikloridia (5°). Saatiin 126 g (57 %) 6'X-bromipe-nisillaanihappo-sulfoksidia, sp. 129°C. IR- ja NMR-spekt-rit olivat halutun tuotteen mukaiset.
ΊΤ 22 67553
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle CgH^BrNO^S: C, 32,44; H, 3,40; N, 4,73;
Saatu: C, 32,3C; H, 3,35; N, 4,71; H20, 2,18.
5 Kalium-6a-bromipen1sillanaatti-sulfoksidi
O O
10 ]—---------> J-
0 '"CO,H ",C02K
2 Mp. 334,24
Kolmeen litraan asetonia lisättiin 126 g (0,43 moolia) 6 9<--brompenisillaanihappo-sulfoksidia ja 162 ml 50-paino-15 prosenttista kalium-2-etyyliheksaanoaatin n-butanoliliuosta.
Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan 22°C:ssa, tuote suodatettiin, pestiin 2 x 250 ml :11a asetonia ja kuivattiin. Saatiin 127 g (90 %) kaiium-6 -brompenisillanaatti-sulfoksidia, sp. 185°C. IR- ja BMR-spektrit olivat halutun raken-20 teen mukaiset.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle CgHgBrKNO^S: C, 28,75; H, 2,71; N, 419;
Saatu: C, 29,03; H, 2,78; N, 4,04.
25 p-nitrobentsyyli-6 <* -bromipenisillanaatti-sulfoksidi ? ? γΓϊ·___ r~" %0 k w /r\
o C02K O CO CH -(f V/-NO
2 2 \ — / 2
Mp. 431,28 35 23 67553
Litraan Ν,Ν-dimetyyliasetamidia lisättiin 14b g (0,43 moolia) kalium-6ίλ-bromipenisillanaatti-sulfoksidia, ja tähän lisättiin sitten sekoittaen 115 g (0,53 moolia) p-nitrobentsyylibromidia 22°C:ssa. Seosta sekoitettiin 5 22°C:ssa 20 tuntia.
Reaktioseos kaadettiin 3 litraan H20:ta ja uutettiin 3 x 1500 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaat-tiuutteet pestiin 2 x 500 ml :11a 5-prosenttista natriumve-tykarbonaatin vesiliuosta ja kuivattiin natriumsulfaatilla 10 1/2 tuntia. Natriumsulfaatti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin vakuumissa jäännökseksi, johon lisättiin 1 litra dietyylieetteriä, joka aiheutti tuotteen kiteytymisen. Kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin 2 x 100 ml :11a dietyylieetteriä ja kuivattiin, jolloin saatiin 15 162 g (87 %) p-nitrobentsyy1i-6 o- -bromipenisillanaattisul- foksidia, sp. 111°. IR- ja NMR-spektrit olivat halutun rakenteen mukaiset.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle gBr^OgS: 20 C, 41,78; H, 3,51; N, 6,50;
Saatu: C, 41,66; H, 3,45; N, 6,85; H20, 0,69.
p-nitrobentsyyli-6 oi-bromi-2 /3-kloorimetyyli-2 et - metyylipenaami-3 o'--karboksylaatti 25
O
Br,, > S Br v--/'·3 ^AH2C1 -γ ____) Pj_j ch3 30 / _ N ' '//co2ch^3-no2 o ’c°2ch2mo2
Mp. 446,71
Litraan p-dioksaania lisättiin 70 g (0,16 moolia) 35 p-nitrobentsyyli-6 ^-bromipenisillanaatti-sulfoksidia ja 24 67553 sen jälkeen 21,2 ml (0,10 moolia) bentsoyylikloridia ja 21,8 ml (0,19 moolia) kinoliinia, Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, seos jäähdytettiin sitten 22°C:seen, kaadettiin 2500 ml:aan I^Orta ja uutettiin 3 x 5 800 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaatti- uutteet pestiin 300 ml :11a 5-prosenttista natriumvetykarbo-naatin vesiliuosta, 300 ml:11a 5-prosenttista fosforihapon vesiliuosta ja 300 ml:11a I^O: ta. Etyyliasetaattiliuosta kuivattiin natriumsulfaatilla 1/2 tuntia ja natriumsulfaat-10 ti poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin vakuu-missa jäännökseksi, joka liuotettiin uudelleen litraan etyyliasetaattia ja haihdutettiin jälleen vakuumissa jäännökseksi. Sitten lisättiin 1 litra dietyylieetteriä ja tuote koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 41 g (57 %) 15 p-nitrobentsyyli-6 o(.-bromi-2 β -kloorimetyyli-2 %-metyyli-penaami-3oi-karboksylaattia, so. 132°. IR- ja NMR-spektrit olivat halutun rakenteen mukaiset.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle j.H.j ^BrCl^C^S: 20 C, 40,06; H, 3,14; N, 6,23;
Saatu: C, 40,62; H, 3,11; N, 6,13.
p-nitrobenstyyli-6 ol-bromi-2 ft-kloorimetyyll-2<* -metyylipenaami-3 oi-karboksylaatti-sulfoksidi 25
O
f
Br%, >S\>CH2C1 Β»,,_/S VCH2C1 f TCH3 _i, | "™3 J— -^ /} λ i N ~ ,—v 30 O C02CH2-<' J}~ N02 0 C02CH2^j)-N02
Mp. 465,71 I! 67553 25 1200 ml:aan metyleenikloridia lisättiin 51 g (0,11 moolia) p-nitrobentsyyli-6 -bromi-2 β -kloorimetyyli-2 <*· -metyylipenaami-3 oi.-karboksylaattia ja sen jälkeen 23 g (0,12 moolia) m-klooriperoksibentsoehappoa. Liuosta sekoi-5 tettiin 22°C:ssa 2 tuntia, sitten liuos haihdutettiin vakuu-missa kosteaksi jäännökseksi. Jäännöstä sekoitettiin 4 litran kanssa dietyylieetteriä tunnin ajan ja seisotettiin sitten 10°C:ssa 20 tunita. Tuote kiteytyi ja koottiin suodattamalla, pestiin 2 x 200 ml :11a dietyylieetteriä ja kui- 10 vattiin, jolloin saatiin 39 g p-nitrobentsyyli-6 c^-bromi- 2 β -kloorimetyyli-2 cL -metyylipenaami-3 oi. -karboksylaatti-sul-foksidia (75 %) , sp. 132°C. IR- ja NMR-spektrit olivat halutun rakenteen mukaiset.
Analyysi: 15 Laskettu yhdsiteelle C^H^BrClN2OgS: C, 38,69; H, 3,03; N, 6,07;
Saatu: C, 38,98; H, 3,04; N, 5,84; H20, 0,35.
Kalium-2 β-kloorimetyyli-2 3- -metyylipenaami-3 o^-karb-oksylaatti-sulfoni (BL-P2013) 20 0 C) o t \ ^
ΒΓ ''v._/ S \|^CH2C1 _> S
, i-JS-* -> Π rCH3
25 0 C02CH2//_^\-N02 '' ^C02K
BL-P2013 Mp. 305,77 30 600 ml:aan H20:ta lisättiin 8 g 30-prosenttista
Pd/"Celite"-katalyttiä ja 16 g (0,19 moolia) natriumvety-karbonaattia. 32 g (0,69 moolia) p-nitrobentsyyli-6 x-bromi-2 β-kloorimetyyli-2 at-metyylipenaami-3 ot-karboksylaatti-sulfoksidia liuotettiin sitten 400 ml:aan etyyliasetaattia 35 ja lisättiin vesilietteeseen. Seosta hydrattiin Parr-lait- 26 67553 teessä 345 kPa:n paineessa 22°C:ssa 4 tuntia. Liete suodatettiin ohuen "Celite"-patjän läpi, joka oli sintratussa lasisuppilossa, patja pestiin 2 x 50 ml:lla Ho0:ta ja yhdis-tettyjen suodoksen ja pesunesteiden vesikerros erotettiin.
5 Vesikerros pestiin 200 ml :11a dietyylieetteriä, jäähdytettiin sitten 5°C:seen, ja siihen lisättiin sekoittaen tipoittaan 1/2 tunnin kuluessa liuos, jossa oli 12 g (0,076 moolia) KMnO^ia 200 mlrssa H20:ta, pitämällä pH välillä 7,5-8,0 lisäämällä 40-prosenttista H^PO^a. Kun ruusunpunainen väri 10 säilyi 5 minuutin ajan, KMnO^-liuosta ei lisätty enempää.
Reaktioseosta sekoitettiin pienen määrän kanssa (noin 50 mg) natriumvetysulfiittia 1/2 tunnin ajan, ja sen jälkeen liete suodatettiin "Celite"-patjän läpi. Patja pestiin 2 x 50 ml :11a H20:ta. Yhdistettyjen suodoksen ja pesunesteiden 15 päälle kaadettiin 500 ml:n etyyliasetaattikerros ja pH säädettiin, sekoittaen, arvoon 1,5 lisäämällä 2-norm. HCl:a. Kerrokset erotettiin ja vesikerros kyllästettiin natrium-sulfaatilla. Se uutettiin uudelleen 2 x 400 ml:lla etyyliasetaattia ja yhdistettyjä etyyliasetaattiuutteita kuivat-20 tiin natriumsulfaatilla 1/2 tuntia 5°C:ssa. Natriumsulfaat-ti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin vakuu-missa jäännökseksi. Tuo jäännös liuotettiin 160 ml:aan asetonia ja lisättiin 160 ml dietyylieetteriä ja 50-paino-prosenttista kalium-2-etyyliheksanoaatin n-butanoliliuosta 25 kunnes liuos oli kostealla pH-paperilla neutraali. Erilleen kiteytynyt BL-P2013:n kaliumsuola koottiin talteen suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin. Saanto 16 g kai ium-2/'-kloor ime tyyli-2-metyy lipenaami-3(?^-karboksy laa tti-sulfonia (BL-P2013) (76 %), sp. 202°C. IR- ja NMR-spektrit 30 olivat halutun rakenteen mukaiset.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle CgHgClKNO,-S: C, 31,42; H, 2,97; N, 4,58;
Saatu: C, 31,18; H, 2,98; N, 4,51; H20, 0,93.
Il 5 27 67553
Esimerkki 13
Piyaloiylioksimetyyli-2 β -kloorimetyyll-2 ^A-metyyli-penam-3 <*.-karboksylaatti-sulfoni (BL-P2024) 0 0 0 n Λ / \ / _>S\>CH2C1 _ I rCH3--> I l "/CH3
// N V/CO K ^ '"CO CH OCOCfCHJ
10 o o BL-P2024 Mp. 381.83
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 14,6 g (0,0487 15 moolia) kalium-2 Λ-kloorimetyyli-2 oC-metyylipenaami-3 karboksylaatti-sulfonia (BL-P2013) 200 ml:ssa asetonia, lisättiin 4 ml 10-prosenttista natriumjodidin vesiliuosta ja seos lämmitettiin vesihauteella kiehuvaksi. Tähän kiehuvaan suspensiion lisättiin kerralla 14,8 ml (0,1 moolia) uudel-20 leen tislattua kloorimetyylipivalaattia (kp. 34°C/7 mmHg). Seosta sekoitettiin kiehuttaen kolme tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan (22°C). Kiteiset kiinteät aineet koottiin talteen suodattamalla, pestiin 3 x 30 ml :11a asetonia ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin vakuumissa 25 <22°C:ssa öljyksi, öljy liuotettiin sitten 500 ml:aan etyy liasetaattia ja pestiin kerran vedellä (200 ml) ja kerran kyllästetyllä Na2SO^-liuoksella (200 ml). Liuosta kuivattiin sitten lyhyen ajan Na2SC>4:n kanssa sekoittamalla jäähdyttäen (jäähauteessa) 2 gramman kanssa värin poistavaa hiil-30 tä. 20 minuutin kuluttua seos suodatettiin "Celite"-patjän läpi ja patja pestiin 4 x 10C ml:lla etyyliasetaattia. Yhdistetyt suodokset konsentroitiin vakuumissa 22°C:ssa öljyk- Γ~ ο 67553 si. öljyä konsentroitiin sitten edelleen noin 22°C:ssa ja <1 mmHgrn paineessa jäljellä olevan kloorimetyylipivalaatin poistamiseksi. Jäljelle jäänyt öljy trituroitiin sitten kahdella 50 ml:n n-pentaani-erällä ja jätettiin sitten viikon-5 lopun ajaksi noin 10°C:seen n-pentaanin alle. Muodostunut kiinteä kiteinen massa hajotettiin sitten jauheeksi seoksen alla, jossa oli 40 ml dietyylieetterin ja n-pentaanin seosta (4:1). Tuote suodatettiin, pestiin dietyylieetteri-n-pentaani-seoksella (1:1) ja sen jälkeen n-pentaanilla 10 ja kuivattiin ilmassa. Kun tuotetta oli kuivattu suurvakuu-missa neljä tuntia P20^:n päällä, saatiin 13,37 g pivalo-yylioksimetyyli-2 β-kloorimetyyli-2 -metyylipenaami-3 ot-karboksylaatti-sulfonia (BL-P2024), saanto noin 75 %, sp. 93-95°C.
15 BL-P2024:n puhdistus
Noin 3 g raakaa BL-P2024:ää (saatu edellä selostetulla tavalla) liuotettiin 5 ml:aan etyyliasetaattia, liuos pantiin 4,5 x 40 cm:n silikageeli-kolonnin (Mallinckrodt CC-7) ja euloitiin seoksella, jossa oli tilavuusuhteessa 20 4: 1 CH2Cl2:a ja etyyliasetaattia. Fraktiot, joilla saatiin yksi ainoa täplä kohdalla 0,84 (TLC silikageelilevyillä seoksella CH2Cl2/etyyliasetaatti 4:1, ^-osoittaminen) , yhdistettiin ja konsentroitiin vakuumissa 1,38 grammaksi kiteistä ainetta. Osa tästä aineesta (900 mg) liuotettiin 25 5 ml:aan etyyliasetaattia; saatu liuos suodatettiin, lai mennettiin miltei samentumispisteeseen asti petrolieette-rillä ("Skellysolve B") ja pidettiin sitten huoneen lämpötilassa kolme päivää. Muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin petrolieetterillä ja kuivattiin, 30 jolloin saatiin 560 mg puhdistettua BL-P2024-yhdistettä, sp. 100-101°C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle c-| 4H20C1NO7S: C, 44,03; H, 5,27; N, 3,67; 35 Saatu: C, 44,11; H, 5,08; N, 3,85.
29
Esimerkki 14 67553 BL-P2013tn ammoniumsuolan valmistus 1. Vapaa BL-P2013-happo (250 mg) liuotettuna 20 ml: aan asetoni-metanoliseosta (tilavuussuhde 1:1), suodatet- 5 tiin, jolloin saatiin kirkasta liuosta.
2. 10 ml:aan asetoni-metanoli-liuotinta (tilavuussuhde 1:1) lisättiin 1 ml ammoniumhydroksidia (30 %, reagens-si-laatu), liuokseen lisättiin sekoittaen 1 g vedetöntä magnesiumsulfaattia ja seos suodatettiin suodatinpaperin läpi; 10 suodoksesta käytettiin nimitystä "vedetön ammoniumliuos".
3. Kohdassa 1 saatuun suodokseen lisättiin vähitellen noin 2 ml "vedetöntä ammoniumliuosta" ja sekoitettiin hyvin.
4. 100 ml dietyylieetteriä sekoitettiin kohdassa 3 saatuun seokseen, jolloin saostui BL-P2013:n ammoniumsuolaa.
15 5. Valkea ammoniumsuola eristettiin liuottimesta ja pestiin kahdella 50 ml:n erällä dietyylieetteriä.
6. Eristettyä jauhetta kuivattiin 35°C:ssa vakuumi-uunissa yön ajan.
7. Analyyttiset arvot olivat seuraavat: 20 Laskettu, %: C 33,7; H 4,6; N 9,8;
Saatu: C 33,66; H 4,63; N 10,12; kuivaa (KF)
Mikroskooppinen tutkimus: kiteistä ainetta.
Esimerkki 15
Ei-hygroskooppisen BL-P2013:n natriumsuolan valmis-25 tus 1. 50 mg vapaata BL-P2013-happoa liuotetaan 4 ml:aan asetoni/metanoli-seosta (tilavuussuhde 1:1). Liuos suodatetaan, jolloin saadaan krikasta liuosta.
2. Valmistetaan natrium-2-etyyliheksanoaatti-liuos 30 liuottamalla 40 mg natrium-2-etyyliheksanoaattia 10 ml:aan asetoni/metanoli-seosta (tilavuussuhde 1:1).
3. Kohdan 1 suodokseen lisätään 10 ml kohdan 2 liuosta; sekoitetaan.
4. 10 ml dietyylieetteriä sekoitetaan kohdan 3 seok-35 seen, jolloin saostuu BL-P2013:n natriumsuola.
30 67553 5. Valkeata suolaa pidetään dietyylieetterissä 1-2 tuntia ja sen jälkeen se eristetään liuottimesta ja pestään kolmella 5 ml:n erällä dietyylieetteriä.
6. Eristettyä jauhetta kuivataan 30°C:ssa vakuumiuu-5 nissa yön ajan.
Esimerkki 16 BL-P2013:n uudelleen kiteyttäminen 10 O /? Uudelleen ^ 0 __>SyCH2C1 kiteytys ^ ^S/^H2C1 T Γ" CH3 H20-asetoni j CH3 j?--N -l,, -N -1,
" CO-K-H-O / ''-CO-K-H-O
O 2 2 o 2 2 15 BL-P2013 (400 mg) liuotettiin minimimäärään asetoni/ H20-seosta (tilavuussuhde 1:1) ja liuos laimennettiin 10 20 ml:11a asetonia, suodatettiin, minkä jälkeen laimennettiin asetonilla noin 25 ml:ksi, raaputettiin, ja 30 minuutin kuluttua kiteinen hydraatti suodatettiin, pestiin hyvin asetonilla, kuivattiin ilmassa ja sen jälkeen kuivattiin yön ajan <1 mmHg:n vakuumissa. Saanto 280 mg.
25 Analyysi:
Laskettu yhdisteelle CgHgClNOSK.H20: C, 29,67; H, 3,39? N, 4,63; Cl, 10,94; Η2<0, 5,55;
Saatu: C, 29,32; H, 3,32; N, 4,44; Cl, 11,31; H20, 30 5,90.
Esimerkki 17 BL-P2013:n N,N’-dibentsyylietyleenidiamiini-suola
II
31 67553 BL-P2013 + 1/2 Ν,Ν'-dibentsyylietyleenidiamiini-diasetaatti uudelleen kiteytys asetoni-eetteri / \ 5 / ^ s^°^.ch2ci \ / |-r \ \ q 2. ό 5 2 2 ,o \ J2 15 306 mg (0,001 ml) yhdistettä BL-P2013 liuotettiin 7 ml:aan H20:ta ja lisättiin liuokseen, jossa oli 180 mg (0,0005 moolia) Ν,Ν’-dibentsyylietyleenidiamiini-diasetaat-tia 7 ml:ssa H20:ta. Seosta sekoitettiin ja suola kiteytyi, ja noin 10-15 minuutin sekoittamisen jälkeen suola koottiin 20 talteen suodattamalla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin BL-P2.013:n N,N1 -dibentsyylietyleeni-diamiinisuolaa (300 mg). Aine kiteytettiin uudelleen liuottamalla se noin 10 ml:aan kiehuvaa asetonia ja laimentamalla eetterillä samentumispisteeseen asti. Saatiin 260 mg ilmakuivattua ja 25 sitten vakuumissa kuivattua ainetta.
Analyysi:
Laskettu: C, 51,69; H, 5,42; N, 7,53; Cl, 9,55;
Saatu: C, 49,39; H, 5,49; N, 7,05; Cl, 8,96; H20, 1,23 (KF).
30 Esimerkki 18 BL-P2013:n kloorimetyyliesteri 32 67553
O O
aPH2C1 + C1CH0“0-S00C1
Vxf * 2 2 <=> Γ '-CH + (CH3CH2CH2CH2)4N HS04 _N__[ 5 o COOK + 3 KHC03 (305.7)
1 CH2C12 HO V
1 0 _^Si^H2C1 I TCH3 . N-1 M ^C-0CHoCl O |, 2
O
15 (316.17) 7
Voimakkaasti sekoitettuun seokseen, jossa oli 15,25 g (0,05 moolia) yhdistettä BL-P2013 (5), 15 g (0,15 moolia) KHC03:a ja 1,7 g (0,005 moolia) tetrabutyyliammoniumvety-20 sulfaattia (Aldrich Chem. Co.) seoksessa, jossa oli 50 ml vettä ja 50 ml CH2Cl2:a, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 9,5 g (0,0575 moolia) ClCH2-0-S02Cl:a 40 ml:ssa CH2Cl2:a. Lämpötila kohosi 26°C:seen ja lisäyksen jälkeen (joka kesti noin 15 minuuttia) seosta sekoitettiin vielä 25 30 minuuttia. Koska tuote erottui kiteinä, lisättiin enem män CH2Cl2:a (noin 400 ml) liuoksen saamiseksi. Erottunut CH2Cl2~kerros ja 50 ml:n CH2Cl2-pesuneste yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla, ja käsiteltiin värinpoisto-hiilellä (2 g) ("Darco KB"). Seos suodatettiin noin 30 minuutin kulut-30 tua, konsentroitiin noin 50 ml:ksi ja siihen lisättiin iso-propyylialkoholia (150 ml). Sen jälkeen loput CH2Cl2:sta poistettiin vakuumissa. Saatu kiteinen sakka suodatettiin, pestiin hyvin isopropyylialkoholilla ja kuivattiin ilmassa. Vakuumissa alle 1 mmHg:n paineessa kuivaamisen jälkeen saa-35 tiin 8,5 g kloorimetyyli-2 β-kloorimetyyli-2 <* -metyylipenaa- li 33 6 7 5 5 3 mi-3 oi-karboksylaattlsulfonia (7). Sp. 116°C (hajoaa, tummenee 100°C:n yläpuolella).
Analyysi :
Laskettu yhdisteelle CgH^1C12N0,-S: 5 C, 34,18; H, 3,51; N, 4,45; Cl, 22,43;
Saatu: C, 34,16; H, 3,45; N, 4,47; Cl, 22,46; H20, 0,33 (KF).
Arvioitu puhtaus välillä 90-95 %.
Bl-P2013:n jodimetyylesteri 10 \ ff .CH-Cl n 0 _>s 2 \ // £ H Cl ' "'CH, NaI . -^*S / 15 J-N-1 | "‘CH3 O C-OCH„Cl /)-N-\
I 2 o "c-OCH,I
o I 2
7 8 O
20 Sekoitettuun seokseen, jossa oli 5 g (0,0159 moo lia) BL-P2013:n kloorimetyyliesteriä (7) 25 ml:ssa asetonia, lisättiin 3 g (0,02 moolia) natriumujodidia. Saatua lietettä sekoitettiin 17 tuntia, sitten seos jäähdytettiin noin 0°C:seen. Lisättiin kaksi tippaa kyllästettyä KHCO^rn 25 vesiliuosta, ja seos laimennettiin hitaasti lisäämällä ti-poittain 50 ml vettä kymmenen minuutin kuluessa. Liete muutti äkkiä väriään keltaisesta harmaaksi, purppuripunai-seksi, mustaksi ja sen vuoksi kiteet koottiin heti talteen suodattamalla ja pestiin kylmällä asetoni/vesi-seoksella 30 (1:2), isopropyylialkoholilla (3 x 10 ml), dietyylieette- rillä ja lopuksi n-pentaanilla, ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 5,55 g (saanto 91 %) BL-P2013:n jodimetyylies-teriä (8), Sp. 118-119°C hajoten. Puhtaudeksi arvioitiin 90 %.
τ~ 34 67553
Esimerkki 19
Parannettu BL-P2013;n synteesi Tämä menetelmä yksinkertaista BL-P2013:n valmistusta koska siinä eliminoituu aikaisemmin käytetty katalyyt-5 tinen pelkistys.
Vaihe 1 0 f
Br „ ς 10 -/s ^ I + CH2CC1_ + disykloheksyyli- 1— N-k, I karbodi-imidi
COOH OH
Pyridiini 15 CH2C12
V
O
v/V
i-1—L
'j 6-och0cci,
o il 2 J
o 25 (Katso teoksen Cephalosporins and Penicillins siuva 633, toimittanut Edwin H. Flynn, Academic Press, New York, 1972).
6 cx-bromipenisillaanihappo-sulfoksidia, (1) (30 g, 30 0,1 moolia) liuotettiin litraan kuivaa C^C^sa ja sen jälkeen lisättiin 16,2 ml (0,2 moolia) pyridiiniä ja 29,8 g (0,2 moolia) trikloorietanolia. Sitten lisättiin 20 g (0,1 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä ja seosta sekoitettiin 22°C:ssa 16 tuntia. Seoksesta kiteytyi disyk-35 loheksyyliureaa; kiteytymisen päätyttyä se poistettiin 35 67553 suodattamalla. Suodos pestiin 200 ml;Ha 5-prosenttisr.a natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, 200 ml:11a 10-prosent-tista fosforihappoa ja 100 ml :11a kyllästettyä natriumsui-faatin veisliuosta. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsul-5 faatilla 5°C:ssa 30 minuuttia, suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi. Lisättiin dietyylieetteriä ja tuote 2 kiteytyi raaputettaessa (27 g, saanto 63 %).
Vaihe 2 10 o i * O-'"'1 15 Kinoliini
V
o
Br* * *ch2ci 1 I |CH3 20 hN—l X C-OCH-CCl _ 3 o II 2 3
O
25 Yhdiste 2 (26,5 g, 0,062 moolia) liuotettiin 500 ml: aan p-dioksaania ja lisättiin 8,5 ml (0,078 moolia) bentso-yylikloridia ja 8,75 ml (0,078 moolia) kinoliinia. Liuosta kiehutettiin neljä tuntia ja se kaadettiin sitten 1100 ml: aan vettä ja tuote 3 uutettiin 2 x 400 ml :11a etyyliase- 30 taattia. Etyyliasetaatti-uutteet yhdistettiin, pestiin peräkkäin 200 ml:11a 5-prosenttista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, 200 ml :11a 5-prosenttista fosforihappoa ja 200 ml:11a kyllästettyä natriumsulfaatin vesiliuosta, kuivattiin neljäkymmentä minuuttia natriumsulfaatilla 5°C:ssa 35 ja haihdutettiin öljyksi (3), jota käytettiin "sellaise- 67553 36 naan" seuraajassa, reaktiossa.
Vaihe 3 3 + KMn04 + H202 5 Jääetikkahapossa
V
10 \\ //°£H?C1 I "" CH3 J_N___i 1 U ''''C-OCH-CCl., 15 ö II 2 3 0
Edellisessä vaiheessa saatu tuote 3 liuotettiin lit-20 raan jääetikkahappoa ja 22°C:ssa sekoittaen lisättiin tiputtamalla KMn04:n kyllästettyä vesiliuosta kunnes ruusunpunainen vaäri säilyi (so. suodatinpaperipalaselle tiputettu pisara antoi ruusunpunaisen väritäplän). Sitten lisättiin jäähdyttäen tiputtamalla 30-prosenttista H2C>2:a kunnes 25 liuos oli saatu kirkkaaksi; siinä oli hiukan valkeata sakkaa. Liuos kaadettiin 2,5 litraan vettä ja tuote 4 uutettiin 3 x 500 ml :11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti-uutteet pestiin 5-prosenttisella natriumvetykarbonaatin vesi-liuoksella neutraaliksi (so. lisättäessä ei enää tapahtu-30 nut kuplimista), kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jäännöksenä saatiin yhdistettä 4. Sen annettiin olla 10°C:ssa päivän ajan ja sen jälkeen tri-turoitiin "Skellysolve B":llä, jolloin saatiin 9,1 g kiinteätä yhdistettä 4. Vaiheiden 2 ja 3 osalta saanto oli yh-35 teensä 28 % teoreettisesta.
67553 37
Valhe 4 5 i. + (X) Zn etikkahapossa
+ (T) KEH
10 V
O. /P
_Jsl/H2C1
I p j/'-'CH3 1 (BL-P2013I
)/— n—4.
15 o '"cook (Katso US-patenttia 4 164 497) 20
Sinkkipölyä (3,75 g) lietettiin 5 ml:aan jääetikka-happoa ja jäähdytettiin 5°C:seen. Tähän seokseen lisättiin liuos, jossa oli yhdistettä 4 (3 g, 0,0057 moolia) 15 ml: ssa dimetyyliformamidia ja saatua lietettä sekoitettiin 25 5°C:ssa 2,5 tuntia.
Sen jälkeen sinkki suodatettiin pois ja vaaleankeltainen liuos kaadettiin 80 ml:aan 5-prosenttista suolahapon vesiliuosta, ja seos uutettiin 3 x 25 ml :11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaatti-uutteet uutettiin 3 x 20 30 ml:11a 5-prosenttista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, säästämällä erotuksen jälkeen etyyliasetaatti-faasi.
Vetykarbonaatti-uutteet yhdistettiin, valutettiin etyyliasetaatti-kerroksen alle, pH säädettiin arvoon 1,5 lisäämällä 2-n HCl:a ja kyllästettiin natriumsulfaatilla.
35 Etyyliasetaatti-osa erotettiin ja vesifaasi uutettiin 2 x 30 ml:11a etyyliasetaattia.
38 67553
Kaikki edellä mainitut etyyliasetaatti-faasit yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi (jossa ei ollut vapaata BL-P2013-happoa), joka liuotettiin noin 20 ml:aan asetonia, johon liuokseen lisättiin 5 sitten 20 ml dietyylieetteriä. Sitten lisättiin 50-prosent-tista kalium-2-etyyliheksanoaattia (KEH) kuivassa n-butano-lissa kunnes seos oli neutraali. Tuote 5 (BL-P2013) kiteytyi erilleen. Kun seosta oli sekoitettu 0,5 tuntia 22°C:ssa, tuote koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 650 10 mg yhdistettä 5 (saanto 37 %).
50 mg:n erä yhdistettä 5 liuotettiin 0,5 ml:aan vettä ja liuokseen lisättiin 20 mg N,N'-dibentsyylietyleenidiamii-ni (DBED)-diasetaattia. Yhdisteen 5 DBED-suola kiteytyi erilleen, koottiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä 15 ja kuivattiin P20^:lla vakuumissa, jolloin saatiin N,N'- dibentsyylietyleenidiamiini-2 β-kloorimetyyli-2-metyyli-pe-nam-3-karboksylaatti-suolfonia (vapaan hapon 5 DBED-suolaa).
Toinen erä yhdistettä 5 (450 mg) liuotettiin 3 ml:aan vettä, johon lisättiin liuos, jossa oli 270 mg DBED-diase-20 taattia 2 ml:ssa H20:ta. Raaputettaessa yhdisteen 5 DBED-suola kiteytyi erilleen (430 mg). Kiteytettäessä uudelleen noin 5 ml:sta kiehuvaa asetonia saannoksi saatiin 270 mg.
Biologiset tiedot
Esimerkin 1 tuotteesta, yhdisteestä 5, jonka rakenne-25 kaava on
Qx // 0 %t>CH2Cl \ n /—N —l
30 0 C02K
käytetään seuraavassa nimitystä BL-P2013.
Vaikkakin BL-P2013 yksinään parhaassakin tapauksessa on hyvin heikko bakteerien vastainen aine, se ehkäisee β -laktaameja ja estää keforanidin ja amoksisilliinin hajaan-35 tumista /*-laktamaasia tuottavien bakteerien vaikutuksesta
II
39 67553 in virto ja in vivo, kun sitä käytetään näiden kahden aineen yhteydessä.
Taulukko 1
Uuden sulfonin bakteerien vastainen vaikutus 5 MIC ^ug/ml)
Organismi Γ BL-P2013 Ampisilliini ] __ —.-, S. pneumoniae A-9585 16 0,004 10 s. pyogenes A-9604 63 0,004 S. aureus A-9537 >125 0,16 S. aureus + 50 % serum A-9537 >125 0,06 -ie S. aureus Pen-
Res A-9606 >125 >125 S. aureus Meth-
Res A15097 >125 125 S. faecalis A20688 >125 0,13 20 e. coli A15119 >125 1 E. coli A20341-1 >125 >125 K. pneumoniae A15130 >125 125 K. pneumoniae A20468 >125 >125 25 ' P. mirabilis A-9900 >125 0,13 P. vulgaris A21559 >125 125 P. morganii A15153 >125 >125 30 P. rettgeri A21203 >125 4 S. marcescens A20019 >125 16 E. cloacae A-9659 >125 63 E. cloacae A-9656 >125 >125 35 p, aeruginosa A-9843A >125 >125 P. aeruginosa A21213 >125 >125 40 r~ 67553
Taulukko 2
Keforanidin ja amoksisilliinin Bacteroides-bakteerien vastainen vaikutus yksinään ja yhdistelmänä BL-P2013:n kanssa 5 MIC Jug/ml) +)
Organismi /'i-lakta- Kefo- Keforanidi- EL-P Amoksisillii- Amoksi-t maasi ranidi +BL-P2013 2013 +BL-P2013 sillii- (1:1) (1:1) ni B.fragilis A21916 + j 63 2 >125 2 8 A22053 + i 32 4 63 2 8 A22021 +32 2 32 _2_ 4 A21875 +32 4 63 2 8 A22534 + >125 32 125 J6 >125 ,c A22697 + 63 8 63 2 8 A22693 + I 63 4 63 2 16 A22694 + 125 16 63 2 16 A22695 + >125 _1_6_ 32 4 125 A22696 + >125 _3_2_ 63 8 >125 2Q A22533 + >125 _3_2_ 32 32 >125 A22535 + >125 32 125 32 >125 A22.792 + >125 8 32 4 125 A22793 +32 4 32 2 8 A22794 +32 4 32 2 8 25 A22795 +63 4 32 4 16 A22797 +63 4 63 2 16 A22798 +32 4 63 2 8 B.theta- iotaomic- ron 3Q A22277 + 125 4 63 2 16 A22279 + 125 8 63 4 16 41 6755 3
Taulukko 2 (jatkoa)
Kefaroanidin ja amokslsilliinin Bacteroldes-bakteerien vastainen vaikutus yksinään ja yhdistelmänä BL-P2013.n kanssa 5 MIC ^ug/ml)
Organismi -lakta- Kefo- Keforanidi BL-P Amoksisil- Amoksisil-maasi ranidi +BL-P2013 2013 liini liini (1:1) +BL-P2013 (1:1) 10 ' '
Bacteroi- des-lajit A20934 + 32 4 32 2 8 A21959 + 63 A 32 2 16 A20929 + 63 4 32 2 16 15 A21954 + 63 16 63 2 16 A20933 + 63 B5 63 _4_ 8 A20930 + 125 8 125 4 32 A20931 + 63 4 32 2 16 A20927-1 + 0,5 1 63 0,13 0,13 20 A20935 + 2 2 125 0,13 0,13 25 -hyvä yhteisvaikutus ----- marginaalinen yhteisvaikutus +) Minimi-ehkäisykonsentraatio (MIC) määritettynä agar- agar-laimennusmenetelmällä käyttämällä istukseen 24 tunnin viljelmien 50-kertaisia laimennuksia jaettuina Steer'in 30 istutuslaitteella. Koe-elatusaine sisälsi Brucella Agar'ia sekä 5 % lakanväristä lampaan verta ja 10 mikrogrammaa/ml K-vitamiinia.
42 67553
Taulukko 3
Amoksisilliinin terapeuttinen tehokkuus BL-P2013:n yhdistelmänä hiirillä, jotka oli koetta varten infektioitu Staphylo-5 coccus aureus-kokin /3-laktamaasia tuottavalla kannalla.
Organismi Testiannos PD-../käsittely (mg/kg) (Organismien luku- Amoksisilliini (A) BIHP2013 (B) A+B (1:1)
10 _määrä)_IM PO_IM PO IM PO
S. aureus 5 x 10® >800 >800 >50 >200 6,3 44 A-9606 5 x 10® >800 >800 >50 >200 19 77 7 x 10® >800 - >50 9,6 - 15
Hoitoaikataulu:
Koeyhdiste annettiin 0 ja 2 tuntia infektioinnin jälkeen.
Il 43 6 7 5 5 3 -----—- n n n n ,33 3 3 •H <U <U »H 0) Q) :«3 Hin Hin j^vo μ vo w 'a O > 3o 3o o t" ro 3o CO g O VO (3 vo ,vl vc Ove to to (Ονο r -d en en tn «i en en d S *· * i · i · i ·ι ·ι £ g, W < w< n< M < W < M<
M
+> 8 0) ö 'CJ « 3 . _ to
H (O
-H ·Η Π3 O | O O O O
ry *r-J LQ f j LO in Γ'· VO VO
r—| ·ρ-4 »r
b HU
CU +> CN --— .. . _________
O
tN
CU
I co vd vo es m in i-3 ·····« CQ Q o <N (N CN C\| ^ m vv vv
i—I
e H _ «Λ VO 00 in 00 rH -rn Φ O··#·*·· r\ p ^*HcsrMinrnin >
tO Ή v C
o £
•H
H no «3 rH rs Γ- λ:
O $ $ N CN nt in 00 S
M 0) rH 51 V * -¾ E \ c ,h e®' Hr* 00 p 3 i^ e* !Hj O φ 4 ·· · Φ 3 o o «S'0 $ w «*» Γ-* m 00 CV *
Eh h to S 3 ° H -H P :(Ö >, ε P -r- σν _ >, cg > H h oo · . 3 0-P „,n S ' · · <N cn *r H e Ά -» OI H H H -r? «o ie 3 S 'd
> to ία P
•HttJ ‘Cj ^ VO -VT ao H r* V
ft +> R e · ' +> -h tn -3 ^ ^ h <n n 3 CP CUHg H H H $ <U (0 ^ a, * - "---- -g ra C ^ ^ •m 3 Cn ..
_ P ö<^o o o O O O rö t^Ql h^H H (N H H CM ro h H **-------5 0 i-H -3 CN -H ΰ CU U „ g 1 -H ^ > 31 H a) « ™ o CQ 4J 2 ° ^
Tn O* (N § •H ^ Λ £ S - Λ * S to m 5 * 44 67553 'o 2 >
c M
5 rO
10 -H
r X
0 (0 “ <0
° S D -P
•m "3 x ή <o •2 3 Π3 4-) . w C W (Λ s 'g-- V O o
m § (DC
- 4J ^ a: cn c 5c· ο ,x <o 5 ‘3 5 * \ **» *H *H tT» frt
7¾ ,§. ΟοίΠο VDE+J
C a '»•VOCOVO I t>
8 * 1/1 § I
* ---- - cn a
^ “ Ό 4J
:2, +> c 4J
^ Ή Φ 0
r- . <0 CO
S o . “i s 0 §
05 il CD <N TT (M CC
-u v 01 c λ; m x « 3 .2, \ ή
m Ö1 C
2 o n cn r- £·η- 2 rs···. O :c0 3 ^ ·-· m m m o > cn 5 un S-ι u)
5 c CD
5 <o ή Ό Z t^· rs ·πλ;>ι
•d m nr S .... to QJ
-H r- co lticd-p G rs λ: .g 2 5 σ> qj <U >1 α .5 Jx -¾ «> m oo -PCDOJ c 0 (0 -H ^0¾ * * ^ “ > V> % $ X ^ ^ " VD m σ> I O o w •5 co c u c ac o ,2 -5 2 2 o see
CcncnmiiNinrs^· V *° T c ^^gtq^co'00'™;* S M 4· ^52 -Η H «“t (DOfOrs > * § £ £ > ^ ° tj c q 5 °i 5 ·*» «" «J - λ ~ 1 -H .¾ CO a «π r- rs* „· 5 5 2 ig
Ctncu-HE Ή <H -A CO H CQ CD
Γη d 0 CD CO CTl
2 ro “------- ϋ ui c <C
5 5 C O cd HC oi c ή co 5*9, CDCDt^^c
ri ^ co i? in to CD AC ,* CD
α OX. £ ° ° O 3 Λ \ ·Η μ
,-2 SP ^ UI O O COOtJicOC
0 5 13 Ή rs A E __ AT <0 g _£ 0 O g t" -i
° -M H CO CD
0* '»m -h σι Oi
75 ·ν es > G G C AC
Λ 5 cd cn o O CD fO \ S5-U O CNCOtn-Ht^
« “ CO CS CU -U AI M Ή E
H CU IOOOO
Ώ i ij > e Q) o o
S CQ Ui g O · O
_g_ < (0 « w rs il 67553 45 H ___ _ r—1 o m ^ O o o o o o o o o o v j o o o o o r- o o o o o o 44 CQfM Ή «N M (N (N (N rs 0 Λ Λ ΛΛ Λ Λ Λ Λ Λ λ •η -η ---- Η ' Ο :m υ Η 2 Ν'
•Η 2 Ό m rH
-Η Μ Ν' Μ f'' (Ν Μ ·· ” ·· ·· ιη •Η 3 <Η “J ΟΝ Π •Η -ΓΊ Η vo m Λ 01 Μ
fO 3 (Ν VOO ΓΟ «CO O
01 φ ·· Η Ν' Γ- IN Co 01 S-l -H " ·· ··
G 3 ooo VO (N in o TT
(Otc m »-< vo cn m —I
X · 00 o
G <h m n· n> o m m M
" Ό ·· ro Ή N fH (N N vH VO 1Π VO
m H H ............ 7. 7. .1 ..
7 £ n; «· o m ro h vo in vo o -H (H ro r—t »TO C\J N* _i
«N O O H
Λ G <N in m • cj Λ «n t^· o r* cn m .
ca x <n h ro m cn tN m n· m r-, m ••(0(0 Ö ^ Z Zl ? ^ ^ ° H CO VO VO r-
G H ^ ·· TT ro rH Ν' ITI
:i0 rl tji ·η ^ e x c
l_J1 K* \ -rl O
Φ 3 θ'1 Ή irt VO V 44 g r-l A .o _ w+j'—r-irH ,. J® ^ ro in
Ai ts 3 >i tn n S " “ « «n H n X X -P H -H 2 £} ........
3 >i 0) w v 2 ^ in o vo oo Ή (0 +j Λί Λ ·~* ή tN rs 3 03 -rl 4-1 o
3 3 01 -H g -rH
Es 3 (0 tn < | c
Ai 3 :3 -H -H
Ai E Ai tn -H *-—-—----------
O 3 \ Ai -H
x: 4J o oh _ O A! m E H °° oo oo oo ooo
44 m Q «2 01 ° oo oo OO OOO
H04 ni CO (N CD (N (N tN ΓΝ tN tN tN
Cl ΑΛΑΛΛΛ Λ Λ Λ Λ Λ
Φ ro G
G αι h tn -η ,—- ............ *~— 11 — - — 44 Ο ε :3 44 3 G 01 Μ 3 44 C ·Η :3 η 3 c :3 οο ο οοοο οοοο mm ιηιηιη Ο* Ο ·Η 3 6 O o OO OO O O ο r-> ο 03 44 44 CP3 Η Η Η Η 5 ° 2 2 SS2 Μλ; 01 Μ Ai H r-l γ-Ί ,Η r-t
S Ä XX XX XX XX XXX
c .S r f. ·. tn ie m ie ie r-u»r- 3 s s g 5 H 3 -H £ Jj . ® ^ ^ 3 > § * S S s “ ^ h 3 h ro2 2 mm oo o rs
0144 G . 'f 2 ° ° H
Ai 44 3 m2 . ‘ 7 ’ m · tN · tN
O φ tn . w **_M < W < W < W < BO M ' --- h -i..
<5 Ai O
46 67553
rH
o ---- CU ro O o o
(0 I r-ι O O O
X JO OJ rH CN
P m cv Λ Λ A
O •n
•H
rH — _____
:«5 O
rH o rH · •H W H1 in U li *H (0 i—| ·« -H -n — rd tn ^ r^ tN Q —l tn 2 Zt oo tn ^ ra Ϊ H ^ Qj
ra ra *9 m xn X
jj . · *H
W <N :ra d h ·· fO ·· , ro »h rH n o- m d
-H rH 00 -H
0 H ^ ro tn d (N O o 5 6 s esi n 1 d cu 2 rt PJ d i h Tl o ® ·* J ·· ronm £ 2 cq (n ...... ^ 5 :ra ra vo vo vo w •π =5 h tn -h .5
~ e -h ^ e H
ti) d tn -h m ro .2 VO -P -P g H · jj tn-P^HH ΓΜΓΜΓΟ r> O Ή O -H ·· ·· ·· ·· rrt Ό d >i tn ·*τ cooro Jj M X +> H H rH rH ^ d >i ra tn h ra -p ,¾ ---- ™ d tn -h 4J o h ra d tn -h e -h .2, ^dratn^ic c ra ;ra -h -h o tu λ; S tn -h ° 2 2 3 \ o o o ra- ^ ^ Bt ° ° ° Ss -PraQ <-«ΑΛΛ du d 7 04 * ^ 2 <Ώ e d
d ^S. (U — 1 " C JJ
•h tn -h — d -h
-p o g :ra HO
d 5 £.2:¾ m § a O Hra | ·" «n «« -S & M £ Μ P A* rH rH H Tj d 2,31 ra o d ij tn ·+* Ή H *"—' rH X X X φ
5 -H n I- VO .. £ H
d d _ ^ « 0 H ra " d -p -p 7 7 ra Q) tu T : , -p tu tu 7 5 7 to +j -p h> E H «j tn tn
2 H W Ti H H H
nra h o vfi ra ό T3 S ur* o ä £ no 2, Ό 4-* >1 >1 ora en · ov h ra ra 12 £ «< ooo ^ o I k « x
II
47 . 67553 flfl ί I-1 s
s I I
iu C/3 CN -Η -H
to 5 S 2 ° 10 10 «η ο ·5 -h1 •33 ΐ s s " " * S 3 s .
ä q a Λ Λ Λ λ ** s >ι 5 tn tn f 1 ____ 3 6 8 .5 m ·£ £ ·5 tn ή Suo 13 ~is ä S ^ -° .h >
g S * ^ 7. T. ” t. ?. «- ς S S
3 3 - s ^ E » " 'T Ji ^ p s § «d £ S 3 ^ ^ sitä" ". ". "3 8 a S >, : ΐ » " ?. ?. ή f^s S ΐ j S »H ^ ^ OM S.
S v .a 3 „ , n -s % ® ¢¢. a -5 2 · -s«” 3 S “ 'Ti^^tN^gq 3 o J2 «n o 00 Ν'^.χί q q° g Ti H h to q p ^ j I fc « * --—--- 3 ;h g SS 0 0 O o ^ Ϊ «J· 3^2 J23 ® co S S S S f"Dio
h js § 8 :□ A A Λ Λ Λ ^ -ίη IS
<0 'S 3 ^ .______ cup * -S > ---
S J5 5cS
ϋ j n p Φ nj 8 $ „ Sis
Ih 11 = = SS SS g a s^l 13 S3 s s "s «s g I as*
^ β ί> iH 1c M
s I «s> --— d s 8 S ” iäc I »' s 51¾ S3 lii “o -o -«, «0 -e »e -s^ s, ;a l'äl -< - -< s s s 5¾¾ s^mE’l’* * * * * x ! $ s a S g -S3 " <» f- r- vs s il I * 3 3 Sf"§
Jj 2 3 tn *s< to
H « . QJO) ^ _| H (M X
3 S I P^POVM 3 i ** ’SOI
11¾ I 3 S S 3 8 5 8 S 8 S 8 S &S S
Ή Ja 8 en · rl · m · σ> ·ον . 2 ^ 1X1 ^
ISui S co^w< M < W < W? «S
46 ____ 67553
Ο JA (vT
® H 00 r—t H JA
vo vo ob- vo o ia o] -4- o W °* O, 6 OH iq V V V '—' —-
-d- fA
n · - _ Ή CVJ H ,=j-
B _ ® » ® * H I £— I
C VO · IA · H VO *00 · t'-
* o 9 Hh o Ho WH S
s S --__- - I
s -ä ^ t- h -5
^ < * . __.. -P
C <0 CVJ CVJ CVJ IA "B
I 1 VO cv.uk VO 5 Φ § S O O H d HH ^d f •rH in--------- -g
:3 I _ _ „ ~ ZT~ΖΓ I
-C"' ΚΛ K\ -=r CVI vo vo ^ :g ovr-j min cvj-d- oh crvd crv^t 7 ool & «ο Ovo. MCO H4- ια·=γ t
o s - s “> a d. s. έ i. ό ΐ I
g'SjuH ^ H Ό οΓ o' oj $ 3 d 3 0 3 “T^ '' · . . . -P 3 >ί
Eh d * (Λ VO JA IA H JAIA Q t! fr
Q '3 i θ'» =*· » VO I IA I O H -h SU
Ή H * CVJ _· IA · OV · OJ · H · in (N E
h -ho w J ^ 1 i°v · H · c\J · » ¥ rl C i
Cu Λ n ^ ^ r-^ 0J_ k\ LJd^pS
F. —_______' 0 ω -n 7 ° ^ ^ ov G' p p § B °. fr £ vo· ja · OJ· .=*· . £ § -fr
H 1—1 J* CVJ I JÄI HI CVJ I JÄI P VD E
ffl iq t^VOVOHOOH to Ci, Il H
Jrt H H CVJ H H d S ^ M 8 0 —' —' W w w w M σν 5 2 .. Φ fö m <y-> (-T) Ö) ϊ> Γ'"*
1 a I » » I » R § IvA
a H H $ * 8 £ •in Jj g w g fr g g> ^ » S » 5 ° Ϊ 6 S I K a s s § g S J I s S .2 Λ ', ' I « i ω <U K rvj
IrR »-4 »-4 h} jj} H ^ Q Λ a S - m m m m " " 3 3 8 rt * li -----1--r 67553 49 H ^ J3- O t- K\ t"- in O CVI rv-=t- m vo · i · i vo · i . i rH * H OV KVCO · ιΗ IA H4* O · · O .
Λ O CVI v O O
r\ CO fr- VO
* · · · /—X
O VO H rv fr- cvi vo vo i σν i co i in i c\ · rH · * m · CVI ·ϋ- .vo · k\ 5 ° d "d °° H° HS i X X X ~~ _ t
CO H t— CO vo Ό JL
····.. O
_ H VO CVI KV k\ —N
o °°·νοιοοι^ί-ΐιΗΐαοι — σν *H ··=* · t- ' rv · cvi y H O* m· 43"» H· CVJ· CVJ· § N. O, ^ iH CVJ y I ω co ^ m s σ\ ^ & · · «St* * · · Qö
n ΚΜΛ 0\0\ OOH H CVJ CVJ f<~\ ITUA
M O * ^ · I ·| *| · ι Ή , og 5 vo c WCh ** t^cvj oj vo cvjja- 2 S S * · · · . . H '5 O -5 Φ ,Ο, -st- rH rH K\ -¾ (d c :<ö Π “--— * -.1.·.." > *&ι +J "ω c tn :φ ^ ^ -H φ +5
a> S'° =* in ins^S
o u g · · tn φ 3 ra
^ S CVJ «H rH CJV H ä H C
4-) o ^ * ^,· tn i n i vo i in i -a J ·· φ »cv *vo «in «cvj · oj .fr- tn <#> B Xl O i ΰ w h ^ m «e -3 H- tn -P — — — '—- tn -P o h 3 « +> Q 3 ^ s r-\ φ C » •h .5 m vo ^ ^ ” 1 ® a, E · · σν in Xl o vo ^- · m rncvj vo · o\ · -ph ir\ * cv m · rH · m · rv ·νπ g et u vo co in cvj in t~- g £ % i s ώ i e ώ in !> r~ —------ O vo q σν -H -P <
+1 P H
ra M C) O O in O O QJraO
o \ cvi m o cvj in o -po e σ> h ra -p · |j J, H Jj <a w """* ’ > o '1 φ ^ ^ vo vo vo ψ ra g s oSS©&& lal
f sssssss III
_ m m fq pq pq g Γ 50 __ , ._--, 67553 0 CVJ Ό ? „ 'Ο „ tn : Η η mco os οο .=*·
, J Γ· * I · I » I . , , I
ν ηοο cu s- oj tn h tn cuoo 10
• · I M
2, 3- S» d» S
^ ” 05 --------,--Λί ^ _ « 1 0 CVJ £ tn^T cvj^ V o - H CU®. ^ cGi- Η°ί f v o H H H OJ cj ^ ν- ^ s ---------
tn s- vo cxT S
* * % · **—s, rti cvj m co ^ j=f % ^ _ cvj i hi cvj i in i cvj ι k\^-> ft d S *H -CVJ 'Vvo e en H * * ·=> · oj · w · ι ob ° i ίϋ i i ^ g ” tH 03 2 'ZZ co -S > & H · cvi m >i (ö ~ o * ' ' cvj . ^ . h jj o
M CVI Ji· H S- k_ m Cn -P -P
X =* * vo - ι m ι mi coi ·η φ 3
a o S * CT\ ·Ό · CVJ · S~ .co · n\ C -P -P
3 VO $ H · tn I VO· to». m · LTV · <1> O 05
I a sl e e e e s s -„ 1 S------~\ a - S
n 8 s ^ ^ a, p? ^ n ω
p > g · H CO . *f\J P<<I)tH
« * § °.τ w ®λ ^ « " o g °2 CVJin ΙΛΗ H ^ CVJ .sr m VOVO SS* 3 tn J . H. * · · aicvo ω £> Cl ·!ϋ ^ m m wo;* R 3 -p o -h q ^ -puu 04 g vo in cvT °i h νοσν oo cö tnvo vo cA h h S S - tn ·. · · · ι · ι . ι . μ
H HH ^VO VO CO σ\ S-H Q. -P
* t . . . . ι ΐΰ i-Π 3 tn ^s- CVJ OJ fOj m > r-~ Ö CTi _________ -H -P <
-H O -P > -P -P u -H
_ ai nJ o en en o o in o o +> υ S| W ΙΓ) o CU ΙΛ § ; j? 3 rp <u ..
fO ι—I *P
---— —--------> o g ---05 m il> £ ίΐ) VO VO VO ί) S 'ä 1 S s s s g s lal 3 t^sisiaa a ϋ s ____m « « « a m s w j§ 51 675 5 3 Tämän keksinnön yhdisteet ovat täten suun kautta ja parenteraalisesti annettuina käyttökelpoisia aineita, jotka lisäävät /^-laktaami-antibioottien tehokkuutta /?-lakta-maasia tuottavia bakteereja vastaan. Annos en /^-laktaami-5 antibiootti-annokseen verrattuna painoyksikköinä 1/5-5 kertainen edullisesti saman suuruinen kuin näiden annos. Esimerkiksi, kuten edellä on osoitettu, tämän keksinnön yhdisteet suhteessa 1:1 käytettyinä parantavat merkittävästi keforanidin ja amoksisilliinin aktiivisuutta β-lakta-10 maasia tuottavia anaerobisia Bacteroides-kantoja, kuten bakteereja B.fagilis, B.thetaiotaomicron ja muita tuon suvun lajeja vastaan ja myös vastustuskykyistä Staphylococcus aureus-kokkia vastaan. Tämän keksinnön yhdisteitä annetaan koko seoksena β -laktaami-antibiootin kanssa tai sen 15 yhteydessä annoksen ollessa mainitussa suhteessa tunnettuun ja tavanomaiseen antibiootin annokseen.

Claims (3)

  1. 67553 Patenttivaatimus Menetelmä antibakteerisen 2β -kloorimetyyli-2 ot-met-yylipenaami-3 o<--karboksyylihapposulfonin valmistamiseksi, 5 jonka kaava on % ,_S* \/H2C1 I T'CH3 1
  2. 10 J-N-1„ o COOH ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja fysiologisesti hydrolysoituvien esterien valmistamiseksi, t u n -15 n e t t u siitä, että a) hydrataan katalyyttisesta esteri, jonka kaava on £
  3. 1 CH-Cl Br„. 20 1 [ C»3 I A y N V, i o co2r! jossa R on bentsyyli tai substituoitu bentsyyli, ja hydrat-tu tuote hapetetaan, tai 25 b) esteri, jonka kaava on 0 1 ^CH-Cl Br'T~1^ 'A 30 o ^C-0CH-CC1_ Il 2 3 o hapetetaan esterisulfoniksi, jonka kaava on II 67553 o o ^ // Br//» ^ * '/-^ c Λ-N "C-OCH-CCl.. 5 <J „ 2 3 O ja saatu esterisulfoni saatetaan reagoimaan metallin ja hapon kanssa, edullisesti sinkin ja jääetikkahapon kanssa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai sen suolaksi, ja 10 c) menetelmävaihtoehdolla a) tai b) saatu kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola haluttaessa esteröidään. 54 „ 67553 Förfarande för framställning av en antibakterisk 2 fi> -klormetyl-2 cx--metylpenam-3 a -karboxylsyrasulfon med formeln 5 0 0 _CH2d ! I ///CH3 10 <f ”- COOH och farmaseutiskt godtagbara salter och fysiologiskt hydrolyser-bara estrar därav, kännetecknat därav, att man a) hydrerar katalytiskt en ester med formeln 15 4s CH„C1 Brs__s 2 ] f'" CH3 jr— N -L 1 * K CO-R 20 0 2 1 väri R är bensyl eller substituerad bensyl, och oxiderar den hydrerade produkten, eller b) oxiderar en ester med formeln 25 0 _s* Γ '"'’CK-. N_I. ^C-OCH-CCl-0 I, 2 3 30 0 tili en estersulfon med formeln 0 /P ^ ^ ^H0C1 sr, \F Ί-CH 35 1 J_N--A O 'C-OCH-CCl- Il 2 3 o 11
FI810121A 1980-01-21 1981-01-16 Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar 2beta-klormetyl-2alfa-metylpenam-3alfa-karboxylsyrasulfon sater och estrar daerav FI67553C (fi)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI813394A FI69080C (fi) 1980-01-21 1981-10-29 Mellanprodukt avnaend vid framstaellning av antibakterisk 2beta-klormetyl-2alfa-metylpenam-3alfa-karboxylsyrasulfon
FI840636A FI840636A (fi) 1980-01-21 1984-02-16 Foerfarande foer framstaellning av en fysiologiskt soenderfallande ester av antibakterisk 2 -klormetyl-2 - metylpenam-3 -karboxylsyrasulfon.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11389480A 1980-01-21 1980-01-21
US11389480 1980-01-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI810121L FI810121L (fi) 1981-07-22
FI67553B true FI67553B (fi) 1984-12-31
FI67553C FI67553C (fi) 1985-04-10

Family

ID=22352173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI810121A FI67553C (fi) 1980-01-21 1981-01-16 Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar 2beta-klormetyl-2alfa-metylpenam-3alfa-karboxylsyrasulfon sater och estrar daerav

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JPS56104886A (fi)
KR (1) KR840002214B1 (fi)
AT (1) AT371469B (fi)
AU (2) AU539768B2 (fi)
BE (1) BE887173A (fi)
ES (3) ES498717A0 (fi)
FI (1) FI67553C (fi)
FR (2) FR2482103A1 (fi)
GR (1) GR73512B (fi)
IE (1) IE51078B1 (fi)
LU (1) LU83071A1 (fi)
NZ (1) NZ196055A (fi)
PH (1) PH18955A (fi)
PT (1) PT72373B (fi)
YU (5) YU44195B (fi)
ZA (1) ZA81306B (fi)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4406887A (en) * 1981-10-13 1983-09-27 Bristol-Myers Company Method for treating resistant bacteria including anaerobes
JPS58185589A (ja) * 1982-04-23 1983-10-29 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ペニシリン誘導体
US4496484A (en) * 1983-04-22 1985-01-29 Taiho Pharmaceutical Company, Limited Penicillin derivatives
ATE159021T1 (de) * 1986-01-17 1997-10-15 Beecham Group Plc Verfahren zur herstellung von penem derivaten und zwischenprodukte zu dieser herstellung
JP2603082B2 (ja) * 1987-09-07 1997-04-23 大塚化学株式会社 ペニシラン酸誘導体の製造法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4241050A (en) * 1978-09-01 1980-12-23 Pfizer Inc. Penam 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
IE49880B1 (en) * 1979-02-13 1986-01-08 Leo Pharm Prod Ltd Penicillin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AT371469B (de) 1983-06-27
PT72373A (en) 1981-02-01
ZA81306B (en) 1982-02-24
ES8501405A1 (es) 1984-12-01
FR2491071B1 (fi) 1984-04-27
LU83071A1 (fr) 1981-09-10
AU558708B2 (en) 1987-02-05
KR830005232A (ko) 1983-08-03
YU44195B (en) 1990-04-30
YU92283A (en) 1983-12-31
ES8204436A1 (es) 1982-05-01
KR840002214B1 (ko) 1984-12-03
AU539768B2 (en) 1984-10-18
YU92383A (en) 1984-06-30
ES508346A0 (es) 1982-11-16
ATA23381A (de) 1982-11-15
IE810102L (en) 1981-07-21
BE887173A (fr) 1981-07-22
JPH0368035B2 (fi) 1991-10-25
JPS56104886A (en) 1981-08-20
AU3183384A (en) 1984-11-29
ES498717A0 (es) 1982-05-01
YU14481A (en) 1983-10-31
PT72373B (en) 1982-07-23
FR2482103B1 (fi) 1983-03-25
YU45557B (en) 1992-05-28
AU6651481A (en) 1981-07-30
NZ196055A (en) 1984-11-09
GR73512B (fi) 1984-03-08
YU44740B (en) 1991-02-28
FR2491071A1 (fr) 1982-04-02
ES8301236A1 (es) 1982-11-16
PH18955A (en) 1985-11-26
ES508347A0 (es) 1984-12-01
FR2482103A1 (fr) 1981-11-13
IE51078B1 (en) 1986-10-01
FI67553C (fi) 1985-04-10
YU217583A (en) 1986-06-30
YU45556B (en) 1992-05-28
FI810121L (fi) 1981-07-22
YU92483A (en) 1983-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1122227A3 (ru) Способ получени производных @ -оксиалкилпенициллановой кислоты или их фармацевтически приемлемых основных солей
FI67553B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar 2beta-klormetyl-2alfa-metylpenam-3alfa-karboxylsyrasulfon sater och estrar daerav
FI70024B (fi) Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra-1,1-dioxid och dess estrar
US4340539A (en) Derivatives of 6-bromo penicillanic acid
IE47037B1 (en) Isopenicillins, processes for their preparation, and compositions containing them
US4678782A (en) 3S-formamido azetidinone antibacterial agents, their preparation and use
US4380512A (en) 2β-Chloromethyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid sulfone and salts and esters thereof
US5321020A (en) Antibacterial 2-carbapenem derivatives
GB2161161A (en) Antibacterial 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/o.3 2 0/-hept-2-ene derivatives
EP0275002A1 (en) Process for the production of 7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo [3.2.0] hept-2-ene derivatives
KR850001066B1 (ko) 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실산술폰, 2염 또는 그의 에스테르의 제조방법
CA1175808A (en) 2.beta.-CHLOROMETHYL-2.alpha.-METHYLPENOM-3.alpha.-CARBOXYLIC ACID SULFONE DERIVATIVES
CA1175809A (en) 2.beta.-CHLOROMETHYL-2.alpha.-METHYLPENAM-3.alpha.-CARBOXYLIC ACID SULFONE AND SALTS AND ESTERS THEREOF
US4444687A (en) 2β-Chloromethyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid sulfone methylene diol mixed esters
EP0392681B1 (en) Antibacterial 2-carbapenem derivatives
WO2007020960A1 (ja) 連続化反応によるカルバぺネム誘導体の製法
EP0133670A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-hydrocy-cephem-4-carbonsäuren und 7-Acylamino-3-hydroxy-1-de-thia-1-oxacephem-4-carbonsäuren
US4148996A (en) 3,7-Disubstituted cephalosporins
FI75166C (fi) Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6- -substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid.
JPH04273882A (ja) 新規３−置換セフアロスポリン、その製造法、及び薬剤としてのその利用
NL8400015A (nl) Penem-esters.
WO1982000291A1 (en) Carba-2-penem compounds and process for preparing same
GIRIJAVALLABHAN et al. A NEW CLASS OF 2-HETEROCYCLYL-ALKYLTHIOPENEMS
JP2002338572A (ja) カルバペネム類の製造法
PL144040B1 (en) Method of obtaining derivatives of 1,1-dioxide of 6-/aminomethylo/penicillanic acid

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BRISTOL-MYERS CO