FI69080C - Mellanprodukt avnaend vid framstaellning av antibakterisk 2beta-klormetyl-2alfa-metylpenam-3alfa-karboxylsyrasulfon - Google Patents

Description

69080

Antibakteerisen 2 iÖ-kloorimetyyli-2 X-metyylipenaami-3 ού-karboksyylihapposulfonin valmistuksessa käytettävä välituote 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 810121 - patentti 67 553

Keksintö koskee antibakteerisen 2 fi-kloorimetyyli-2 <*-metyylipenaami-3<?C -karboksyylihapposulfonin valmistuksessa käytettäviä välituotteita.

10 Kaavan S»

_C,I2CL

! I | CH3 u, 15 N---

O ' COOH

mukainen 2 f\ -kloorimetyyli-2 <χ -metyylipenaami-3 ,χ,-karb-oksyylihapposulfoni, sen farmaseuttisesti hyväksyttävät 20 suolat ja helposti hydrolysoituvat esterit, ovat erityisesti tehokkaita A-laktamaasia tuottavia bakteereja vastaan.

Keksinnön kohteena on kaavan I mukaisen lopputuotteen valmistuksessa välituotteena käytettävä 6 ‘X-bromi-25 2 Λ-kloorimetyyli-2 *0-metyylipenaarai-3,^6-karboksylaatti, jonka kaava on

Bt*

'.t/ ^»S\^CH2C;L

' CH3 30 __N_ (11)

O ^ 'v C-OR

II

O

jossa R on bentsyyli tai p-nitrobentsyyli.

2 69080

Keksinnön kohteena on myös kaavan I mukaisen lopputuotteen valmistuksessa käytettävä 6οό -bromi-2^>-kloori-metyyli-2* -metyylipenaami-3 c-C-karboksylaattisulf oksidi, jonka kaava on

5 O

Br ^ CH Cl

Br,_2 1 i 1' ✓ / // o c-or

10 II

o jossa R on bentsyyli tai p-nitrobentsyyli.

Kaavan I mukainen lopputuote voidaan valmistaa a) hydraamalla katalyyttisesti, esimerkiksi käyt-15 tämällä jalometallikatalyyttiä kuten palladiumia, esteriä, jonka kaava on

O

f .CH2C1 20 Br'..___ I ) CH3 Λ N \

o C02R

25 jossa R on bentsyyli tai p-nitrobentsyyli tai sen jälkeen b) hapettamalla hydrattu tuote, jolloin saadaan haluttu happo tai sen suola, ja haluttaessa c) esteröimällä happo tai sen suola, helposti 30 hydrolysoituvaksi esteriksi.

Esimerkki 1

Kalium-2 /3 -kloorimetyyli-2oi -metyylipenaami-3 <*7-karboksylaattisulfonin (kaavan I mukaisen yhdisteen kaliumsuola) (BL-P2013) valmistus 3 69080 5 Br f t ^ ^ Br%'"[-T^s Ύ 0 N ^°2» <r N-1 10 ! C02-CH2XO)-N02 - 2 O ^ t

15 ΪBr .s /CH,CX

1 pcH3 „_ "r—^^cnl N /-\ J-N-, co2-ch2^>-No2 cf- tSo2-CH2^,o2 20 < Π2 V 2 11 % /? 25 ^äv. >CII,C1 trii - S/ >CH,C1 rj I™; .1^ ^ r-f v,c„3 <y N \o H /~N-'%

2 ° C02K

30 5 4 ΙΓΓ 69080 6ο( -bromipenisillaanihappo-S-sulfoksidi (1) 30 g (37/5 mmoolia) 6c<-bromipenisillaanihappo-N,N*-dibentsyylietyleeni diamiini-suolaa /G.Cignarella ym., J.Org.Chem. 27, 2668 (1962) ja E. Evrard, Nature 5 201, 1124 (1964)/ liuotetaan 330 ml:aan metyleeniklori dia. Liuos jäähdytetään 0°C:seen/ ja siihen lisätään hitaasti 13 ml (156 mmoolia) väkevää suolahappoa. Dibentsyy-lietyleenidiamiini-HCl-suola (DBED.HC1) saostuu 10 minuutin sekoittamisen jälkeen 0-5°C:ssa. DBED.HCl-sakka suoda-tetaan piimaa-suodatinkerroksen lävitse ja pestään 150 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetty metyleenikloridisuo-dos ja pesuneste pestään 60 ml:11a kylmää vettä, ja konsentroidaan vakuumissa 65-80 ml:ksi. Liuosta sekoitetaan ja jäähdytetään, kunnes sen lämpötila on 5°C. Siihen li-sätään 30 minuutin kuluessa voimakkaasti sekoittaen varovasti 13 ml (86,9 mmoolia) 50-%:sta peretikkahappoa. Reaktio on eksoterminen, ja seoksen lämpötila pidetään jäähau-teessa jäähdyttäen välillä 15-18°C. 10 ml:n lisäyksen jälkeen sulfoksidi alkaa kiteytyä. Seosta jäähdytetään ja se-20 koitetaan 0-5°C:ssa kaksi tuntia, sitten seikka suodatetaan ja pestään seuraavassa järjestyksessä: 10 ml:11a vettä 5°C:ssa, 10 ml:11a metyleenikloridia 0-5°C:ssa, ja lopuksi 15 ml:lla heptaania. Sakka kuivataan 45°C:ssa. Otsikon yhdistettä saadaan 16,26 g, saanto 73,24 %.

25 p-nitrobentsyyli-6°^-bromipenisillanaatti-S-sulf- oksidi (2)

Liuokseen, jossa on 12 g (0,04 moolia) 6®<-bromi-penisillaanihappo-S-sulfoksidia 100 ml:ssa asetonia, lisätään 7,5 g (0,041 moolia) kalium-2-etyyliheksanoaattia.

30 Suola suodatetaan, pestään kylmällä asetonilla ja kuivataan ilmassa. Saatu kaliumsuola (10 g) liuotetaan 75 ml: aan dimetyyliasetamidia ja liuokseen lisätään 7,8 g (0,04 moolia) p-nitrobentsyylibromidia. Liuosta sekoitetaan 23°C: ssa 24 tuntia, seos laimennetaan 500 ml:11a vettä ja uute-35 taan etyyliasetaatilla. Uute pestään neljä kertaa vedellä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan 69080 5 35°C:ssa (15 mm Hg) öljyksi, joka seisotettaessa kiteytyy. Vaaleanruskeat kiteet lietetään eetteriin ja suodatetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste 9 g (70 %), sp. 124-125°C (hajoaa).

5 Analyysi:

Laskettu yhdisteelle C^gH15BrN20gS: C, 41,98; H, 3,05; N, 6,52

Saatu: C, 42,00; H, 3,48; N, 6,98.

IR(KBr) : 1800 (s), 1740 (s) , 1610 (w) , 1520 (s) , 1450 (m) , 10 -1 * 1350 (s), 1060 (m), 740 (n) cm . H-NMR (60 mHz, DMSO) : & 1,22 (s, 3H) , 1,6 (s, 3H) , 4,67 (s,lH), 5,2 (d, 1-5 Hz, 1H) , 5,45 (s,2H), 5,68 (d, 1-5 Hz, 1H) , 7,5-8,5 (m,4H).

p-nitrobentsyyli-2 /e-kloorimetyyli-2 o< -metyyli- 6-bromipenaami-3o< -karboksylaatti (3)

Liuosta, jossa on 5 g (0,012 moolia) p-nitrobents-yyli-6<X -bromipenisillanaatti-S-sulfoksidia (2) 1,5 g (0,012 moolia) kinoliinia ja 1,6 g (0,012 moolia) bentso-yylikloridia 120 ml:ssa kuivaa dioksaania, keitetään palautus jäähdyttäen typen suojaamana 4 tuntia. Liuos laimenne- 20 taan 600 ml:11a vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyy-liasetaattiuute pestään 5-%:sella natriumvetykarbonaatti-liuoksella, 5-%:sella fosforihappoliuoksella ja lopuksi vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan 35°C:ssa (15 mm Hg) öljyk-25 si, joka kiteytyy. Kiteet pestään eetterillä ja lopuksi kylmällä tolueenilla, jolloin saadaan otsikon yhdistettä 3,5 q (65 %), sp. 130-135°C (hajoaa).

Analyysi:

Laskettu yhdisteelle C^H^ClBrNjO^S: C, 40,06; H, 3,14; N, 6,23

Saatu: C, 40,19; H, 3,12; N, 6,75.

IR(KBr) : 1792 (s) , 1740 (s) , 1610 (w) , 1520 (s) , 1353 (s) , 1280(m), 1025(w), 990(w), 750(w) cm"1.

NMR (60 mHz, DMSO):S 1,45 (s,3H), 3,5-4,3 (n,2H), 5,05 3 5 (s, 1H) , 5,42 (s,2H), 5,5 (d,J^v 1,5 Ηζ,ΐΗ), 5,62 (d,J/N/ 1,5 Hz,1H), 7,5-8,5 (m,4H).

6 69080 p-nitrobentsyyli-6 ¢6-bromi-2 β -kloorimetyyli-2 <*> -metyylipenaami-3oo-karboksylaattisulfoksidi (4) Liuokseen, jossa on 1 g (0,0022 moolia) p-nitro-bentsyyli-3/8-kloorimetyyli-2 oi. -metyyli-6<=< -bromipenaami-5 3 °(-karboksylaattia (3) liuotettuna 50 ml:aan metyleeni- kloridia, lisätään 473 mg (0,0022 moolia) m-klooriperoksi-bentsoehappoa. Liuosta sekoitetaan 23°C:ssa 3 tuntia, sitten liuos haihdutetaan 20 ml:ksi 15 mm Hg vakuumissa 33°C: ssa, ja konsentroitu liuos laimennetaan 50 ml:11a heptaa-10 nia ("Skellysolve B"). Liuotin dekantoidaan ja jäännös lietetään eetteriin, jolloin saadaan kiteinen otsikon yhdiste, 250 mg, 24 %; sp. 136-137°C (hajoaa).

Analyysi:

Laskettu yhdisteelle ^H-^BrCl^OgS : 15 C, 38,68; H, 3,02; N, 6,02

Saatu: C, 39,14; H, 3,13; N, 5,96.

IR(KBr): 1800 (s), 1760 (s), 1520 (s), 1350(s), 1200 (s), 1050(m), 230(w) cm"1. H-NMR (60 mHz, DNSO): S 1,32 (s,3H), 3,8-4,5 (m, 2H) , 4,97 (s,lH), 5,25 (D,J-^1,5 20 Hz,1H) , (s,3H) , 3,8-4,5 (m,2H), 4,97 (s,lH), 5,25 (d,J 1,5 Hz,1H) , 5,45 (s,2H), 5,6 (d,J^l,5 Ηζ,ΙΗ), 7,8-8,5 (m,4H).

Kalium-2^-kloorimetyyli-2o( -metyylipenaami-3c( -karboksylaatti-sulfoni (5) (BL-P2013) 25 Liuokseen, jossa on 7 g (0,015 moolia) p-nitrobents- yyli-2/8-kloorimetyyli-2 «K -metyyli-6°( -bromipentaami-3°< -karboksylaatti-sulfoksidia (4) 150 ml:ssa etyyliasetaattia, lisätään suspensio, jossa on 4 g 30-%:ista palladium-pii-maata ("Celite") ja 2,8 g natriumvetykarbonaattia 150 ml: 3° ssa vettä. Seosta hydrataan 3 tuntia 345 kPa:n paineessa. Katalyytti suodatetaan ja vesikerros erotetaan, ja sitä käsitellään 1,5 g:11a kaliumpermanganaattia 50 ml:ssa vettä. Seosta sekoitetaan tunnin ajan seokseen lisätään 250 mg natriumvetvsulfiittia, seos suodatetaan, ja suodokseen pH 35 säädetään väkevällä kloorivetvhapolla arvoon pH 2. Kylmä- 69080 kuivaamalla liuos saadaan valkeata amorfista jauhetta. Se uutetaan etyyliasetaatilla, uute haihdutetaan 20 ml:ksi ja laimennetaan sitten 100 ml:llaheptaaneja ("Skellysol-ve B"). Valkea, hygroskooppinen, kiinteä 2β> -kloorimetyyli-5 2 <X.-metyylipenaami-3<7^-karboksyylihapposulfoni koottiin talteen. Happo liuotetaan asetoniin ja liuokseen lisätään kiinteätä kalium-2-etyyliheksanoaattia, jolloin saadaan 170 mg kiteistä valkeata suolaa, sp. >140°C (hajoaa). Analyysi: 10 Laskettu yhdisteelle CgH^ClKNO^S* 2^0: C, 28,27; H, 3,24; N, 41,2 Saatu; C, 28,27; H, 3,69; N, 3,84.

IR(KBr): 1790(s), 1770(m), 1620(s), 1460(m), 1370(s), 1310(s), 1200(s), 1140(s), 955(m), 740(n) cm”1. H-NMR 15 (100 mHz), D20) :/1,68 (s,3H), 3,2-3,9 (m,J^2Hz, 4

Hz, J^6 Hz, 2H), 4,0-4,4 (m,2H), 4,3 (s,lH), 5,02 (d d, J-^MHz), J^2Hz,lH).

Esimerkki 2 p-nitrobentsyyli-6 <*-bromi-2 A-kloorimetyyli-2<*3 -20 metyylipenaami-3 g6-karboksylaatti 0 f B\-A Sxu ΒΓ, y.s 25 [ ' -> Π | f®3 o7 coch2—<f^)—N0„ 0 7/ /Γ~\ 2 2 \ _/ 2 O 002CH2_// \\_N02

Mp. 446,71 30

Litraan p-dioksaania lisättiin 70 g (0,16 moolia) p-nitrobentsyyli-6 oi-bromipenisillanaatti-sulfoksidia ja sen jälkeen 21,2 ml (0,10 moolia) bentsoyylikloridia ja 21,8 ml (0,19 moolia) kinoliinia. Reaktioseosta kiehutet-35 tiin 4 tuntia ja jäähdytettiin sitten 22°C;seen, kaadettiin 2500 ml:aan H20:ta ja uutettiin 3 x 800 ml:11a etyyli- τττ: 8 69080 asetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin 300 ml:11a 5-prosenttista natriumvetykarbonaattin vesi-liuosta, 300 ml:11a 5-prosenttista fosforihapon vesiliuosta ja 300 ml:11a H20:ta. Etyyliasetaattiliuosta kuivattiin natriumsulfaatilla 1/2 tuntia ja natriumsulfaatti poistet-5 tiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin vakuumissa jäännökseksi, joka liuotettiin uudelleen litraan etyyliasetaattia ja haihdutettiin jälleen vakuumissa jäännökseksi. Sitten lisättiin 1 litra dietyylieetteriä ja tuote koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 41 g (57 %) 10 p-nitrobentsyyli-6 ^-bromi-2/<3-kloorimetyyli-2 «,-metyyli-penaami-3 oir-karboksylaattia, sp. 132°. IR- ja NMR-spekt-rit olivat halutun rakenteen mukaiset.

Analyysi:

Laskettu yhdisteelle C^H^BrCl^Oj-S: 15 C, 40,06; H, 3,14; N, 6,23;

Saatu: C, 40,62; H, 3,11; N, 6,13.

Esimerkki 3 p-nitrobentsyyli-6<30' -bromi-2/3 -kloorimetyyli- 2 .%-metyylipenaami-3 ^-karboksylaatti-sul f oksidi 20

O

1“ B%_^201 Br,.^_/S + m2C1 —> lj _T013

Mp. 465,71 30 1200 mlraan metyleenikloridia lisättiin 51 g (0,11 moolia) p-nitrobentsyyli-6 <?c-bromi-2/3-kloorimetyyli-2 οό-metyylipenaami-3 ,^-karboksylaattia ja sen jälkeen 23 g (0,12 moolia) m-klooriperoksibentsoehappoa. Liuosta sekoitettiin 22°C:ssa 2 tuntia ja haihdutettiin vakuumissa kos-35 teaksi jäännökseksi. Jäännöstä sekoitettiin 4 litran kanssa dietyylieetteriä tunnin ajan ja annettiin sen jälkeen 9 69080 olla paikoillaan 10°C:ssa 20 tuntia. Tuote kiteytyi erilleen ja koottiin talteen suodattamalla, pestiin 2 x 200 ml:11a dietyylieetteriä ja kuivattiin, jolloin saatiin 39 g p-nitrobentsyyli-6 <xi-bromi-2/3-kloorimetyyli-2 o<; -5 metyylipenaami-3o6-karboksylaatti-sulfoksidia (75 %), sp. 132°C. IR- ja NMR-spektrit olivat halutun rakenteen mukaiset.

Analyysi:

Laskettu yhdisteelle: C^H^BrCl^OgS: 10 C, 38,69; H, 3,03; N, 6,07;

Saatu: C, 38,98; H, 3,04; N, 5,84; H20, 0,35.

Esimerkki 4

Kalium-2 p -kloorimetyyli-2 <X-metyylipenaami-3<*- karboksylaatti-sulfoni (BL-P2013) 15 O °fc ° f

2° '[ \ f > □_H

J COJ3L· N02 ° Ό ί \— ^ BL-P2013

Mp. 305,77 25 600 ml:aan H20:ta lisättiin 8 g 30-prosenttista

Pd/"Celite"-katalyyttiä ja 16 g (0,19 moolia) natriumvety-karbonaattia. 32 g (0,69 moolia) p-nitrobentsyyli-6P^ -bromi-2 /3-kloorimetyyli-2e<i -metyylipenaami-3 o^-karboksylaat-ti-sulfoksidia liuotettiin sitten 400 ml:aan etyyliasetaat-30 tia ja lisättiin vesilietteeseen. Seosta hydrattiin Parr-laitteessa 345 kPa:n paineessa 22°C:ssa 4 tuntia. Liete suodatettiin ohuen "Celite,,-patjän läpi, joka oli sintra-tussa lasisuppilossa, patja pestiin 2 x 50 ml:11a H20:ta 35 ja yhdistettyjen suodoksen ja pesunesteiden vesikerros erotettiin. Vesikerros pestiin 200 ml:11a dietyylieette- 10 69080 riä, jäähdytettiin sitten 5°C:seen ja, sekoittaen, lisättiin tiputtamalla 1/2 tunnin kuluessa liuos, jossa oli 12 g (0,076 moolia) KMnO^:a 200 ml:ssa IVOtta, pitämällä pH välillä 7,5-8,0 lisäämällä 40-prosenttista H3P04:a. Kun 5 ruusunpunainen väri säilyi 5 minuutin ajan, KMnO^-liuosta ei lisätty enempää. Reaktioseosta sekoitettiin pienen määrän kanssa (noin 50 mg) natriumvetysulfiittia 1/2 tunnin ajan, ja sen jälkeen liete suodatettiin ”Celite,,-patjan läpi. Patja pestiin 2 x 50 ml:11a H20:ta. Yhdistettyjen 10 suodoksen ja pesunesteiden päälle kaadettiin 500 ml:n etyyliasetaattikerros ja pH säädettiin, sekoittaen, arvoon 1,5 lisäämällä 2-norm. HCl:a. Kerrokset erotettiin ja ve-sikerros kyllästettiin natriumsulfaatilla. Se uutettiin uudelleen 2 x 400 ml:11a etyyliasetaattia ja yhdistettyjä 15 etyyliasetaattiuutteita kuivattiin natriumsulfaatilla 1/2 tuntia 5°:ssa. Natriumsulfaatti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin vakuumissa jäännökseksi.

Tuo jäännös liuotettiin 160 ml:aan asetonia ja lisättiin 160 ml dietyylieetteriä ja 50-painoprosenttista kalium-2-20 etyyliheksanoaatin n-butanoliliuosta kunnes liuos oli kostealla pH-paperilla neutraali. Erilleen kiteytynyt BL-P2013:n kaliumsuola koottiin talteen suodattamalla, pestiin dietyy-lieetterillä ja kuivattiin. Saanto 16 g kalium-2 /2-kloorimet-yyli-2 oC-metyylipenaami-3 ^-karboksylaatti-sulfonia 25 (BL-P2013) (76 %), sp. 202°C. IR- ja NMR-spektrit olivat halutun rakenteen mukaiset.

Analyysi:

Laskettu yhdisteelle CgH^ClKNO^S: C, 31,42; H, 2,97; N, 4,58; 30 Saatu: C, 31,18; H, 2,98; N, 4,51; H20, 0,93.

Esimerkki 5

Parannettu BL-P2013:n synteesi Tämä menetelmä yksinkertaistaa BL-P2013:n valmistusta, koska siinä eliminoituu aikaisemmin käytetty kata-35 lyyttinen pelkistys.

li

Vaihe 1 11 69080

O

f

Br ' ' s / 7 j + CH-CCl .> + disykloheksyyli- 5 II karbodi-imidi

i—N--' OH

g / COOH

Pyridiini 10 CH2C12

O

t *\ /8v7 I r 2 15 //—N-V, o C-OCH-CCl-,

Il 2 3

O

(Katso teoksen Cephalosporins and Penicillins sivua 20 633, toimittanut Edwin H. Flynn, Academic Press, New

York, 1972).

6j^-bromipenisillaanihappo-sulfoksidia (1) (30 g, 0,1 moolia) liuotettiin litraan kuivaa CH2Cl2:a ja sen jälkeen lisättiin 16,2 ml (0,2 moolia) pyridiiniä ja 29,8 g 25 (0,2 moolia) trikloorietanolia. Sitten lisättiin 20 g (0,1 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä ja seosta sekoitettiin 22°C:ssa 16 tuntia. Alkoi kiteytyä disykloheks-yyliureaa; kiteytymisen päätyttyä se poistettiin suodattamalla. Suodos pestiin 200 ml:11a 5-prosenttista natrium-30 vetykarbonaatin vesiliuosta, 200 ml:11a 10-prosenttista fosforihappoa ja 100 ml:11a kyllästettyä natriumsulfaa-tin vesiliuosta. Orgaanista faasia kuivattiin natriumsul-faatilla 5°C:ssa 30 minuuttia, suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi. Lisättiin dietyylieetteriä ja tuote 2 ki-35 teytyi raaputettaessa erilleen (27 g, saanto 63 %).

12 69080

Vaihe 2 - * Cj*- Jcl 5

Kinoliini

V

O

Br ^ CH0C1

10 -^S

! | Γ7! CH~ J— N-3 O C-0CHoCClo Ä 2 3 15

Yhdiste 2 (26,5 g, 0,062 moolia) liuotettiin 500 mitään p-dioksaania ja lisättiin 8,5 ml (0,078 moolia) bentsoyylikloridia ja 8,75 ml (0,078 moolia) kinoliinia. Liuosta kiehutettiin neljä tuntia ja se kaadettiin sitten 20 1100 mitään vettä ja tuote 3 uutettiin 2 x 400 ml tila etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti-uutteet yhdistettiin, pestiin peräkkäin 200 ml tila 5-prosenttista natriumvety-karbonaatin vesiliuosta, 200 mltila 5-prosenttista fos-forihappoa ja 200 ml tila kyllästettyä natriumsulfaatin 25 vesiliuosta, kuivattiin neljäkymmentä minuuttia natrium-sulfaatilla 5°Ctssa ja haihdutettiin öljyksi (3), jota käytettiin "sellaisenaan" seuraavassa reaktiossa.

It 69080 13 3 + ΚΜη04+Η202 5 Jääetikkahapossa \/ 0. p 10 Br ^CH~C1 % I 1 !l"' CH3 l "c-OCH-CCl,. ~ ° Ä 2 3 15

Edellisessä vaiheessa saatu tuote 3 liuotettiin litraan jääetikkahappoa ja 22°C:ssa sekoittaen lisättiin tiputtamalla KMnO^in kyllästettyä vesiliuosta kunnes ruu-20 sunpunainen väri säilyi (so. suodatinpaperipalaselle tiputettu pisara antoi ruusunpunaisen väritäplän). Sitten lisättiin jäähdyttäen tiputtamalla 30-prosenttista H202:a kunnes liuos oli saatu kirkkaaksi; siinä oli hiukan valkeata sakkaa. Liuos kaadettiin 2,5 litraan vettä ja tuo-25 te 4 uutettiin 3 x 500 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti-uutteet pestiin 5-prosenttisella natriumvety-karbonaatin vesiliuoksella neutraaliksi (so. lisättäessä ei enää tapahtunut kuplimista), kuivattiin natriumsul-faatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi 30 jäännökseksi yhdistettä 4. Sen annettiin olla 10°C:ssa päivän ajan ja sen jälkeen trituroitiin "Skellysolve B": llä, jolloin saatiin 9,1 g kiinteätä yhdistettä 4. Vaiheiden 2 ja 3 osalta saanto oli yhteensä 28 % teoreettisesta.

Vaihe 4 69080 14

4 + (l) Zn etikkahapossa 5 + (2) KEH

10

O \ y.O

_^S^CU2Cl

I-1 ^CH

I I LH3 5 (BL-P2013) /“N "·<

15 U COOK

(Katso US-patenttia 4 164 497)

Sinkkipölyä (3,75 g) lietettiin 5 ml:aan jääetikka-happoa ja jäähdytettiin 5°C:seen. Tähän seokseen lisättiin 20 liuos, jossa oli yhdistettä 4 (3 g, 0,0057 moolia) 15 ml:ssa dimetyyliformamidia ja saatua lietettä sekoitettiin 5°C:ssa 2,5 tuntia.

Sen jälkeen sinkki suodatettiin pois ja vaaleankeltainen liuos kaadettiin 80 ml:aan 5-prosenttista suolahapon 25 vesiliuosta. Tuo seos uutettiin 3 x 25 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaatti-uutteet uutettiin 3 x 20 ml:11a 5-prosenttista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, säätämällä erotuksen jälkeen etyyliasetaatti-faasi.

Vetykarbonaatti-uutteet yhdistettiin, valutettiin 30 etyyliasetaatti-kerroksen alle, pH säädettiin arvoon 1,5 lisäämällä 2-norm-HCl:a ja kyllästettiin natriumsulfaatil-la. Etyyliasetaatti-osa erotettiin ja vesifaasi uutettiin 2 x 30 ml:11a etyyliasetaattia.

Kaikki edellä mainitut etyyliasetaatti-faasit yh-35 distettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi (jossa ei ollut vapaata BL-P2013-happoa), 11 69080 joka liuotettiin noin 20 ml:aan asetonia, johon liuokseen lisättiin sitten 20 ml dietyylieetteriä. Sitten lisättiin 50-prosenttista kalium-2-etyyliheksanoaattia (KEH) kuivassa n-butanolissa kunnes seos oli neutraali. Tuote 5 5 (BL-P2013) kiteytyi erilleen. Kun seosta oli sekoitettu 0,5 tuntia 22°C:ssa, tuote koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 650 mg yhdistettä 5 (saanto 37 %).

50 mg:n erä yhdistettä 5 liuotettiin 0,5 ml:aan vettä ja lisättiin 20 mg N,N'-dibentsyylietyleenidiamiini 10 (DBED)-diasetaattia. Yhdisteen 5 DBED-suola kiteytyi erilleen, koottiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin P20^:lla vakuumissa, jolloin saatiin Ν,Ν'-di-bentsyylietyleenidiamiini-2β-kloorimetyyli-2 oo-metyyli-penaami-3öC-karboksylaatti-sulfonia (vapaan hapon 5 DBED-15 suolaa).

Toinen erä yhdistettä 5 (450 mg) liuotettiin 3 ml:aan vettä, johon lisättiin liuos, jossa oli 270 mg DBED-diase-taattia 2 ml:ssa IVOsta. Raaputettaessa yhdisteen 5 DBED-suola kiteytyi erilleen (430 mg). Kiteytettäessä uudelleen 20 noin 5 ml:sta kiehuvaa asetonia saannoksi saatiin 270 mg.

Claims (4)

1. Antibakteerisen 2 13 -kloorimetyyli-2 oC -metyyli-penaami-3 v^-karboksyylihapposulionin (I) valmistuksessa 5 välituotteena käytettävä 6 oC -bromi-2 -kloorimetyyli-2o^-metyyli-penaami-3 cX-karboksylaatti, jonka kaava on I CH3 (II)

10 -Vo* jossa R on bentsyyli- tai p-nitrobentsyyliryhmä.

2. Yhdisteen(I)valmistuksessa välituotteena käytettävä 1 5 6 ·=<-bromi-2 ^-kloorimetyyli-2 o(-metyylipenaami-3 «<-karboksy- laattisulfoksidi/ jonka kaava on O T Br XS\ + CH^Cl t—r Xh ^H3 (III)

20 N -k Cr *C-OR jossa R on bentsyyli tai p-nitrobentsyyliryhmä.

3. Menetelmä kaavan (II) mukaisen yhdisteen valmistami-25 seksi, tunnettu siitä, että yhdistettä, jonka kaava on ^-----N -V σ 'jj-OR jossa R merkitsee samaa kuin edellä, kuumennetaan inertissä, vedettömässä orgaanisessa liuottimessa heikon tertiäärisen 35 amiinin ja happokloridin läsnäollessa.

4. Menetelmä kaavan (III)mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan (Il)mukainen yhdiste hapetetaan inertissä liuottimessa noin huoneen lämpötilassa perhapolla. li 69080