FI59098C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrido(3,2-e)-astriazinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrido(3,2-e)-astriazinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI59098C FI59098C FI752294A FI752294A FI59098C FI 59098 C FI59098 C FI 59098C FI 752294 A FI752294 A FI 752294A FI 752294 A FI752294 A FI 752294A FI 59098 C FI59098 C FI 59098C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- nitropyridine
- medium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
- C07D213/77—Hydrazine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
RSS^l Γβΐ m,KUULUTUSjULKAISU ,-Q n Q ft JBfk lBJ (11) UTLÄGGNINOSSKRIFT 3^09 8 c Patentti myönnetty 10 06 1931 • (^5) patent raeddelat ^ (51) Kv.lk3/!«.Cl.3 C 07 D 471/04 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Patantanaekninf 75229^ (22) Hakemlapilvl — Anfttknlngtdig 13-08.75 ^ ^ (23) Alkupllvft — GlltigHtttdtg 13 · 08.75 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentllg lH.02.77 Μ(ηΜ·|. raklttwthallitu.
ratant» och ragiutaratyralaan ' ' Ansekan utlagd och uti.skrtften pubiicerad 27.02.61 (32)(33)(31) PjT^atty etuoikeus—Begird prioritet (71) E GY T Gy6gyszervegy£szeti Gyär, 30, Kereszturi ut, Budapest X, ^ Unkari-Ungem (HU) (72) Andris Messmer, Budapest, Andras Gelleri, Budapest, Pil Benko,
Budapest, Laszlo Pallos, Budapest, Istvan Szabo, Budapest,
Lujza E. Petöcz, Budapest, Ibolya Kosoczky, Budapest, Eniko Kiszelly, Budapest, Unkari -Ungem (HU) (7^) Oy Roister Ab (5^) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrido(3,2-e)-as-triatsiini-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av tera-peutiskt användbara pyrido(3,2-e)-as-triazinderivat
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrido(3,2-e )-as-triatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
I f 1 (I) R2 jossa R on C^_2c|-alkyyliryhmä, substituoimaton fenyyliryhmä, fenyyliryhmä, jonka substituenttina on halogeeniatomi, hydroksi- tai aminoryhmä tai 1-3 me-toksiryhmää, tai R on fenyyli-C-^-alkyyliryhmä, ja ja R2 ovat kumpikin vety-atomeja tai molemnat yhdessä kemiallinen lisäsidos, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
59098
Kirjallisuudesta on tunnettua, että 3-alkyyli- tai karboalkoksipyrido-/3,2-e/-as-triatsiineja voidaan valmistaa syklisoimalla aminopyridiiniyhdisteitä, jotka ovat muodostuneet pelkistämällä asyylihydratsinopyridiinijohdannaisia, jotka on saatu asyloimalla 2-hydratsino-3~nitropyridiineja karboksyylihappoanhydrideillä (J. Heterocycl. Chem., 8, Ui (1971) ja US-patenttijulkaisu n:o 3 50 631). Mutta suurinakaan pitoisuuksina nämä yhdisteet eivät tehoa antibioottiresistentteihin bakteereihin.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 2-kloori-3~nitro-pyridiini saatetaan reagoimaan yleisen kaavan II
R - CO - NH - NH2 (II) mukaisen asyylihydratsiinin kanssa, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä, tai 2-hydratsino~3-nitropyridiini saatetaan reagoimaan yleisen kaavan Ha R - CO - X ( Ha )
mukaisen karboksyylihappojohdannaisen kanssa, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä, ja X on halogeeniatomi tai C^^-alkoksirybmä. Saatu yleisen kaavan III
| (m)
UH - NH - CO - R
mukainen yhdiste, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä, pelkistetään kata-lyyttisesti, ja näin saatu yleisen kaavan IV
Of
^ NH - NH - CO - R
mukainen aminoasyylihydratsinoyhdiste, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä, syklisoidaan happamassa väliaineessa, ja haluttaessa valmistaa sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ ja R^ merkitsevät ylimääräistä sidosta, hapetetaan edellä saatu sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja Rg ovat vetyatomeja alkalisessa väliaineessa kaliumferrisyanidilla tai alkoholipitoisessa väliaineessa vetyperoksidilla, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan suolaksi farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon avulla.
Lähtöyhdisteet, so. 2-kloori-3-nitropyridiini ja asyylihydratsiinit voidaan valmistaa menetelmän avulla, joka on kuvattu J. Chem. Soc., 1950 020 ja Jacob Zabicky: "The Chemistry of Amides", Ch. 10, 515 (Interscience Pubi., 1970).
Keksinnön mukaisen menetelmän ensimmäisessä vaiheessa 3-nitropyridiini-johdunnaiset voidaan valmistaa joko 2-kloori-3-nitropyridiinistä antamalla sen 3 59098 reagoida karboksyylihappohydratsidien ylimäärän kanssa tai käytettäessä ekvi -molaarisia määriä trietyyliamiinin, erityisesti dimetyyliformamidin tai tert.-butanolin läsnäollessa saantojen ollessa melko hyviä ja epätasaisia. Edullisena pidetyssä vaihtoehdossa 2-hydratsino-3-nitropyridiini asyloidaan karboksyyli-happohalogenideilla. Jälkimmäisessä tapauksessa saadaan samoin melko hyvin saannoin lähinnä 3~aryyli~ ja 3-aralkyylisubstituoituja hydratsinonitropyridLinejä. Osittain tämä reaktio on hämmästyttävä, koska kirjallisuudesta tunnetaan 2-hydratsino- 3-nitropyridiinin toinen reaktionkulku (J. Heterocycl. Chem., J, 1019 (1970)).
Seuraavassa reaktiovaiheessa nitroyhdisteet hydrataan katalyyttisesti vastaaviksi 3-aminojohdannaisiksi. Jälkimmäiset muutetaan happamassa väliaineessa ^ kloorivetyhappoa sisältävässä vesipitoisessa tai vedettömässä etanolissa tai jopa dioksaanissa tai antamalla reagoida polyfosforihapon tai sen esterin kanssa 3-al-kyyli-, aryyli- tai aralkyyli-l,2-dihydro-pyrido(3,2-e)-as-triatsiinihydroklori-- dien keltaisiksi kiteiksi. Dihydroyhdisteitä voidaan käyttää joko lääkevalmis teiden tehoaineina stabiloituina suoloina farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen, mieluiten mineraalihappojen, esim. kloorivetyhapon kanssa tai hapettamalla niitä esim. kaliumferrisyanidilla (III) emäksisessä väliaineessa tai vetyperoksidilla etanolissa saadaan määrätyissä tapauksissa melko hyvin saannoin punaisia pyrido(3,2-e)-as-triatsiinijohdannaisia, joissa on aromaattinen rengasjärjestelmä.
Edullisena menetelmänä, varsinkin kun kyse on 3-aryylisubstituenteista, mainittakoon lyhennetty synteesi, jossa aromaattiset 3-aryylisubstituoidut pyrido(3,2-e)-as-triatsiinit saadaan 3~amino-k-asyylihydratsinopyridiineistä samassa laitteessa esim. hapettamalla polyfosforihapolla suoritetun renkaan sulkemisen jälkeen.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on huomattava tulehdusten estovaikutus, mikä ilmenee annettaessa annoksia, jotka vastaavat kymmenettä osaa LDj-q-arvosta. Vaikutusaste on suurempi kuin niillä "alempi alkyyli"-johdannaisilla, joita on kuvattu yhdysvaltalaisessa patenttijulkaisussa n:o 3 9·'*9 631. Lisäksi uusilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erinomainen bakteerien ja jossain määrin " myös sienien estovaikutus. Erityisesti niiden erittäin edullinen bakteerien esto- vaikutus ilmenee siten, että ne estävät hyvin pieninä pitoisuuksina (0,1 pg/ml) bakteerien lisääntymisen, jotka ovat antibiootti- tai INH-resistenttejä. Näillä erityisillä vaikutusalueilla edellä mainitussa US-patenttijulkaisunsa kuvatut "alempi alkyyli"-johdannaiset ovat osoittautuneet tehottomiksi. Keksinnön mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys hiirille annettaessa suun kautta on 800-3000 mg/kg.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden erilainen aktiviteetti riippuen substituentin R:n merkityksestä esitetään seuraavassa taulukossa: 59098
Taulukko
Vaikutus ---; - — — - - —.— — ..._
Heksyyli Oktyyli Bentsyyli Fenyyli p-anisyyli |p-liydroksi- Metyyli _______.fenyyli _
Tulehduksen- <5 - 5-10 5~10 - 5-IO
vastainen j
Analgeettinen 5~10 5-10 i 20-50 <5 <5 - ^5
Kuumetta alen- ~ - - <5<5 tava ! j
Maha-suoli st o- <5 |<5 | 20-50 20-50 10-20 10-20 peristalt iikan ' ; vastainen j -1-1---------- R1 ja Rg = vetyatomeja.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä.
Esimerkki 1 3 —(3' ,*+ ' ,5' -trimetoksif enyyli )-l,2-dihydropyrido^3t2-ej/r-as-triatsiini-hydrokloridi
Liuottamalla 3,6 g (0,012 moolia) 3^amino-2-(3',1+* ,5'-trimetoksibents-hydratsino )-pyridiiniä seokseen, jossa on 1+0 ml etanolia ja U0 ml kloorivetyhapon vedetöntä etanoliliuosta saadaan oranssinpunainen liuos, jossa alkaa muodostua sakkaa. Keittämällä suspensiota 10 minuuttia, jäähdyttämällä ja suodattamalla saadaan 3,2 g oranssinpunaisia kiteitä. Saanto 75 sp. 225°-228°C (hajoaa, etanoli). Esimerkki 2 3 - (*+ ’ -hy dr ok si f enyy 1 i ) -1,2 -d ihydr opyr ido^3,2 -ej -a s -tr iatsiinid ihydr okl or i d i Toimimalla esimerkissä 1 kuvatulla tavalla mutta käyttämällä lähtöaineena 3-amino-2-(k'-hydroksibentshydratsino)-pyridiiniä saadaan keltainen, kiteinen tuote, saanto 67 %, sp. 28l°C (metanoli-eetteri).
Esimerkki 3 3-(1+' -hydr ok s i f enyyl i )-l ,2-dihyäropyrido/3,2-e/-as-tr iatsiini Tuote vapautetaan hydrokloridistaan käsittelanällä kyllästetyllä natrium-vetykarbonaattiliuoksella. Saadaan vihreänkeltaisia kiteitä, sp. 330°-331°C (dioksaani).
Esimerkki k 3~bentsyyli-l,2-dihydropyridoy3,2-e^-as-triatsiinidihydrokloridi Sykli soimalla 3-amino-2-fenyyliasetyylihydratsinopyridiiniä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saadaan tuote, saanto 85 %, sp. 155°C (metanolieettari), ohuita, keltaisia kiteitä.
5 59098
Esimerkki 5 3-fenyylipyrido/3,2-e_/-as-triatsiini 11,1 g (0,07 moolia) 2-kloori~3-nitropyridiiniä ja 19,0 g (0,ll* moolia) bentsoehappohydratsidia kuumennetaan 70°C:ssa 80 ml:ssa dimetyyliformamidia 7 tuntia, sitten seos kaadetaan 150 ml:aan jäävettä. Uudelleenkiteyttämällä raaka-tuote 70-$:isesta etanolista saadaan 11,3 g (63,5 %) keltaista kiteistä 3-nitro- 2- bent shydrat s inopyrid iini ä.
7,72 g (0,03 moolia) 3^nitro-2-bentshydratsinopyridiiniä ravistellaan vetykehässä etanolin (350 ml) jääetikan (100 ml), ja Pd/C-katalysaattorin (l g) seoksessa, kunnes teoreettinen vetymäärä on sitoutunut, jolloin yhdiste on liuen-" nut. Katalysaattori suodatetaan, ja suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä alle 30°C:n lämpötilassa, Uudelleenkiteyttämällä jäännös isopropanolista saadaan 2,U g (71 %) valkeata kiteistä 3-amino-2-bentshydratsinopyridiiniä, sp. l86°C, U,5 g (0,02 moolia) 3-amino-2-bentshydratsinopyridiiniä keitetään 10 min 15 ml.:ssa polyfosforihappoesterin kloroformiliuosta, ja seos haihdutetaan sitten kuiviin tyhjössä. Jäännöksenä saatu öljy sekoitetaan 10 g:aan jäitä, ja seos tehdään alkaliseksi. Saatu punainen öljy uutetaan kloroformilla, liuotin tislataan pois, jolloin saadaan 1,8 g (UU %) pronssinvärisinä ohuina kiteinä 3-fenyyli-pyrido/3,2-eJ-as-triatsiinia, sp. 22l+°C (isopropanoli ).
Esimerkki 6 3~( 3',U',5' -trimetoksifenyyli)-pyrido/3,2-e/-as-triatsiini
Saattamalla 3 ,5~trimetoksibentsoehappohydratsidi reagoimaan 2-kloori- 3- nitropyridiinin kanssa esimerkissä 5 esitetyllä tavalla saadaan kullankeltaisina neulamaisina kiteitä 3-^11^0-2-(31 ,5,-trimetoksibentshydratsino)-pyridii-niä 57,7 %:n saannolla, sp. l6U°C (etanoli).
Saatu yhdiste hydrataan esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 7^ %’·η saannolla 3-amino-2-(3' ' ,5' -trimetoksibentshydratsino )pyridiiniä valkei na kiteinä sp. 199°C (isopropanoli).
Saatu yhdiste syklisoidaan esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, jolloin saadaan 75 #:n saannolla 3~(3',ä' ,5'-trimetoksifenyyli-l^-dihydropyrido/S^-ey-as-triatsiinihydrokloridia, sp. 225~228°C (hajoaa).
3,3 g (0,01 moolia) 3~( 3’,5’-trimetoksifenyyli)-l,2-dihydropyrido-/3,2-e/-as-triatsiinihydrokloridia liuotetaan 100 ml:aan kuumaa vettä, ja liuos tehdään aikaiis esti pH 10:een lisäämällä kaliumkarbonaattia. Tämän jälkeen lisätään 30 ml 30-#:ista kaliumferrisyanidiliuosta, ja saatua vaaleankeltaista suspensiota sekoitetaan 50°C:ssa 0,5 tuntia. Tummankeltaiset kiteet suodatetaan ja kiteytetään isopropanolista, jolloin saadaan 2,2 g (75 %) otsikon yhdistettä, sp. 208-209°C.
Esimerkki 7 3—(2'-hydroksifenyyli)-pyrido^3,2-e7~as-triatsiini
Saattamalla salisyylihappohydratsidi reagoimaan 2-kloori-3-nitropyridiinin 6 59098 kanssa esimerkissä 5 esitetyllä tavalla saadaan punaisina nollamaisina kiteinä 3~nitro-2-(2'-hydroksibentshydratsino)-pyridiiniä 56 %·n saannolla, sp. 2l6°C (vesipitoinen etikkahappo).
Saatu yhdiste (U,88 g, 0,0178 moolia) hydrataan etanoli/dioksaaniseoksessa 2:1 (1*00 ml) käyttäen katalysaattorina 0,8 g Pd/C-katalysaattoria, kunnes teoreettinen vetymäärä on sitoutunut. Katalysaattori suodatetaan, liuos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kiteytetään isopropanolista, jolloin saadaan kellertävän valkeina kiteinä 3,95 g (89 %) 3~amino-2-( 2' -hydroksibentshydratsino )-pyridii.niä, sp. 196°C.
12,2 g (0,05 moolia) tätä yhdistettä keitetään tunnin ajan polyfosfori-happoesterin kloroformiliuoksessa (50 ml), sitten homogeeninen punainen liuos haihdutetaan tyhjössä. Jäännökseen lisätään jäävettä, ja liuos neutraloidaan nat-riumvetykarbonaatilla, minkä jälkeen liuokseen lisätään 150 ml 36-#:ista kalium-ferrisyanidiliuosta. Liuosta seisotetaan l*5~50OC:ssa 0,5 tuntia, jolloin siitä erottuu 6 g (53 %) otsikon yhdistettä ruskeanpunaisina kiteinä, sp. 2l*6°C (butanoli).
Esimerkki 8 3-( 1*' -hydroksifenyyli )-pyrido/3,2-ej/,-as-triatsiini
Analogisesti esimerkissä 5 kuvatun menetelmän kanssa valmistetaan keltaista kiteistä 3“nitro-2-(h'-hydroksibentshydratsino)-pyridiiniä. Saanto 78 %. Sp. 2l6°C (butanoli).
kt6 g (0,0l68 moolia) edellä saatua yhdistettä ja 10 ml jääetikkaa 250 mlrssa dioksaani/etanoliseosta 1:1 hydrataan Pd/C-katalysaattorin (0,8 g) läsnäollessa, kunnes teoreettinen vetymäärä on sitoutunut. Katalysaattori suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä alle i+0°C:n lämpötilassa. Jäännös kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 3,1 g (78 %) valkeina kiteinä 3-amino-2-(h'-hydroksibentshydratsino)-pyridiiniä, sp. l86°C.
Tämä yhdiste syklisoidaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla ja hapetetaan esimerkissä 6 kuvatulla tavalla. Otsikon yhdistettä saadaan 78 %:n saannolla, sp. 303°C (2-metoksietanoli).
Esimerkki 9 3-bentsyylipyrido/3,2-ey~as-triatsiini 2,72 g (0,01 moolia) 3-nitro-2-fenyyliasetyylihydratsinopyridiiniä hydrataan 150 ml:ssa metanolia Pd/C-katalysaattorin (0,6 g) läsnäollessa, kunnes teoreettinen vetymäärä on sitoutunut (20 min). Katalysaattori suodatetaan pois, ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännökseen lisätään isopropanolia, jolloin saadaan valkeina neulamaisina kiteinä 2,1 g (87 %) 3~amino-2-fenyyliasetyylihydratsino-pyridiiniä, sp. 113°C. Uudelleenkiteytettynä dikloorietanolista sp. on 118°C.
Saatu yhdiste pelkistetään ja syklisoidaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saadaan 80 %‘.n saannolla 3-bentsyyli-l,2-dihydropyrido^3,2-e/-as-triatsiinidi- 59098 hydrokloridia, sp. 212-213°C.
Hapettamalla näin saatu yhdiste esimerkissä 6 esitetyllä tavalla saadaan otsikon yhdistettä 95 %:n saannolla, sp. 125°C (60-%:inen etanoli).
Esimerkki 10 3-(¾'-aminofenyyli)-l,2-dihydropyrido/3,2-e_/-as—triatsiinitrihydrokloridi 3~nitro(¾'-nitrobentshydratsino)-pyridiini pelkistetään samalla tavalla kuin esimerkissä 9, jolloin saadaan 90 %:n saannolla 3~amino-2-(4'-aminobents-hydratsino )-pyridiiniä. i+,5 g (1,85 mmoolia) saatua yhdistettä liuotetaan 50°C:s:;a UO ml:aan vedetöntä, HCl-kaasulla kyllästettyä etanolia ja liuos saa seistä vielä 10 min samassa lämpötilassa, jolloin valkea sakka muuttuu ruosteenruskeaksi.
^ Seosta seisotetaan yön yli, ja saatu sakka (3,6 g, 57 %) suodatetaan. Tuote puh distetaan kiteyttämällä se metanoli/eetteriseoksesta, jolloin saadaan 2,9 g (ä6 %) punertavanruskeata kiteistä otsikon yhdistettä, sp. 275-277°C (hajoaa).
~ Esimerkki 11 3-(p~kloorifenyyli )-pyrido/3,2-ey7-as-triatsiini 1¾.¾ g (0,091 moolia) 2^kloori-3“nitropyridiiniä ja 31,5 g (0,l83 moolia) p-klooribentshydratsiinia 150 mlrssa vedetöntä dimetyyliformamidia seisotetaan 90°C:ssa 12 tuntia, jolloin muodostuu tummanruskea liuos. Se kaadetaan 800 ml:aan vettä, saostunut raakatuote suodatetaan, pestään perusteellisesti vedellä ja kiteytetään uudelleen 600 ml:sta isopropanolia, jolloin saadaan lU,l g (51 %) keltaista kiteistä 3-nitro-2-(p-klooribentshydratsino)-pyridiiniä, sp. 176-177°C.
2,1 g (7,2 mmoolia) 3-nitro-2-(p-klooribentshydratsino-pyridiiniä ja !t,l g tina( Il)kloridia keitetään palautusjäähdyttäen 18 ml:ssa väkevää kloori -vetyhappoa 20 minuuttia. Suspensio liukenee, ja seoksesta erottuu oranssinpunaisia kiteitä. Seoksen jäähdyttyä kiteet suodatetaan, pestään 30 ml:ssa dioksaania, liuotetaan 15 ml:aan dimetyyliformamidia, ja liuosta käsitellään 20 ml:ssa väkevää ammoniakkia, jolloin se muuttuu vihreäksi. Liuokseen lisätään 15 ml vettä ja muodostuneeseen suspensioon lisätään sitten 10 ml 36-%:ista kaliumferri-syanidiliuosta, jolloin 0,5 tunnin kuluessa (35^0°C) saadaan paksu kiteinen sakka. Tuote uutetaan 80 mlrlla kloroformia, uute pestään 2 x 100 ml :11a vettä, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 0,95 g (5¾ %) keltaisina neulamaisina kiteinä otsikon yhdistettä, sp. 211-212°C (butanoli).
Esimerkki 12 3-bentsyylipyrido/3,2-ey-as-triatsiini
Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistetaan 3~nitro-2-fenyyliasetyyli-hydratsinopyridiiniä keltaisina laattamaisina kiteinä, sp. 122-123°C (bentsee-ni/sykloheksaani). Saanto 55 %· Tämä yhdiste muutetaan esimerkissä 9 kuvatulla tavalla 3-amino-2-fenyyli-asetyylihydratsinopyridiiniksi. Saanto 87 %. Sp. 113°C. Uudelleenkiteyttämällä dikloorietaanista sp. on ll8°C.
8 59098
Saatua tuotetta käsitellään esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan otsikon yhdistettä 95 /S:n saannolla. Sp. 125°C (60-$:inen etanoli).
Esimerkki 13 3-( 3 1,1*',5'-trimetoksifenyyli )-pyrido/5,2-e/-as-triatsiini 15,U g (0,1 moolia) 2-hydratsino-3-nitropyridiiniä ja 23,0 g (0,1 moolia) 3,1*,5-trimetoksibentsoehappoa saatetaan reagoimaan keskenään 600 ral:ssa bentseeniä trietyyliamiinin (10,1 g, 0,1 moolia) läsnäollessa liuottimen kiehumapisteessä.
Kuuma liuos suodatetaan ja suodoksen jäähdyttyä se kromatografoidaan 30 cm:n alu-miniumoksidipylväässä. Saatu liuos haihdutetaan, jolloin saadaan 17,1 g (50 %) 3~nitro-2-(3 ' ,1*' ,5'-trimetoksibentshydratsino)-pyridiiniä, sp. l63-l61»°C .
Saatua yhdistettä käsitellään sitten esimerkissä 6 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan otsikon yhdistettä 75 #:n saannolla, sp. 208-209°C.
Lähtöaineena käytetty 2-hydratsino-3-nitropyridiini valmistetaan seuraavasti: 18 g (0,11 moolia) 2-kloori-3-nitropyridiiniä liuotetaan 113 ml:aan kiehuvaa vettä, " liuokseen lisätään 6 ml hydratsiinihydraattia, ja seosta keitetään 30 minuuttia.
Saadaan 5,8 g (87 #) 2-hydratsino~3-nitropyridiiniä, sp. 210-211°C.
Esimerkki lU
3-heksyylipyrido/3,2-ey~as-triatsiini
Liuosta, jossa on 36,0 g (0,23 moolia) 2-kloori-3-nitropyridiiniä, 33,1 g (0,23 moolia) heptanoyylihydratsiinia ja U0 ml trietyyliamiinia 250 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, kuumennetaan 2b tuntia 85°C:ssa. Seos haihdutetaan sitten tyhjössä, jolloin saadaan neulamaisina kiteinä 5^,6 g (89 %) 3-nitro-2-heptanoyyli-hydratsinopyridiiniä, sp. 82-81+°C (metanoli).
Saatua yhdistettä (3^,9 g, 0,13 moolia) hydrataan etanolin (500 ml) ja jää-etikan (20 ml) seoksessa Ri/C-katalysaattorin (1,2 g) läsnäollessa. Seos suodatetaan, ja suodokseen lisätään 250 ml HCl-kyllästettyä etanolia. Joidenkin minuuttien keittämisen jälkeen liuos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään abs .etanolista. Saadaan neulamaisina kiteinä 23,6 g (72 %) 3-heksyyli-l,2-dihydro-pyrido/3,2-e/-as-triatsiinihydrokloridia, sp. ll+9-150°C (hajoaa).
25,0 g (0,98 moolia) edellä saatua yhdistettä ja 18,5 g kaliumhydroksidia liuotettuna 100 ml:aan vettä sekoitetaan ja hapetetaan 60°C:ssa 350 mlrlla vesipitoista 20-$:ista kaliumferrisyanidiliuosta. Liuos uutetaan jatkuvasti kloroformilla, ja uute haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan pronssinvärisinä kiteinä 12,6 g (60 %) otsikon yhdistettä, sp. 79~80°C (petrolieetteri ).
Esimerkki 15 3-tridekyylipyrido/3,2-e7~as-tr iätsiini 2-kloori-3-nitropyridiinistä ja myristiinihappohydratsidista saadaan esimerkissä lU kuvatulla menetelmällä 78 %:n saannolla 3~nitro-2-myristoyylilTydratsino-pyridiiniä, sp. 98-100°C.
Saatu yhdiste hydrataan esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 9 59098 93 %:n saannolla valkeata kiteistä 3-aminomyristoyylihydratsinopyridiiniä, sp. 106-10T°C (etanoli).
Tämä yhdiste syklisoidaan esimerkissä 1 esitetyllä menetelmällä. Saanto 8l %. Sp. l60-l62°C (nitrometaani), ja saadusta yhdisteestä saadaan hapettamalla esimerkin lk mukaisesti otsikon yhdistettä 8l %:n saannolla. Sp. 85-86°C (etanoli ).
Claims (1)
10 _ Λ Ä 59098 Pat entt ivaat imus: Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrido/3,2-e_7-as-triatsiini-johdannaistai valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I CX r I R' E2 jossa R on C^_20-alkyyliryhmä, substituoimaton fenyyliryhmä, fenyyliryhmä, jonka sub st itu entt ina on halogeeniatomi, hydroksi- tai aminoryhmä tai 1 - .'·) rn<·-toksiryhmää, tai R on fenyyli-C-^-alkyyliryhmä, ja ja R2 ovat kumpikin vety-atomeja tai molemmat yhdessä kemiallinen lisäsidos, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-kloori-3-nitropyridiini saatetaan reagoimaan yleisen kaavan II R - CO - NH - NH2 (II) mukaisen asyylihydratsiinin kanssa, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edelliä, tai 2-hydratsino-3~nitropyridiini saatetaan reagoimaan yleisen kaavan Ha R - CO - X (Ila ) mukaisen karboksyylihappojohdannaisen kanssa, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä, ja X on halogeeniatomi tai C-^-aikoksiryhmä. Saatu yleisen kaavan III /\^N02 I II (III) NH - NH - CO - R mukainen yhdiste, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä, pelkistetään kata-lyyttisesti, ja näin saatu yleisen kaavan IV C X (IV) N ^ NH - NH - CO - R mukainen aminoasyylihydratsinoyhdiste, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä, 11 5 9098 syklisoidaan happamassa väliaineessa^ ja haluttaessa valmistaa sellaisia Kaavan I mukaisia yhdisteitä., joissa R^ ja Rg merkitsevät ylimääräistä sidosta, hapetetaan edellä saatu sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa ja R^ ovat vetyatomeja, aiKalisessa väliaineessa kaliumferrisyanidilla tai alkoholipitoisessa väliaineessa vetyperoksidilla, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan suolaksi farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon avulla. 12 59098 Pat entkrav; Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara pyrido/3,2-e/-as-triazinderivat med den allmänna formeln I Oc'x* I *' R2 väri R är en C^^^-alkylgrupp, en o sub st ituerad fenylgrupp, en f enylgrupp, som är substituerad med en halogenatom, en hydroxi- eller aminogrupp eller 1-3 metoxigrupper, eller R är en fenyl-C^_^-alkylgrupp, och R^ och R^ är bäda väte-atcmer eller bildar tillsammans en kemisk extrabindning, och deras farmaceutiskt godtagbara salter, kännetecknat därav, att 2-klor-3~nitropyridin omsättes med ett acylhydrazin med den allmänna formeln II R - CO - NH - NH2 (II) väri R har ovan nämnda betydelse, eller 2-hydrazino-3^nitropyridin omsättes med ett karboxylsyraderivat med den allmänna formeln Ha R - CO - X (Ila) väri R har ovan nämnda betydelse, och X är en halogenatom eller en C^_^-alkoxi-grupp . Den erhällna föreningen med den allmänna formeln III (Ύ” NH - NH - CO - R väri R har ovan nämnda betydelse, reduceras katalytiskt, och den erhällna amino-acylhydrazinoföreningen med den allmänna formeln IV NH0 ex N ^NH - NH - CO - R väri R har ovan nämnda betydelse, cykliseras i ett surt medium, och ifall man önskar framställa sädana föreningar med den allmänna formeln I, i vilka och R^,
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7508834A SE409456B (sv) | 1975-08-05 | 1975-08-05 | Analogiforfarande for framstellning av pyrido(3,2-e)-as-triazinderivat |
| DK356275AA DK138426B (da) | 1975-08-05 | 1975-08-05 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyrido(3,2-e)-as-triazinderivater. |
| GB32908/75A GB1492073A (en) | 1975-08-05 | 1975-08-06 | Pyrido(3,2-e)-as-triazine derivatives |
| FI752294A FI59098C (fi) | 1975-08-05 | 1975-08-13 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrido(3,2-e)-astriazinderivat |
| DE19752536387 DE2536387A1 (de) | 1975-08-05 | 1975-08-14 | Pyrido(3,2-e)-as-triazinderivate, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben |
| AT636675A AT347958B (de) | 1975-08-05 | 1975-08-14 | Verfahren zur herstellung von neuen pyrido (3,2-e) -as-triazin-derivaten und von mit pharmazeutisch vertraeglichen saeuren gebildeten salzen dieser verbindungen |
| CH1064575A CH617199A5 (en) | 1975-08-05 | 1975-08-15 | Process for the preparation of pyrido[3,2-e]-as-triazine derivatives |
| DD187881A DD121323A5 (fi) | 1975-08-05 | 1975-08-15 | |
| JP50099878A JPS5225796A (en) | 1975-08-05 | 1975-08-19 | Production of pyrid *3*22e* asstriazine derivative |
| BE159502A BE832791A (fr) | 1975-08-05 | 1975-08-27 | Derives de pyrido(3,2-e)-as-triazine et procede pour leur preparation. |
Applications Claiming Priority (20)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7508834A SE409456B (sv) | 1975-08-05 | 1975-08-05 | Analogiforfarande for framstellning av pyrido(3,2-e)-as-triazinderivat |
| DK356275 | 1975-08-05 | ||
| SE7508834 | 1975-08-05 | ||
| DK356275AA DK138426B (da) | 1975-08-05 | 1975-08-05 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyrido(3,2-e)-as-triazinderivater. |
| GB32908/75A GB1492073A (en) | 1975-08-05 | 1975-08-06 | Pyrido(3,2-e)-as-triazine derivatives |
| GB3290875 | 1975-08-06 | ||
| FI752294 | 1975-08-13 | ||
| FI752294A FI59098C (fi) | 1975-08-05 | 1975-08-13 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrido(3,2-e)-astriazinderivat |
| DE19752536387 DE2536387A1 (de) | 1975-08-05 | 1975-08-14 | Pyrido(3,2-e)-as-triazinderivate, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben |
| AT636675A AT347958B (de) | 1975-08-05 | 1975-08-14 | Verfahren zur herstellung von neuen pyrido (3,2-e) -as-triazin-derivaten und von mit pharmazeutisch vertraeglichen saeuren gebildeten salzen dieser verbindungen |
| DE2536387 | 1975-08-14 | ||
| AT636675 | 1975-08-14 | ||
| CH1064575 | 1975-08-15 | ||
| CH1064575A CH617199A5 (en) | 1975-08-05 | 1975-08-15 | Process for the preparation of pyrido[3,2-e]-as-triazine derivatives |
| DD187881A DD121323A5 (fi) | 1975-08-05 | 1975-08-15 | |
| DD18788175 | 1975-08-15 | ||
| JP9987875 | 1975-08-19 | ||
| JP50099878A JPS5225796A (en) | 1975-08-05 | 1975-08-19 | Production of pyrid *3*22e* asstriazine derivative |
| BE159502 | 1975-08-27 | ||
| BE159502A BE832791A (fr) | 1975-08-05 | 1975-08-27 | Derives de pyrido(3,2-e)-as-triazine et procede pour leur preparation. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI752294A FI752294A (fi) | 1977-02-14 |
| FI59098B FI59098B (fi) | 1981-02-27 |
| FI59098C true FI59098C (fi) | 1981-06-10 |
Family
ID=27578944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI752294A FI59098C (fi) | 1975-08-05 | 1975-08-13 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrido(3,2-e)-astriazinderivat |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5225796A (fi) |
| AT (1) | AT347958B (fi) |
| BE (1) | BE832791A (fi) |
| CH (1) | CH617199A5 (fi) |
| DD (1) | DD121323A5 (fi) |
| DE (1) | DE2536387A1 (fi) |
| DK (1) | DK138426B (fi) |
| FI (1) | FI59098C (fi) |
| GB (1) | GB1492073A (fi) |
| SE (1) | SE409456B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL74373A0 (en) * | 1984-02-21 | 1985-05-31 | Lilly Co Eli | Process for the preparation of diaminopyridines |
| PL197766B1 (pl) * | 1998-12-01 | 2008-04-30 | Bayer Ag | Podstawione 1,3,5-triazyny, sposób ich wytwarzania biguanidy, sposób zwalczania niepożądanej roślinności, zastosowanie i kompozycja chwastobójcza |
| WO2024094150A1 (en) * | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Insilico Medicine Ip Limited | Nlrp3 inflammasome inhibitors and uses thereof |
-
1975
- 1975-08-05 SE SE7508834A patent/SE409456B/xx unknown
- 1975-08-05 DK DK356275AA patent/DK138426B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-08-06 GB GB32908/75A patent/GB1492073A/en not_active Expired
- 1975-08-13 FI FI752294A patent/FI59098C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-08-14 DE DE19752536387 patent/DE2536387A1/de not_active Withdrawn
- 1975-08-14 AT AT636675A patent/AT347958B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-15 DD DD187881A patent/DD121323A5/xx unknown
- 1975-08-15 CH CH1064575A patent/CH617199A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-19 JP JP50099878A patent/JPS5225796A/ja active Pending
- 1975-08-27 BE BE159502A patent/BE832791A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI752294A (fi) | 1977-02-14 |
| DK356275A (fi) | 1977-02-06 |
| GB1492073A (en) | 1977-11-16 |
| FI59098B (fi) | 1981-02-27 |
| JPS5225796A (en) | 1977-02-25 |
| DK138426C (fi) | 1979-02-12 |
| SE409456B (sv) | 1979-08-20 |
| DD121323A5 (fi) | 1976-07-20 |
| DE2536387A1 (de) | 1977-02-24 |
| AT347958B (de) | 1979-01-25 |
| BE832791A (fr) | 1975-12-16 |
| ATA636675A (de) | 1978-06-15 |
| SE7508834L (sv) | 1977-02-06 |
| CH617199A5 (en) | 1980-05-14 |
| DK138426B (da) | 1978-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU763463B2 (en) | Tetrahydropyridoethers | |
| KR100650472B1 (ko) | 위산 분비를 억제하는 이미다조 피리딘 유도체 | |
| AU647627B2 (en) | 7-Azaisoindolinyl-quinolone- and-naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
| EP0971922B1 (en) | Tetrahydropyrido compounds | |
| UA43841C2 (uk) | Імідазопіридини та фармацевтична композиція на їх основі | |
| IE57874B1 (en) | 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines | |
| CZ292311B6 (cs) | Pyridazinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| Leach et al. | Reversible inhibitors of the gastric (H+/K+)-ATPase. 2. 1-Arylpyrrolo [3, 2-c] quinolines: effect of the 4-substituent | |
| KR100823762B1 (ko) | 알킬화된 이미다조피리딘 유도체 | |
| AU3732700A (en) | Fused pyridopyridazine inhibitors of cgmp phosphodiesterase | |
| US6197783B1 (en) | Tetrahydropyrido compounds | |
| RO118428B1 (ro) | DERIVATI DE IMIDAZO[1,2-a]PIRIDINE ALCOXIALCHILCARBAMATI, PROCEDEE DE PREPARARE ALE ACESTORA SI COMPOZITIE FARMACEUTICA CARE II CONTINE | |
| AU783724B2 (en) | Tricyclic imidazopyridines | |
| EP0874849B1 (en) | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives | |
| EA005597B1 (ru) | Пролекарства производных имидазопиридина | |
| FI59098C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrido(3,2-e)-astriazinderivat | |
| Katagiri et al. | Studies on ketene and its derivatives. Part 119. Reactions of haloketenes with 2‐arylideneaminopyridines | |
| RU2147303C1 (ru) | Промежуточные продукты и способ получения солей нафтиридонкарбоновой кислоты | |
| US3873543A (en) | 3-Substituted-as-triazino(5,6-c) quinoline derivatives | |
| AU783550B2 (en) | Imidazopyridin-8-ones | |
| CA2196076A1 (en) | Acyl imidazopyridines | |
| FI57595C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade pyrido-(3,4-e)-as-triazinderivat | |
| JP2552101B2 (ja) | 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法 | |
| FI69080B (fi) | Mellanprodukt anvaend vid framstaellning av antibakterisk 2beta-klormetyl-2alfa-metylpenam-3alfa-karboxylsyrasulfon | |
| FI63401B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra- och 1-oxo-1h-pyrimido(1,2-a)kinolin-2-karboxylsyraderivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: E GY T GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR |